Μεμβρανώδης νεφροπάθεια
membranous nephropathy
Αιτιολογική ταξινόμηση
Αιτιολογικά, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια ταξινομείται πρωτοπαθή και σε δευτεροπαθή νόσο.
Παραδοσιακά η πρωτοπαθής μορφή είναι διάγνωση εξ' αποκλεισμού, και περιλαμβάνει τις περιπτώσεις μεμβρανώδους νεφροπάθειας στις οποίες δεν αναγνωρίζεται μια υποκείμενη αιτία. Στους ενήλικες ασθενείς, περίπου το 75% των περιπτώσεων μεμβρανώδους νεφροπάθειας είναι πρωτοπαθής. Αντίθετα, στα παιδιά η πρωτοπαθής μορφή ευθύνεται για ποσοστό < 20% των περιπτώσεων μεμβρανώδους νεφροπάθειας.
Πρωτοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια
Πρωτοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια
- σχετιζόμενη με αντι-PLA2R Abs ΜΝ
- σχετιζόμενη με αντι-THSD7A Abs ΜΝ
- σχετιζόμενη με αντι-NELL-1 Abs ΜΝ
- σχετιζόμενη με αντι-Sema3B Abs ΜΝ
- μη-προσδιορισμένη πρωτοπαθής ΜΝ
ΜΝ: μεμβρανώδης νεφροπάθεια
Abs: αντισώματα
Η ταυτοποίηση στην ιδιοπαθή - πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια των αυτοαντισωμάτων που στρέφονται έναντι του υποδοχέα φωσφολιπάσης Α2 τύπου P (PLA2R) και έναντι της περιοχής της θρομβοσπονδίνης τύπου 1 που περιέχει τη πρωτεΐνη 7Α (THSD7A), που εκφράζονται ως ενδογενή αντιγόνα στα ποδοκύτταρα, και η αναγνώριση της παθογενετικής τους σημασίας, άλλαξε σημαντικά τον τρόπο κατανόησης αυτής της οντότητας. Η παθογένεια της πρωτοπαθούς νόσου συζητείται διεξοδικά στη συνέχεια· ωστόσο με δεδομένο ότι στο 70-85% και στο 3-5% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς - πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας υπάρχουν αντισώματα έναντι του PLA2R και έναντι της περιοχής της θρομβοσπονδίνης τύπου 1 που περιέχει την πρωτεΐνη 7Α (THSD7A), αντίστοιχα, ο προσδιορισμός 'πρωτοπαθής' ενδεχομένως να είναι πιο δόκιμος σε σχέση με τον αντίστοιχο ΄ιδιοπαθής', παρότι χρησιμοποιούνται γενικά ως ισοδύναμοι.
Η συχνότητα εμφάνισης της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας είναι 10 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως. Στους ενήλικες, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια ευθύνεται για το 20-40% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου.1,2,3 Η πρωτοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια έχει ηλιακή αιχμή εμφάνισης την τέταρτη έως την πέμπτη δεκαετία της ζωής και επικρατεί στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες ( : = 2 : 1).3 Είναι συχνότερη σε άτομα Καυκάσιας προέλευσης, ακολουθούμενη σε συχνότητα σε άτομα Ασιατικής, Αφρικανικής και Ισπανικής προέλευσης. Στα παιδιά η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι ασυνήθης.
Δευτεροπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια
Η δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση τυπικά κλινικά εκδηλώνεται με μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία και, συνήθως, με κάποιου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Αυτή η κατηγορία αναφέρεται συνήθως σε FSGS που αναπτύσσεται ως προσαρμοστική απόκριση στη σπειραματική υπερτροφία ή υπερδιήθηση. Αυτό περιλαμβάνει διαταραχές που σχετίζονται με μειωμένη νεφρική μάζα και/ή νεφρική αγγειοδιαστολή, όπως μονόπλευρη νεφρική αγένεση. Άλλες δευτερεύουσες αιτίες του FSGS περιλαμβάνουν φάρμακα και τοξίνες
Σχετιζόμενη με νεοπλάσματα (παρανεοπλασματική) μεμβρανώδης νεφροπάθεια
Σε ποσοστό 5-20% των ενηλίκων ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, και ιδιαίτερα εκείνων με ηλικία > 65 ετών, υπάρχει υποκείμενη κακοήθεια. Η μεβρανώδης νεφροπάθεια συσχετίζεται κατά κύριο λόγο με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, των βρόγχων, του προστάτη, του μαστού, της ουροδόχου κύστης, του νεφρού, του γαστρεντερικού σωλήνα, του θύμου αδένα και του ήπατος. Είναι η συχνότερη παρανεοπλασματική σπειραματοπάθεια που έχει συσχετιστεί με συμπαγή νεοπλάσμα.
τααιματολογικές κακοήθειες (πίνακας 1). Η νόσος έχει κλασικά συσχετιστεί με το λέμφωμα Hodgkin, της οποίας αποτελεί τη συχνότερη παρανεοπλασματική σπειραματική βλάβη. Συμβαίνει σε ποσοστό 0,4 έως 1 % των λεμφωμάτων Hodgin1, 2 και στη πλειονότητα των περιπτώσεων αφορά στον μορφολογικό υπότυπο της οζώδους σκλήρυνσης. Η χρονική συσχέτιση των δυο διαγνώσεων ποικίλει και σε ένα σημαντικό ποσοστό (∼ 40%) το νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να προηγείται, έως και έτη, της κλινικής διάγνωσης του λεμφώματος Hodgkin· σε αυτές τις περιπτώσεις το νεφρωσικό σύνδρομο εμφανίζει τυπικά αντίσταση ή εξάρτηση από τα κορτικοειδή και υποτροπιάζουσα πορεία,3 γεγονός που θα πρέπει να εγείρει την υποψία για υποκείμενο λέμφωμα. Η συσχέτιση των non Hodgin λεμφωμάτων με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι λιγότερο συχνή και έχει ανακοινωθεί σε ποσοστό μικρότερο του 0,2%, με υποκείμενες διαταραχές στο 50% των περιπτώσεων το λέμφωμα από Β-κύτταρα της οριακής ζώνης (μάλτωμα) και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.4, 5 Άλλες λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές της ομάδας των non Hodgin λεμφωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι η μακροσφαιριναιμία Waldenström και σπανιότερα το πολλαπλό μυέλωμα.
Το θύμωμα και το καρκίνωμα από νεφρικά κύτταρα είναι τα συμπαγή νεοπλάσματα που έχουν συχνότερα συσχετιστεί με δευτεροπαθή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (πίνακας 2).6 Άλλοι συμπαγείς όγκοι που έχουν συσχετιστεί περιλαμβάνουν τον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και σπανιότερα του παγκρέατος, της ουροδόχου κύστης, του μαστού και των ωοθηκών (πίνακας 2).
