Slide
nephros.gr
Look inside the kidneys thinking outside the box

EB Ajax Search

Εγγύς σωληναριοπάθεια από ελαφρές αλύσους

Light chain proximal tubulopathy

Επιδημιολογία και κλινική εμφάνιση

Οι κλινικές εκδηλώσεις της σωληναριακής δυσλειτουργίας περιλαμβάνουν σημεία του συνδρόμου Fanconi, όπως η νορμογλυκαιμική γλυκοζουρία, η αμινοξέωση, η εγγύς νεφρική σωληναριακή οξέωση, η υποουριχαιμία και η απώλεια φωσφορικών αλάτων. Η σπατάλη φωσφορικών μπορεί να οδηγήσει σε υποφωσφαταιμία και οστεομαλακία [50,51,131,132]. Η εγγύς σωληναριακή δυσλειτουργία μπορεί επίσης να επιδεινώσει τη νεφροπάθεια χυτής ελαφριάς αλυσίδας μειώνοντας την επαναρρόφηση της ελαφριάς αλυσίδας, αυξάνοντας έτσι την παροχή ελαφριάς αλυσίδας στον περιφερικό νεφρώνα και προάγοντας την κατακρήμνιση.

Παράγοντες κινδύνου

Υπάρχει μια σειρά από προδιαθεσικούς παράγοντες που δημιουργούν τη βασική γραμμή κίνδυνος για το CRS-1 όπως φαίνεται στην Εικ. 111.1. 19 Παχυσαρκία και Μεταβολικό Σύνδρομο Βρισκόμαστε στη μέση μιας παγκόσμιας πανδημίας παχυσαρκίας, σε στις οποίες η μάζα του ανθρώπινου σώματος υφίσταται μορφολογικές αλλαγές πολύ πιο γρήγορα από τις εξελικτικές προσαρμοστικές μπορεί να συμβούν αλλαγές. Έτσι αναπτύσσονται επιδημίες τουλάχιστον 26 χρόνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη τύπου 2 σακχαρώδης (ΣΔ), υπέρταση, αποφρακτική άπνοια ύπνου, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ανεπάρκεια (HF), υπερουριχαιμία και ΧΝΝ, σχετίζεται άμεσα ή έμμεσα με την υπερβολική παχυσαρκία. Ήταν έδειξε ότι ο αριθμός των λιποκυττάρων στο ανθρώπινο σώμα μπορεί να δεκαπλασιαστεί σε αριθμό και σε μέγεθος. Με τέτοια δραματική αύξηση της λιπώδους μάζας, οι κυτοκίνες και οι αδιποκίνες είναι παράγονται σε μεγάλες ποσότητες για να εξασφαλιστεί η ομοιόσταση αυτού διευρυνόμενο όργανο. Πολλές από αυτές τις κυτοκίνες θα συζητηθούν αργότερα, και ως παρενέργεια, μπορεί να προκαλέσει καρδιακή και νεφρική βλάβη: για παράδειγμα, IL-6 και παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α), που εκκρίνονται από τα λιποκύτταρα. Πράγματι, η παραγωγή της IL-6 από τα κοιλιακά λιποκύτταρα στην πυλαία κυκλοφορία και η διέλευση στο ήπαρ είναι το πιο σημαντικό ερέθισμα για απελευθέρωση υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hs-CRP). Ετσι Τα επίπεδα hs-CRP είναι υψηλότερα σε παχύσαρκα άτομα και πέφτουν στο α μεγαλύτερο βαθμό με την απώλεια βάρους από οποιαδήποτε άλλη παρέμβαση.20 Αύξηση λιποκυττάρων και αύξηση της περιεκτικότητας σε λιπαρά οξέα των σπλαχνικών θέσεων έχει αποδειχθεί με συνέπεια να σχετίζονται με την παχυσαρκία, δημιουργώντας ασθένειες περισσότερο από αποθήκες περιφερικού λίπους στον υποδόριο χώρο. Επικαρδιακό λίπος έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι εμπλέκεται άμεσα σε αγγειακή φλεγμονή των επικαρδιακών στεφανιαίων, που σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο και εμπλέκεται στο μυοκαρδιακό δυσλειτουργία και διεύρυνση του θαλάμου. Δείκτη μάζας σώματος, ένα παγκόσμιο μέτρο περίσσειας παχυσαρκίας, σχετίζεται με ανωμαλίες στην ηχοκαρδιογραφία, συμπεριλαμβανομένου του αριστερού κόλπου διαστολή, υπερτροφία και διαστολή της αριστερής κοιλίας και εξασθενημένη χαλάρωση. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι αλλαγές σε η περιεκτικότητα σε λιπίδια στα καρδιομυοκύτταρα παίζει ρόλο σε αυτά τα παθολογικά στάδια της καρδιακής αναδιαμόρφωσης.