Παθογένεια της παρανεοπλασματικής Η νεφροπάθεια ελάχιστης αλλαγής μπορεί να προκληθεί από κυτοκίνες που εκκρίνονται από διηθημένα λεμφοκύτταρα και μακροφάγα, τα οποία αυξάνουν τη σπειραματική διαπερατότητα. Ο ρόλος των λεμφοειδών ιστών στο συστηματικό και η σπειραματική αντίδραση που προκαλείται από έναν συμπαγή όγκο μπορεί έτσι να υποτεθεί. Η γενική φλεγμονή που προκαλείται από το Ο όγκος εξελίσσεται σε κοκκιώματα, με κυτοκίνη προϊόν
Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας πιθανός μεσολαβητής της παρανεοπλασματικής νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. λόγω της ικανότητάς του να αυξάνει τη σπειραματική διαπερατότητα. Οι Taniguchi et al.14 ανέφεραν έναν ασθενή με αδενοκαρκίνωμα του ορθού που σχετίζεται με MCD στον οποίο τα επίπεδα του VEGF ήταν αυξημένα. Μετά την εκτομή του όγκου, η πρωτεϊνουρία εξαφανίστηκε και τα επίπεδα του VEGF μειώθηκαν στο φυσιολογικό. Ο ρόλος του VEGF στην παθογένεση των MCD και FSGS υποστηρίζεται περαιτέρω από τα ευρήματα ότι η υπερέκφραση του VEGF στα ποδοκύτταρα προκαλεί την κατάρρευση του FSGS σε πειραματικά ζωικά μοντέλα15 και ότι τα επίπεδα του VEGF στον ορό είναι αυξημένα σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο.16 Εάν το MCD είναι πράγματι συνέπεια της υπερέκφρασης VEGF στα καρκινικά κύτταρα δεν έχει ακόμη καθοριστεί.
Φάρμακα
Η επαγόμενη από φάρμακα δευτεροπαθής νόσος ευθύνεται για το 6-14 % των περιστατικών μεμβρανώδους νεφροπάθειας.5, 6 κυρφ(πίνακας 3)rt
Από άποψη παθοφυσιολογίας, η σχετιζόμενη με φάρμακα μεμβρανώδης νεφροπάθεια οφείλεται σε άνοση απάντηση στον χορηγούμενο παράγοντα ή στους μεταβολίτες του. Συγκεκριμένα, το αρχικό γεγονός είναι ότι ορισμένα κατιονικά αντιγόνα που προέρχονται από τα φάρμακα διασχίζουν τη σπειραματική βασική μεμβράνη και εμφυτεύονται σε υποεπιθηλιακές θέσεις. Στη συνέχεια κυκλοφορούντα αντισώματα αναγνωρίζουν και δεσμεύουν in situ αυτά τα εμφυτευμένα αντιγόνα, με τελικό αποτέλεσμα τον σχηματισμό υποεπιθηλιακών ανοσοσυμπλεγματικών εναποθέσεων. Παθολογικά, το ΜΝ ορίζεται από αποθέσεις υποεπιθηλιακού ανοσοσυμπλόκου και σχετικές μεταβολές GBM που περιλαμβάνουν παρεμβαλλόμενο σχηματισμό ακίδων, υπερβολικό σχηματισμό νεομεμβρανών και αναδιαμόρφωση (Σχήμα 3). Τα παθολογικά ευρήματα δεν κάνουν διάκριση μεταξύ πρωτογενούς MN και DIMN, υπογραμμίζοντας τη σημασία της απόκτησης ενός λεπτομερούς κλινικού ιστορικού σχετικά με τη χρήση ναρκωτικών.
Η οφειλόμενη σε μη στερεοειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μεμβρανώδης νεφροπάθεια εμφανίζεται μετά από 1 έως 12 εβδομάδες αγωγής και εκδηλώνεται με νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία (συνήθως περί τα 10 g την ημέρα). Η απόσυσρη του φαρμάκου οδηγεί σε καθυστερημένη αποκατάσταση της σπειραματικής βλάβης, σε 1 έως 2 έτη. Σε λίγους ασθενείς μπορεί να χρειαστεί χορήγηση στερεοειδών. Η νόσος υποτροπιάζει σε εκ νέου χορήγηση του υπεύθυνου παράγοντα· ωστόσο, η χρήση παράγοντα από διαφορετική υπο-κατηγορία μπορεί να είναι ασφαλής με μειωμένο κίνδυνο υποτροπής Σε ότι αφορά στη παθοφυσιολογία, η αναστολή της κυκλοξυγενάσης από τους μη στερεοειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες εκτρέπει τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος στη παραγωγή λευκοτριενίων μέσω της λιποξυγενάσης. Τα λευκοτριένια είναι προφλεγμονώδεις και αγγειοδραστικές χημειοκίνες, με επακόλουθη αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας των σπειραματικών τριχοειδών και πρωτεϊνουρία. Επιπλέον, η συνοδός εκτεταμένη διήθηση του νεφρικού ιστού από λευκοκύτταρα αφενός και η μειονεκτική παραγωγή των ενδο-νεφρικών αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών που προστατεύουν έναντι της νεφρικής ισχαιμίας αφετέρου, ερμηνεύουν την οξεία διάμεση νεφρίτιδα και την οξεία νεφρική βλάβη, αντίστοιχα, που συχνά συνυπάρχουν, ιστολογικά και κλινικά, με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.
Η οφειλόμενη στο λίθιο νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων εκδηλώνεται με μαζική πρωτεϊνουρία (3 έως 69 g την ημέρα). Εμφανίζεται στη πλειονότητα των περιπτώσεων εντός του πρώτου έτους της αγωγής και στους υπόλοιπους αργότερα, έως και μετά από 10 ή και περισσότερα έτη αγωγής. Η απόσυρση του φαρμάκου οδηγεί σε ύφεση της πρωτεϊνουρίας εντός 2-6 εβδομάδων. Η παθοφυσιολογία δεν έχει αποσαφηνισθεί. Έχει προταθεί ότι το λίθιο παρεμβαίνει τροποιητικά στην οδό της φωσφοϊνοσιτόλης που οδηγεί σε αυξημένη ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η επακόλουθη παραγωγή κυττοκινών προκαλεί βλάβη στο σπειραματικό επιθήλιο με αποτέλεσμα την αύξηση της σπειραματικής διαπερατότητας και τελικά την πρόκληση πρωτεϊνουρίας.
Η ιντερφερόνη-α και -β έχουν συσχετιστεί με εμφάνιση δευτεροπαθούς νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Ένα σηματικό ποσοστό έως 25% ασθενών που λαμβάνουν ιντερφερόνη εμφανίζουν πρωτεϊνουρία, έως 1 g την ημέρα, ενώ ελάχιστοι εξ αυτών (έως 0,001%) αναπτύσουν νεφρωσικό σύνδρομο.7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2418169/. Ωστόσο, η επιβεβαιωμένη νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι σπάνια επιπλοκή και εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία 3 έως 42 g την ημέρα, ανεξάρτητα της χορηγούμενης δόσης και σε οιαδήποτε χρονική στιγμή από την έναρξη της θεραπείας. Η νεφρική πρόγνωση είναι άριστη· η απόσυρση του φαρμάκου οδηγεί σε ύφεση της πρωτεϊνουρίας εντός 1 μηνός έως 2 έτη, ενώ η εκ νέου χορήγησή του συνδυάζεται συνήθως με επανεμφάνιση του νεφρωσικού συνδρόμου. Έχουν προταθεί διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, που περιλαμβάνουν τη βλάβη των ποδοκυττάρων από τα παραγόμενα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της ιντερφερόνης,8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2809276/ την αλληλεπίδραση της θετικά φορτισμένης ιντερφερόνης με την αρνητικά φορτισμένη σπειραματική βασική μεμβράνη, και τέλος την προκαλούμενη από την ιντερφερόνη ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας με επακόλουθη διήθηση από Τ-κύτταρα που οδηγεί σε υπερτροφία και υπερπλασία του σπειραματικού επιθηλίου.9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12424571/Πέραν αυτών επιπρόσθετοι νεφροτοξικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την επαγωγή της έκφρασης των εξαρτώμενων από την ιντερφερόνη γονιδίων στο τοιχωματικό και σπλαχνικό σπειραματικό επιθήλιο που οδηγεί σε διαταραχή της βιολογίας τους με αποτέλεσμα την αποκόλληση των ποδοκυττάρων από τη βασική σπειραματική μεμβράνη και απώλειά τους, αφενός και την μειονεκτική ικανότητα αναγέννησης των ποδοκυττάρων από τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα, αφετέρου (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23747509),10 καθώς επίσης και
Ψευδάργυρος, κρέμες λεύκανσης και καθαρκτικά Η Hg είναι γνωστή ως επαγωγέας αλλεργικής δερματίτιδας εξ επαφής από τα τέλη του 19ου αιώνα (Boyd et al., 2000). Η Forte εξέτασε πρόσφατα αυτό το πρόβλημα (Forte et al., 2008), και τους Nonaka et al. (2011) ανέφεραν νέα δεδομένα. Η βαριά πρωτεϊνουρία, συνήθως ένα νεφρωτικό σύνδρομο, έχει περιγραφεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε Hg από τον 19ο αιώνα. Στη σύγχρονη εποχή, οι Kazantzis et al. (1962) περιέγραψε τέσσερις περιπτώσεις εργατικά εκτεθειμένων σε Hg εργαζομένων με νεφρωτικό σύνδρομο μεταξύ μιας κοόρτης με παρόμοια άτομα. Stewart et αϊ. (1977) περιέγραψε την πρωτεϊνουρία σε 9 από τους 21 τεχνικούς που εκτέθηκαν επαγγελματικά σε Hg μετά τη διαρροή διαβρωτικού υποστρώματος. Σε αυτές τις περιπτώσεις αναφορές, η βαριά πρωτεϊνουρία που κυριαρχείται από λευκωματίνη υποδηλώνει σπειραματική βλάβη, σε αντίθεση με την πιο μέτρια, χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνουρία που σχετίζεται με τη σωληνοτοξική δράση του Hg. Έχουν επίσης αναφερθεί ορισμένες κλινικές περιπτώσεις σπειραματικής βλάβης (GN). Αυτά αποτελούνται από δύο τρίτα μεμβρανώδη GN (παθογένεσης ανοσοσυμπλόκου), και το ένα τρίτο GN ελάχιστης μεταβολής (άγνωστης παθογένεσης), που εκδηλώνονται ως βαριά πρωτεϊνουρία (τουλάχιστον 3 g / L). Εμφανίστηκαν μετά από έκθεση σε Hg, συμπεριλαμβανομένης της επαγγελματικής έκθεσης και της χρήσης κρέμας που φωτίζουν το δέρμα (Chan, 2011) και καθαρτικών (Lagrue et al., 1979), καθώς και άλλων οδών έκθεσης σε Hg (Kibukamusoke et al., 1974; Stewart et αϊ., 1977, Lagrue et al., 1979, Charpentier et αϊ., 1981; Tubbs et αϊ., 1982; Oliveira et αϊ., 1987; Barr, 1990; Pairon et αϊ., 1992; Weldon et αϊ. , 2000; Soo et al., 2003; Li et al., 2010; McKelvey et al., 2011; Saleem et al., 2013; Tang et al., 2013). Η ασθένεια συνήθως υποχώρησε όταν σταμάτησε η έκθεση σε Hg. Η έκθεση σε Hg σε ενήλικες έχει επίσης συσχετιστεί με συστηματική ασθένεια συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης αντιπυρηνικών αντισωμάτων (Schrallhammer-Benkler et al., 1992), ικανοποιώντας έτσι τα κριτήρια για αδιαφοροποίητη νόσο του συνδετικού ιστού (Röger et al., 1992).
Λοιμώξεις
Ιογενείς, παρασιτικές λοιώξεις, Mycoplasma pneumoniae jkhkjh;ihih
Ατοπία
Με βάση αναφορές μεμονωμένων ή μικρών σειρών περιστατικών, η έκθεση σε ένα πλήθος αλλεργιογόνων έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση (δευτεροπαθούς) νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων, ή με την υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου σε ήδη διαγνωσμένη νόσο. Οι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί περιλαμβάνουν:
- εισπνεόμενα αλλεργιογόνα: γύρη δένδρων, χλόης και αγριόχορτου, μούχλα, οικιακή σκόνη, γούνα γάτας.
- αλλεργιογόνα τροφίμων: αγελαδινό γάλα, γλιαδίνη (συστατικό της γλουτένης, που βρίσκεται σχεδόν στο σύνολο των δημητριακών), αλβουμίνη αυγού, χοιρινό, ψάρι, κοτόπουλο και βόειο κρέας.
- εμβολιασμοί: έναντι της ηπατίτιδας Β και της ιλαράς, μεταξύ άλλων.
- τσίμπημα μέλισσας και επαφή με τοξικόδενδρο (δηλητηριώδης βελανιδιά).
Παρότι όλα αυτά τα αλλεργιογόνα αναφέρονται παραδοσιακά ως αίτια δευτεροπαθούς νόσου, στη πλειονότητα των περιπτώσεων η απόδειξη αιτιώδους σχέσης μεταξύ της έκθεσης και της εμφάνισης της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων είναι ανίσχυρη ή αδύνατο να τεκμηριωθεί. Εναλλακτικά, θα μπορούσε να υποτεθεί ότι η συσχέτιση αυτή αντανακλά την κινητοποίηση μιας μη-φυσιολογικής αλλεργικής αντίδρασης ως αποτέλεσμα της διαταραχής της ανοσορρύθμισης, η οποία εμπλέκεται στον παθογενετικό πυρήνα της νόσου.