Παθογένεια

Είναι πλέον γνωστό ότι η ελεύθερη ελαφριά αλυσίδα (FLC) είναι η νεφροτοξικό συστατικό της ανώμαλης κυκλοφορούσας μονοκλωνικής πρωτεΐνης σε ΜΜ.

Οι παραγόμενες από το φυσιολογικό μεταβολισμό στους λεμφοειδείς ιστους πολυκλωνικές ελαφρές ανοσοσφαιρινικές άλυσοι διηθούνται ελεύθερα στο σπείραμα και στη συνέχεια απορροφώνται και μεταβολίζονται από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, με τρόπο παρόμοιο με άλλες χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες. Η ενδοκύττωση των ελαφρών αλύσων από το εγγύς σωληναριακό επιθήλιο μεσολαβείται από έναν ετεροδιμερή υποδοχέα που αποτελείται από μεγαλίνη (megalin) και κιουμπιλίνη (cubilin). Ως εκ τούτου, υπό φυσιολογικές συνθήκες, το εγγύς σωληνάριο καθαίρει το σύνολο των ελεύθερων ελαφρών αλύσων και μόνο ελάχιστες ποσότητές τους παραμένουν στο σωληναριακό υγρό και απεκκρίνονται τελικά στα ούρα.

Ωστόσο, σε περιπτώσεις υπερπαραγωγής μονοκλωνικών ελαφρών αλύσων, όπως για παράδειγμα επί πλασματοκυτταρικής δυσκρασίας, η μεσολαβούμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρια μεταφορά τους κορέννυται, με αποτέλεσμα μια σημαντική ποσότητα ελαφρών αλύσων να παραμένει στο σωληναριακό υγρό και σε απώτερες σωληναριακές θέσεις. Σε αυτό το φαινόμενο διαφυγής, επιπλέον του κορεσμού της μεταφοράς, συνεισφέρει σε ορισμένες περιπτώσεις και η δυσλειτουργία των εγγύς σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων από τη μαζική επαναρρόφηση των ελαφρών αλύσων (εγγύς σωληναριοπάθεια, με ή χωρίς σύνδρομο Fanconi). Οι ελεύθερες άλυσοι αλληλεπιδρούν και συσσωματώνονται με την, εκκρινόμενη από το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, γλυκοπρωτεΐνη Tamm Horsfall (ουρομοδουλίνη, uromodulin). Ο σχηματισμός κυλίνδρων προκαλεί σωληναριακή απόφραξη και ρήξη της σωληναριακής βασικής μεμβράνης με επακόλουθη σωληναριακή δυσλειτουργία (άπω σωληναριοπάθεια). Πέραν αυτού κινητοποιείται φλεγμονώδης αντίδραση που οδηγεί σε ίνωση του διάμεσου νεφρικού ιστού (διάμεση βλάβη).