Αυτοάνοσα νοσήματα
Η ποδοκυττοπάθεια του λύκου (lupus podocytopathy) είναι η συχνότερη, σχετιζόμενη με αυτοάνοσα νοσήματα δευτεροπαθής μορφή της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων. Βρίσκεται στο 1-2% των νεφρικών βιοψιών ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η διάγνωση γίνεται σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που πληρούν τα κριτήρια για λύκο και παρουσιάζουν σοβαρή έως σφαιρική απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων στη νεφρική βιοψία. Το εύρημα αυτό μπορεί να υπάρχει με αρνητικό ανοσοφθορισμό, ή με παρουσία μεσαγγειακών ανοσοεναποθέσεων σε συνδυασμό με μεσαγγειακή υπερπλασία. Συνεπώς, η ποδοκυττοπάθεια του λύκου μπορεί να υπάρχει σε απουσία ιστολογικής διάγνωσης νεφρίτιδας του λύκου, ή να επιπροστίθεται στην ελάσσονα μεσαγγειακή και τη μεσαγγειοϋπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου (τάξη Ι και II νεφρίτιδα του λύκου, αντίστοιχα).
Άλλα αυτοάνοσα νοσήματα που λιγότερο συχνά έχουν συσχεισθεί με ποδοκυττοπάθεια και ειδικότερα με νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων περιλαμβάνουν την σκληρυντική χολαγγείτιδα, τη μυασθένεια Gravis, το σύνδρομο Guillain-Barre και την ερπητοειδή δερματίτιδα.
Κλινική εμφάνιση και εργαστηριακά ευρήματα
Η συχνότητα εμφάνισης της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας είναι 10 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως. Στους ενήλικες, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια ευθύνεται για το 20-40% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου. Η πρωτοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια έχει ηλιακή αιχμή εμφάνισης την τέταρτη έως την πέμπτη δεκαετία της ζωής και επικρατεί στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες ( : = 2 : 1). Είναι συχνότερη σε άτομα Καυκάσιας προέλευσης, ακολουθούμενη σε συχνότητα σε άτομα Ασιατικής, Αφρικανικής και Ισπανικής προέλευσης. Στα παιδιά η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι ασυνήθης.
Στα δυο-τρίτα των περιπτώσεων η μεμβρανώδης νεφροπάθεια εκδηλώνεται με νεφρωσικό σύνδρομο, που ορίζεται ως πρωτεϊνουρία > 3,5 g την ημέρα και λευκωματίνη ορού < 3,5 g/dl (όταν μετράται με το πράσινο της βρωμοκρεσόλης) ή < 3,0 g/dl (όταν μετράται με το μοβ της βρωμοκρεσόλης ή με ανοσονεφελομετρικές μεθόδους). Το άλλο τρίτο των ασθενών παρουσιάζει ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία, συνήθως ≤ 3,5 g την ημέρα. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι φυσιολογικός στη πλειονότητα των ασθενών. Δεν υπάρχουν αξιοσημείωτα ευρήματα από το ίζημα των ούρων, αν και μικροσκοπική αιματουρία μπορεί να υπάρχει σε < 25% των ασθενών.
Η υπέρταση κατά την εμφάνιση της νόσου είναι ασυνήθης (< 20% των ασθενών). Θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρονται σε έως και 8% των ασθενών, με τη θρόμβωση της νεφρικής φλέβας να αντιστοιχεί στο 30% (Πλαίσιο 1). Η υπερλιπιδαιμία είναι συχνή και χαρακτηρίζεται από αύξηση της ολικής και LDL χοληστερόλης και μείωση των HDL, η οποία σχετίζεται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου και στεφανιαίου θανάτου σε σύγκριση με αυτόν των υγιών ατόμων καθώς και με αυξημένο κίνδυνο για θρομβοεμβολή111. Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις μισοφέγγαρου ΜΝ, που συνήθως εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία >3,5 g ημερησίως, αιματουρία και μειωμένο GFR, απουσία κυτταροπλασματικών αντισωμάτων κατά των ουδετερόφιλων ή αντισωμάτων GBM112.
Ιστοπαθολογικά ευρήματα
Η διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας γίνεται παραδοσιακά με τη βιοψία νεφρού. Σήμερα,....
Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο αυτές οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο, γεγονός που αντανακλάται στη μεταβλητότητα των ευρημάτων από το οπτικό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στα αρχικά στάδια της νόσου η εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο μπορεί να είναι αρνητική· σε αυτές τις περιπτώσεις η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον ανοσοφθορισμό, με την ανεύρεση IgG ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων, με κοκκώδες πρότυπο και καθολική κατανομή κατά μήκος του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος.
Φωτονικό μικροσκόπιο
Η σπειραματική βασική μεμβράνη είναι η κύρια θέση προσβολής στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Στο οπτικό μικροσκόπιο το μεμβρανώδες πρότυπο βλάβης περιλαμβάνει τη διάχυτη και σφαιρική πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών με ενδείξεις σχηματισμού προεξοχών της βασικής μεμβράνης (spikes) που περιβάλλουν και τελικά ενσωματώνουν τις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις, σε συνδυασμό με φυσιολογική κυτταροβρίθεια του σπειράματος (εικόνα 1 και εικόνα 2). Η αναδιαμόρφωση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένης της πάχυνσης και του σχηματισμού των προεξοχών, απεικονίζονται καλύτερα με τη χρώση αργύρου-μεθεναμίνης Jones. Η βασική μεμβράνη και οι επεκτάσεις της γύρω από τα ανοσοσυμπλέγματα είναι αργυρόφιλες, με αποτέλεσμα να μη μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις φαίνονται ως διαυγείς περιοχές (εικόνα 3). Τέλος, με την τρίχρωμη χρώση Masson αναδεικνύονται, αν και όχι πάντα με σαφή τρόπο, οι ανοσοεναποθέσεις, που βάφονται κόκκινες-ροζ (φουσινοφιλικές) και εντοπίζονται υποεπιθηλιακά κατά μήκος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (εικόνα 4).
Όπως συζητείται στη συνέχεια (δείτε: Ιστολογική σταδιοποίηση), τα ευρήματα αυτά είναι μεταβλητά στο χρόνο και εξαρτώνται από το στάδιο της νόσου. Στην αρχόμενη νόσο η αρχιτεκτονική των σπειραμάτων διατηρείται σε γενικές γραμμές και η εικόνα μιμείται την αντίστοιχη της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Για παράδειγμα, με τη χρώση PAS το σπείραμα φαίνεται φυσιολογικό στο στάδιο Ι (εικόνα 5), ενώ τα τυπικά ευρήματα (πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος και σχηματισμός ακίδων) καθίστανται ολοένα και εμφανέστερα και με σφαιρική κατανομή μεταβαίνοντας σε πιο προχωρημένα ιστολογικά στάδια (εικόνα 1 και εικόνα 6, για σύγκριση σε στάδιο ΙΙ και III της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, αντίστοιχα).
Στη πρωτοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).
Οι σκληρυντικές αλλοιώσεις των αρτηριών και αρτηριολίων είναι σύνηθες εύρημα και αντανακλά την συνυπάρχουσα υπέρταση και την ηλικία των ασθενών. Σε ποσοστό περίπου 20% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας (εύρος 13% έως 42%, στις διάφορες σειρές) συνυπάρχουν αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (εικόνα 7), οι οποίες στα αρχικά στάδια της νόσου μπορεί να κυριαρχούν και να οδηγήσουν, με βάση το οπτικό μικροσκόπιο, σε λανθασμένη ιστολογική διάγνωση (εικόνα 8).
Στην ιδιοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).Οι βλάβες του FSGS υπάρχουν στο περίπου 20% των νεφρικών βιοψιών με πρωτογενή MGN (εύρος 13% έως 42%) (39,40,41,42) (Εικ. 7.11). Σε σύγκριση με τις βιοψίες με MGN απουσία FSGS, το εύρημα βλαβών FSGS με MGN (FSGS-MGN) σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό πρωτεϊνουρίας (39,42) και νεφρική ανεπάρκεια (39,40,41,42) και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιματουρία (39,40,41,42) και υπέρταση (39,40,42). Ιστολογικά, οι βλάβες του FSGS σχηματίζουν διακριτές τμηματικές ουλές που σχετίζονται με υάλινες και / ή λιπιδικές εξιδρώσεις, προσκολλήσεις στην κάψουλα Bowman και οίδημα υπερκείμενων επιθηλιακών κυττάρων, που μοιάζουν με αλλαγές στο FSGS που δεν ορίζονται διαφορετικά (NOS) ή περιστασιακά η παραλλαγή σπειραματικής βλάβης (43). Το FSGSMGN σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό ουλής σωληνοειδούς διάμεσου (39,40,41,42) και υψηλότερο στάδιο του MGN (40,41). Το πιο σημαντικό, στο περιβάλλον του MGN, το εύρημα του FSGS σχετίζεται με μια χειρότερη πρόγνωση και μπορεί να θεωρηθεί ως δείκτης χρόνιας και αρνητικός προγνωστικός δείκτης (39,41,42). Σημειωτέον, υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες οι κλινικές και
Ανοσοφθορισμός
Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 9), κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως (εικόνα 10), με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.
Σε ότι αφορά στην ανοσσφαιρίνη IgG, αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά (εικόνα 11). Στη πρωτοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί ο ανοσοσφαιρινικός υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στη παρανεοπλασματική μεμβρανώδη νεφροπάθεια (πίνακας 1). Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων ως προς τη διαφοροδιάγνωση της πρωτοπαθούς από τις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη σημαντικής αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Πέραν αυτού υπάρχουν ενδείξεις ότι συμβαίνει αλλαγή ανοσοσφαιρινικού υπότυπου (από IgG1 σε IgG4) νωρίς στη πορεία της πρωτοπαθούς νόσου, με αποτέλεσμα στα αρχικά στάδια και της πρωτοπαθούς μορφής να επικρατεί στις εναποθέσεις η IgG1 ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 12). Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου κατανομής (εικόνα 13). Επίσης, σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις, ιδιαίτερα στο παιδιατρικό πληθυσμό, οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν τμηματική κατανομή.
Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 10). Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη.
Θετική, αλλά σημαντικά ασθενέστερη (τυπικά έως 1+), χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε πσσοστά n 47%, 16% και 23%, αντίστοιχα.
Στην οφειλόμενη σε αντισώματα έναντι του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 (PLA2R) νόσου, που ευθύνεται για το 70 έως 80% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας, με τον ανοσοφθορισμό και με ανοσοϊστοχημική μελέτη διαπιστώνεται η αρχικά ενδεχομένως τμηματική και τελικά σφαιρική λεπτο-κοκκώδης εναπόθεση του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 κατά μήκος του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων ({ls-navigate id="21" action="10"}εικόνα 10{/ls-navigate}). Σε αυτές τις περιπτώσεις διαπιστώνεται συνεντόπιση των εναποθέσεων της IgG ανοσοσφαιρίνης (με επικράτηση του IgG4 υπότυπου), του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2, καθώς επίσης και του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης C5b-9 επί ενεργού νόσου ({ls-navigate id="21" action="11"}εικόνα 11{/ls-navigate}). Παρόμοια ευρήματα για τη θρομβοσπονδίνη τύπου-1 που περιέχει 7Α (THSD7A) διαπιστώνονται στο 10% περίπου των περιπτώσεων πρωτοπαθούς νόσου που οφείλονται σε αντισώματα έναντι της THSD7A ({ls-navigate id="21" action="12"}εικόνα 12{/ls-navigate}). Ο έλεγχος με ανοσοφθορισμό ή ανοσοϊστοχημεία της έκφρασης του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 είναι σήμερα εξέταση ρουτίνας στη βιοψία νεφρού σε περιπτώσεις μεμβρανώδους νεφροπάθειας και αποτελεί το σημαντικότερο εργαλείο για τη διάκριση της πρωτοπαθούς από τη δευτεροπαθή νόσο.
Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.
Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο
Η παθογνωμονική αλλοίωση στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η παρουσία υποεπιθηλιακών πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων με εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των υπεκειμένων ποδοκυττάρων (Figure 5).
Podocyte injury triggers the deposition of new extracellular matrix between and around the immune deposits, which contributes to the GBM thickening
Πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις στο μεσάγγειο είναι ασύνηθες εύρημα στη πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια· εφόσον υπάρχουν θα πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς νόσου σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή λοίμωξη από ηπατίτιδα Β. Ειδικά για το ενδεχόμενο του λύκου χρειάζεται μακροχρόνια παρακολούθηση δεδομένου ότι μπορεί να εκδηλωθεί ανοικτά και μετά από παρέλευση ετών από τη νεφρική προσβολή.
Ιστολογική σταδιοποίηση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας
Ehrenreich and Churg classification
Η ταξινόμηση απαιτεί την αναγνώριση 1 από τις 4 βλάβες που καθορίζουν (κατάρρευση, κυτταρική, άκρη και περιηλιακή), προσδιορισμό της αναλογίας των τμηματικά επηρεασμένων σπειραμάτων με την καθοριστική βλάβη (στην περίπτωση της περιηλιακής παραλλαγής) και ταυτόχρονη εφαρμογή μιας ιεραρχικής σύστημα αποκλεισμών
Μορφή με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης
collapsing variant
Η μορφή με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης (collapsing variant) χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης σε συνδυασμό με υπερτροφία και υπερπλασία των υπερκείμενων ποδοκυττάρων, ανεξάρτητα από τα ευρήματα σε άλλα σπειράματα (εικόνα 1 και εικόνα 2).