με αποτέλεσμα μια σημαντική ποσότητά τους να Σε ορισμένες περιπτώσεις, σχηματίζονται ενδοκυτταρικοί κρύσταλλοι όταν τα FLC εντός του ενδολυσοσωμικού συστήματος του εγγύς σωληναριακού επιθηλίου υφίστανται ομοτυπία πολυμερισμός με αποτέλεσμα εγγύς σωληνοπάθεια ελαφριάς αλυσίδας με ή χωρίς σύνδρομο Fanconi [48]. Σε άλλα, μια συνέχεια των νεφροτοξικών συμβάντων ακολουθεί ως προς την έξοδο της περίσσειας FLC το εγγύς σωληνάριο εισέρχεται στον βρόχο του Henle όπου μπορούν αλληλεπιδρούν με την πρωτεΐνη Tamm Horsfall (THP).Οι ελεύθερες ελαφριές αλυσίδες (FLC) που κυκλοφορούν κυρίως ως κάπα και λάμδα φιλτράρονται ελεύθερα από τους νεφρούς και αρχικά επαναρροφούνται από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα (PTC) όπου προκαλούν τραυματισμό και δυσλειτουργία PTC. Τα πλέον δυσλειτουργικά εγγύς σωληναριακά κύτταρα κατακλύζονται από το φιλτραρισμένο φορτίο των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων και επιτρέπουν τη διέλευσή τους στα άπω σωληνάρια όπου συσσωματώνονται με πρωτεΐνες Tamm-Horsfall (THP) που εκκρίνονται από το παχύ ανιούσα άκρο (TAL) του βρόχου του Henle. Η αλληλεπίδραση ελαφριάς αλυσίδας-THP οδηγεί σε σχηματισμό γύψου που με τη σειρά του προκαλεί σωληναριακή απόφραξη καθώς και ρήξη σωληνοειδούς βασικής μεμβράνης και επακόλουθη νεφρική δυσλειτουργία. Η παρουσία των εκμαγείων στα σωληνάρια προκαλεί επίσης μια φλεγμονώδη αντίδραση και εάν είναι επίμονη, την ταχεία ανάπτυξη της διάμεσης ίνωσης.Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή της αλληλεπίδρασης ελαφριάς αλυσίδας/πρωτεΐνης Tamm-Horsfall αποτρέπει το σχηματισμό γύψου. Η επιτυχημένη αλληλεπίδραση των ελαφρών αλυσίδων και των πρωτεϊνών Tamm-Horsfall διαμορφώνεται προφανώς από τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των ελαφρών αλυσίδων. Συγκεκριμένα, η μεταβλητότητα της περιοχής CDR3 των ελαφρών αλυσίδων οδηγεί σε ποικίλη συγγένεια με THPs έτσι ώστε να μην σχηματίζουν επιτυχώς καλούπια όλες οι ελαφριές αλυσίδες. Η μείωση του όγκου, η φουροσεμίδη, η οξίνιση των ούρων και τα ευνοϊκά ιοντικά περιβάλλοντα, όπως οι υψηλές συγκεντρώσεις νατρίου και ασβεστίου στα ούρα, προάγουν το σχηματισμό χυτού.

Θεραπεία

Είναι πλέον γνωστό ότι η ελεύθερη ελαφριά αλυσίδα (FLC) είναι η νεφροτοξικό συστατικό της ανώμαλης κυκλοφορούσας μονοκλωνικής πρωτεΐνης σε ΜΜ.

Οι παραγόμενες από το φυσιολογικό μεταβολισμό στους λεμφοειδείς ιστους πολυκλωνικές ελαφρές ανοσοσφαιρινικές άλυσοι διηθούνται ελεύθερα στο σπείραμα και στη συνέχεια απορροφώνται και μεταβολίζονται από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, με τρόπο παρόμοιο με άλλες χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες. Η ενδοκύττωση των ελαφρών αλύσων από το εγγύς σωληναριακό επιθήλιο μεσολαβείται από έναν ετεροδιμερή υποδοχέα που αποτελείται από μεγαλίνη (megalin) και κιουμπιλίνη (cubilin). Ως εκ τούτου, υπό φυσιολογικές συνθήκες, το εγγύς σωληνάριο καθαίρει το σύνολο των ελεύθερων ελαφρών αλύσων και μόνο ελάχιστες ποσότητές τους παραμένουν στο σωληναριακό υγρό και απεκκρίνονται τελικά στα ούρα.

Ωστόσο, σε περιπτώσεις υπερπαραγωγής μονοκλωνικών ελαφρών αλύσων, όπως για παράδειγμα επί πλασματοκυτταρικής δυσκρασίας, η μεσολαβούμενη από τον υποδοχέα ενδοκυττάρια μεταφορά τους κορέννυται, με αποτέλεσμα μια σημαντική ποσότητα ελαφρών αλύσων να παραμένει στο σωληναριακό υγρό και σε απώτερες σωληναριακές θέσεις. Σε αυτό το φαινόμενο διαφυγής, επιπλέον του κορεσμού της μεταφοράς, συνεισφέρει σε ορισμένες περιπτώσεις και η δυσλειτουργία των εγγύς σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων από τη μαζική επαναρρόφηση των ελαφρών αλύσων (εγγύς σωληναριοπάθεια, με ή χωρίς σύνδρομο Fanconi). Οι ελεύθερες άλυσοι αλληλεπιδρούν και συσσωματώνονται με την, εκκρινόμενη από το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, γλυκοπρωτεΐνη Tamm Horsfall (ουρομοδουλίνη, uromodulin). Ο σχηματισμός κυλίνδρων προκαλεί σωληναριακή απόφραξη και ρήξη της σωληναριακής βασικής μεμβράνης με επακόλουθη σωληναριακή δυσλειτουργία (άπω σωληναριοπάθεια). Πέραν αυτού κινητοποιείται φλεγμονώδης αντίδραση που οδηγεί σε ίνωση του διάμεσου νεφρικού ιστού (διάμεση βλάβη).

με αποτέλεσμα μια σημαντική ποσότητά τους να Σε ορισμένες περιπτώσεις, σχηματίζονται ενδοκυτταρικοί κρύσταλλοι όταν τα FLC εντός του ενδολυσοσωμικού συστήματος του εγγύς σωληναριακού επιθηλίου υφίστανται ομοτυπία πολυμερισμός με αποτέλεσμα εγγύς σωληνοπάθεια ελαφριάς αλυσίδας με ή χωρίς σύνδρομο Fanconi [48]. Σε άλλα, μια συνέχεια των νεφροτοξικών συμβάντων ακολουθεί ως προς την έξοδο της περίσσειας FLC το εγγύς σωληνάριο εισέρχεται στον βρόχο του Henle όπου μπορούν αλληλεπιδρούν με την πρωτεΐνη Tamm Horsfall (THP).Οι ελεύθερες ελαφριές αλυσίδες (FLC) που κυκλοφορούν κυρίως ως κάπα και λάμδα φιλτράρονται ελεύθερα από τους νεφρούς και αρχικά επαναρροφούνται από τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα (PTC) όπου προκαλούν τραυματισμό και δυσλειτουργία PTC. Τα πλέον δυσλειτουργικά εγγύς σωληναριακά κύτταρα κατακλύζονται από το φιλτραρισμένο φορτίο των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων και επιτρέπουν τη διέλευσή τους στα άπω σωληνάρια όπου συσσωματώνονται με πρωτεΐνες Tamm-Horsfall (THP) που εκκρίνονται από το παχύ ανιούσα άκρο (TAL) του βρόχου του Henle. Η αλληλεπίδραση ελαφριάς αλυσίδας-THP οδηγεί σε σχηματισμό γύψου που με τη σειρά του προκαλεί σωληναριακή απόφραξη καθώς και ρήξη σωληνοειδούς βασικής μεμβράνης και επακόλουθη νεφρική δυσλειτουργία. Η παρουσία των εκμαγείων στα σωληνάρια προκαλεί επίσης μια φλεγμονώδη αντίδραση και εάν είναι επίμονη, την ταχεία ανάπτυξη της διάμεσης ίνωσης.Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή της αλληλεπίδρασης ελαφριάς αλυσίδας/πρωτεΐνης Tamm-Horsfall αποτρέπει το σχηματισμό γύψου. Η επιτυχημένη αλληλεπίδραση των ελαφρών αλυσίδων και των πρωτεϊνών Tamm-Horsfall διαμορφώνεται προφανώς από τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των ελαφρών αλυσίδων. Συγκεκριμένα, η μεταβλητότητα της περιοχής CDR3 των ελαφρών αλυσίδων οδηγεί σε ποικίλη συγγένεια με THPs έτσι ώστε να μην σχηματίζουν επιτυχώς καλούπια όλες οι ελαφριές αλυσίδες. Η μείωση του όγκου, η φουροσεμίδη, η οξίνιση των ούρων και τα ευνοϊκά ιοντικά περιβάλλοντα, όπως οι υψηλές συγκεντρώσεις νατρίου και ασβεστίου στα ούρα, προάγουν το σχηματισμό χυτού.


Εκτύπωση  
2022nephros.gr