Η κατάρρευση της σπειραματικής αγκύλης είναι συνηθέστερα σφαιρικό παρά τμηματικό εύρημα. Η υπερπλασία των ποδοκυττάρων στο χώρο του Bowman δίνει ενίοτε την εικόνα ψευδομηνοειδών σχηματισμών· ωστόσο, σε αντίθεση με τους αληθείς μηνοειδείς σχηματισμούς, δεν συνυπάρχει εναπόθεση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, παγίδευση φλεγμονωδών κυττάρων και ρήξη της βασικής μεμβράνης του σπειράματος ή της κάψας του Bowman. Στην εξωτριχοειδική υπερπλασία μπορεί να συμμετέχει και η υπερπλασία των τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων. Η εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων είναι συνήθως διάχυτη. Τυπικά συνυπάρχει σοβαρού βαθμού σωληναριοδιάμεση βλάβη, με παρουσία μικροκυστικών διατάσεων των σωληναρίων, διόγκωση και οίδημα των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων με παρουσία σταγονιδίων επαναρρόφησης πρωτεϊνών υαλίνης.
Η μορφή με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης μπορεί να είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής. Στα δευτεροπαθή αίτια περιλαμβάνονται ιοί (HIV, παρβοϊός B19, COVID-19), φάρμακα (παμιδρονάτη, ιντερφερόνης α, β και γ1) και ορισμένες καταστάσεις όπως το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και η οξεία αγγειο-αποφρακτική νόσος. Επίσης σε Αφρο-αμερικανούς με HIV λοίμωξη ή συστηματικό λύκο, η συμπτωτική μορφή έχει συσχετιστεί με την υπάρξη των αλληλίων κινδύνου της απο-λιποπρωτεϊνης-L1. Πρωτοβάθμια ή δευτερεύουσα σε Ιοί: HIV-1, παρβοϊός Β19, SV40, ΕΒν, CMV, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Φάρμακα: παμιδρονάτη και ιντερφερόνη Βαζο-αποφρακτική ασθένεια: αθηροεμβολία, αναστολέας καλσινευρίνης νεφροτοξικότητα και χρόνια αλλομοσχεύματος νεφροπάθεια Η πιο επιθετική παραλλαγή των βασικών FSGS με μαύρη φυλετική υπεροχή και σοβαρή νεφρωτικό σύνδρομο. Η χειρότερη πρόγνωση, με κακή απόκριση γλυκοκορτικοειδή και ταχεία πορεία προς νεφρική αποτυχία. ({ls-navigate id="13" action="1"}εικόνα 1{/ls-navigate}). Οι σκληρυντικές αλλοιώσεις χαρακτηρίζονται τυπικά από την εναπόθεση μη κυτταρικής, ηωσινόφιλης, θετικής στη χρώση PAS και αργυρόφιλης εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας που συμπαγοποιεί τη τριχοειδική αγκύλη ({ls-navigate id="13" action="2"}εικόνα 2{/ls-navigate}) σε συνδυασμό με τη συσσώρευση υαλώδους, ηωσινοφιλικού υλικού που οφείλεται στη παγίδευση των πρωτεϊνών του πλάσματος. Στις θέσεις βλάβης παρατηρείται συχνά πρόσφυση της τριχοειδικής αγκύλης στη κάψα του Bowman ({ls-navigate id="13" action="3"}εικόνα 3{/ls-navigate}) ή, σε ηπιότερες περιπτώσεις, η ύπαρξη συνεχειών μεταξύ των δομών αυτών.εικόνα 1 και εικόνα 2)aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaa aaaaaaaaaaaaa
Μορφή με αλλοίωση της κορυφής
tip varian
Η μορφή με αλλοίωση της κορυφής (tip variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική βλάβη στο περιφερικό, προς τον ουρικό πόλο, τεταρτημόριο της τριχοειδικής αγκύλης. Η βλάβη συνίσταται είτε σε προσκόληση της τριχοειδικής αγκύλης στη κάψα του Bowman, είτε σε κυτταρική συρροή ποδοκυττάρων, επιθηλιακών τοιχωματικών ή εγγύς σωληναριακών κυττάρων (εικόνα 3). Εξ΄ ορισμού η διάγνωση αυτής της μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό της μορφής με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης.
Κλινικά εκδηλώνεται συνήθως με αιφνίδια έναρξη νεφρωτικού συνδρόμου. Πιο συνηθισμένο σε λευκό αγώνας. Η καλύτερη πρόγνωση, με την υψηλότερη ποσοστό ανταπόκρισης σε γλυκοκορτικοειδή και χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης.
Κυτταρική μορφή
cellular variant
Η κυτταρική μορφή (cellular variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα που καταλαμβάνει το 25% τουλάχιστον της τριχοειδικής αγκύλης και αποφράσει τον τριχοειδικό αυλό (εικόνα 4 και εικόνα 5).
Στην ενδοτριχοειδική υπερπλασία μπορεί να συνεισφέρουν, κατά περίπτωση, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αφρώδη κύτταρα και τα διηθούντα λευκοκύτταρα. Μερικές από αυτές τις αλλοιώσεις συνοδεύονται από αφρώδες υαλώδες υλικό, ινώδες και καρυόρροπες, που μοιάζουν με τμηματικές νεκρωτικές αλλοιώσεις, αλλά χωρίς ρήξη της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Επειδή η συρροή αφρωδών κυττάρων μπορεί να παρατηρηθεί και σε άλλες παραλλαγές της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η διάγνωση της κυτταρικής μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό των μορφών με αλλοίωση της κορυφής και με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης. Οι κυτταρικές αλλοιώσεις απαντώνται συνήθως στην περιφερική θύσανο [2]. Αυτή η παραλλαγή μπορεί να μην έχει καμία ένδειξη τμηματικών ουλών, που μιμούνται μια εστιακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα. Η εξάλειψη των ποδιών είναι συνήθως σοβαρή [2]. Αυτή είναι η λιγότερο κοινή παραλλαγή αλλά παρουσιάζει κακή πρόγνωση [20]. Σε αντίθεση με την αρχική περιγραφή μιας κυτταρικής βλάβης [21], η ταξινόμηση της Columbia περιορίζει την υπερκυτταρικότητα στο ενδοκολπικό διαμέρισμα του σπειραματόζωου και δεν εμφανίζεται (όπως αναφέρθηκε αρχικά) με την κατάρρευση των σπειραματικών βασικών μεμβρανών. Επομένως, οι ανωμαλίες των υποκυττάρων δεν αποτελούν καθοριστικό χαρακτηριστικό της κυτταρικής παραλλαγής. Οι Stokes και D'Agati [2] επεσήμαναν ένα πρόβλημα στην αναγνώριση των κυτταρικών αλλοιώσεων επειδή τα ενδοκυτταρικά αφρώδη κύτταρα δεν είναι ένα ειδικό χαρακτηριστικό, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε κάποιο βαθμό σε άλλες παραλλαγές. Αυτό που διακρίνει την κυτταρική παραλλαγή είναι η επεκτατική, καθαρά κυτταρική φύση των ενδοκολπικών αλλοιώσεων που τυπικά δεν έχουν αξιοσημείωτη εξωκυτταρική μήτρα. Η κυτταρική παραλλαγή είναι η λιγότερο συχνή μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και σχετίζεται συνήθως, αλλά όχι αποκλειστικά, με την ιδιοπαθή νόσο. Θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει ένα πρόωρο στάδιο στην εξέλιξη των σκληρυντικών αλλοιώσεων. Υπάρχει εκτεταμένη απόσυσρση των ποδοειδών προσεκβολών και τυπικά εκδηλώνεται ως νεφρωσικό σύνδρομο.
Περιπυλαία μορφή
perihilar variant
Το χαρακτηριστικό εύρημα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η εκτεταμένη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων στις υπερκείμενες περιοχές της τμηματικής σκλήρυνσης, καθώς επίσης και σε έκταση μεγαλύτερη του 50% της τριχοειδικής επιφάνειας των μη σκληρυμένων σπειραμάτων ({ls-navigate id="13" action="7"}εικόνα 7{/ls-navigate}). Το κυτταρικό σώμα των ποδοκυττάρων είναι διογκωμένο με παρουσία μικρολαχνωτών προεξοχών. Σύμφωνα με μορφομετρικές μελέτες, ο βαθμός και η έκταση της απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολλών είναι μεγαλύτεροι στην ιδιοπαθή μορφή της νόσου συγκριτικά με τη μετα-προσαρμοστική, δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων υπερβαίνει σε έκταση το 75% της συνολικής διηθητικής επιφάνειας της τριχοειδικής αγκύλης, και σε κάθε περίπτωση το 50% αυτής. Επιπλέον της απόσυρσης μπορεί να συνυπάρχει αποπλάτυνση των ποδοειδών προσεκβολών. Σύμφωνα με μορφομετικές αναλύσεις, στη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων ο αριθμός των ποδοειδών προσεκβολών ανά 10 μm GBM είναι 0,84 ± 0,24 (έναντι 3,84 ± 1,8 σε φυσιολογικές καταστάσεις), και η μέση και διάμεση τιμή του πλάτους των ποδοειδών προσεκβολών είναι 1,566 ± 429 nm και 1,725 nm (έναντι 472 ± 52 nm και 562 nm σε φυσιολογικές καταστάσεις, αντίστοιχα). Η απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών δεν είναι ειδικό εύρημα για τη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων· μπορεί να υπάρχει σε οιαδήποτε νεφρική νόσο με σοβαρή σπειραματική πρωτεϊνουρία. Μετά την ύφεση, οι διαδικασίες των ποδιών επιστρέφουν προς το φυσιολογικό, αν και παρατηρήθηκαν κάποιες επίμονες αλλαγές ○ Η FPE εμφανίζεται σε οποιαδήποτε νεφρική νόσο με σοβαρή σπειραματική πρωτεϊνουρία • Άλλες συνήθεις ανωμαλίες των υποοκυττάρων ○ Αποσκλήρυνση και μετατροπή μικροβέλων ○ σταγονίδια επαναρρόφησης και αυξημένα κυτταρικά οργανίδια ○ Μειωμένοι αριθμοί διαφραγμάτων σχισμών φιλτραρίσματος • Ήπια μεσαγγειακή επέκταση σε μειοψηφία περιπτώσεων ○ Ασαφείς πυκνότητες ηλεκτρονίων και μεσογειακών ηλεκτρονίων, πιθανότατα εξαιτίας της μη ειδικής πρωτεΐνης • Σωλήνες ○ Οι εγγύτεροι σωληνίσκοι περιέχουν πυκνή απορρόφηση ηλεκτρονίων σταγονίδια (δευτερεύοντα λυσοσώματα) και λιπίδια που είναι ευδιάκριτα με ηλεκτρόνια σταγονίδια
Κλασική μορφή
NOS -not otherwise specified- variant
Η διάγνωση της κλασικής μορφής (NOS -not otherwise specified- variant) γίνεται εξ΄ αποκλεισμού, εφόσον υπάρχουν σπειραματικές σκληρυντικές αλλοιώσεις με εστιακή και τμηματική κατανομή και δεν ικανοποιούνται τα κριτήρια οιασδήποτε άλλης μορφής. Είναι η συνηθέστερη μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Επιπλέον, όπως έχει παρατηρηθεί σε μελέτες με επαναλαμβανόμενες βιοψίες νεφρού, οι άλλες παραλλαγές μπορεί να εξελιχθούν στη κλασική μορφή της νόσου με την πάροδο του χρόνου.
Διάγνωση και διαφορική διάγνωση
Παθογένεια
Θεραπεία και πρόγνωση
Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση στο νεφρικό μόσχευμα
Υποτροπή πρωτοπαθούς FSGS αναφέρεται στο 10% έως 56% των πρώτων μεταμοσχεύσεων,12-14 με αληθή ποσοστό υποτροπής περίπου 30%.4 Ορισμένες αναφορές προτείνουν χαμηλότερο ποσοστό. Για παράδειγμα, μια πρόσφατη αναφορά από τον Αυστραλό και το Μητρώο Αιμοκάθαρσης και Μεταμοσχεύσεων Νέας Ζηλανδίας ένα ποσοστό υποτροπής του πρωτογενούς FSGS που έχει αποδειχθεί με βιοψία 10% σε 11%.7,15 Όταν η νόσος υποτροπιάζει, η απώλεια μοσχεύματος που αποδίδεται στην υποτροπή αναφέρεται στο 30% έως 50% των περιπτώσεων. Ως εκ τούτου, σε μεταφυείς λήπτες με πρωτογενή FSGS, περίπου 10% έως Το 20% των μοσχευμάτων χάνονται λόγω υποτροπιάζουσας νόσου, με αναφορά σχετικός κίνδυνος για απώλεια μοσχεύματος 2,03 σε σύγκριση με άλλες σπειραματικές ασθένειες.2 Στα δεδομένα του μητρώου της Αυστραλίας και της Νέας Ζηλανδίας, η 5ετής επιβίωση του μοσχεύματος σε λήπτες με FSGS ήταν 52% σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα FSGS σε σύγκριση με 83% σε ασθενείς χωρίς υποτροπιάζουσα νόσο.2,15 Παράγοντες που έχουν αναφερθεί ότι σχετίζονται με ένα Ο αυξημένος κίνδυνος για υποτροπιάζοντα FSGS περιελάμβανε τη νεαρή ηλικία, 14,15 μη λευκής εθνότητας,15 μεταμόσχευση ζωντανού δότη,15 μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα,12 ταχεία εξέλιξη σε ESKD,16 υψηλά επίπεδα προμεταμοσχευτική πρωτεϊνουρία και υποτροπή του FSGS σε προηγούμενο μόσχευμα. Ωστόσο, κλινική εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής στερείται ιδιαιτερότητας. Ένας κυκλοφορούντος παράγοντας που μεσολαβεί στην υποτροπή είναι πιθανός, αλλά δεν έχει εντοπιστεί. Η συγκέντρωση του διαλυτού υποδοχέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου ουροκινάσης προτάθηκε ως προγνωστικός παράγοντας υποτροπής,17 αλλά αυτό δεν έγινε αναπαράχθηκε.18 Παρά το γεγονός ότι η ζωντανή δωρεά είναι ανεξάρτητη παράγοντας κινδύνου για υποτροπή της νόσου, η επιβίωση αλλομοσχεύματος είναι γενικά ισοδύναμη ή ανώτερη από τα μοσχεύματα νεκρού δότη.15 Η δωρεά, επομένως, δεν αντενδείκνυται για παραλήπτες με FSGS. Οι περισσότερες αναφορές υποδηλώνουν ότι οι γενετικές μορφές της νόσου έχουν χαμηλότερο ποσοστό υποτροπής,19,20, αν και αυτό δεν είναι πάντα έτσι και συμβαίνει υποτροπή.21 Το χαμηλότερο ποσοστό που αναφέρθηκε από τους περισσότερους συγγραφείς θα πρότειναν ότι ο γενετικός έλεγχος ενδείκνυται πριν από τη μεταμόσχευση σε νεότερους ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο ανθεκτικό στα στεροειδές για τη στρωματοποίηση για υποτροπή κίνδυνος. Σε ασθενείς που έχουν χάσει προηγουμένως μόσχευμα λόγω υποτροπιάζουσα νόσο, ο κίνδυνος για επακόλουθη υποτροπή είναι υψηλός, της τάξης του 80%.4 Τα οφέλη της επαναμεταμόσχευσης με πιθανή υποτροπή σε σύγκριση με τη μακροχρόνια συντήρηση η αιμοκάθαρση θα πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση.Η πλασμαφαίρεση συχνά χρησιμοποιείται για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας νόσου και υπάρχουν σειρές περιπτώσεων που αναφέρουν ευεργετική επίδραση. Στους μισούς περίπου ασθενείς, η πρωτεϊνουρία μπορεί να μειωθεί, ιδιαίτερα εάν η θεραπεία ξεκινήσει έγκαιρα.12,22,23 Υπάρχουν αναφορές της ευεργετικής επίδρασης της πλασμαφαίρεσης πριν από τη μεταμόσχευση, μειώνοντας το ποσοστό υποτροπής από 66% σε 37%24 και δυνητικά τροποποιητικό κίνδυνο σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως χαμένα μοσχεύματα λόγω υποτροπιάζουσας νόσου.25 Καλά δεδομένα για υποστήριξη μια ευεργετική επίδραση της ανταλλαγής πλάσματος στο μακροχρόνιο αλλομόσχευμα το αποτέλεσμα δεν είναι διαθέσιμο και δεν αναφέρουν όλες οι μελέτες όφελος της πλασμαφαίρεσης χωρίς άλλες παρεμβάσεις.14 Υπάρχουν αναφορές για την αποτελεσματικότητα του rituximab στη θεραπεία υποτροπιάζοντος FSGS,14,26 αλλά και πάλι αυτό είναι σε επίπεδο περιπτώσεων και σειρές και υπάρχουν επίσης αναφορές χωρίς όφελος.27,28 Επομένως δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να συστήνεται η τακτική χρήση του rituximab για την πρόληψη της υποτροπής. Το FSGS έχει αναφερθεί ως η κύρια μορφή de novo σπειραματικής νόσου.29 Αν και είναι πιθανό για πρωτοπαθές FSGS να συμβεί de novo σε μεταμόσχευση νεφρού, πολλές από αυτές τις περιπτώσεις πιθανώς αντιπροσωπεύουν δευτερεύουσες περιπτώσεις. Κλινικά, de novo FSGS σχετίζεται με πρωτεϊνουρία που τυπικά εμφανίζεται αργά (>12 μήνες) μετά τη μεταμόσχευση. Η παρουσία de novo FSGS είναι αρνητικός προγνωστικός παράγοντας επιβίωσης του μοσχεύματος,30 αν και ακολουθεί α λιγότερο επιθετική κλινική πορεία από την υποτροπιάζουσα πρωτοπαθή νόσο. Έχει αναφερθεί 5ετής επιβίωση 40% σε ασθενείς με de novo FSGS,30 αλλά η συμβολή της σπειραματικής νόσου σε Η αποτυχία του μοσχεύματος είναι ασαφής. Τα ναρκωτικά έχουν εμπλακεί στην ανάπτυξη του de novo FSGS. Βλάβες που μοιάζουν με FSGS μπορούν να παρατηρηθούν στα σπειράματα του ασθενείς με νεφροπάθεια με αναστολέα καλσινευρίνης (CNI), λόγω στις αγγειοσυσταλτικές επιδράσεις των CNI στο μικροαγγειακό σύστημα ή στην αυξημένη έκφραση του αυξητικού παράγοντα.31 Η θεραπεία με σιρόλιμους μπορεί να οδηγήσει σε βαριά πρωτεϊνουρία, ιδιαίτερα εάν ξεκινήσει σε ασθενείς με προϋπάρχουσα πρωτεϊνουρία, με αλλαγές που μοιάζουν με FSGS στη βιοψία. Το Sirolimus φαίνεται να έχει επίδραση στα ποδοκύτταρα λειτουργία, αλλάζοντας την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με διαφοροποίηση των ποδοκυττάρων. Η καταρρέουσα παραλλαγή του FSGS έχει επίσης περιγραφεί στο μεταμοσχευμένοι νεφροί, που εμφανίζονται στο 0,6% των μοσχευμάτων.32 Σε Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αιτιολογία δεν είναι γνωστή αλλά έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με κυτταρομεγαλοϊό, λοίμωξη από παρβοϊό Β19,34 και αντισώματα κατά του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1,35 De Η novo collapsing έχει χειρότερη πρόγνωση από την noncollapsing παραλλαγές με και τα 10 μοσχεύματα να χάνονται μέσα σε 3 χρόνια σε μία σειρά.36 Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το de novo FSGS, αλλά θεραπεία οποιασδήποτε συνεχιζόμενης αιτίας νεφρικής βλάβης, αντιμετώπιση η αρτηριακή πίεση και η αναστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης μπορεί να είναι ευεργετική.