Σπειραματικές νόσοι

Διαχείριση των σπειραματικών νόσων
Management of Glomerular Diseases

Σύνοψη

Η Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) οδηγία κλινικής πρακτικής του 2021 για τη διαχείριση των σπειραματικών νόσων είναι μια ενημέρωση της οδηγίας KDIGO 2012 σχετικά με αυτό το θέμα. Ο στόχος είναι να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς που φροντίζουν ασθενείς με σπειραματική νόσο, τόσο ενήλικες όσο και παιδιά. Το πεδίο περιλαμβάνει διάφορες σπειραματικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένης της IgA νεφροπάθειας (IgAN) και IgA αγγειίτιδας (IgAV), της μεμβρανώδους νεφροπάθειας (MN), του νεφρωσικού συνδρόμου σε παιδιά, τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (MCD), την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνσση (FSGS), τη σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα, τη σχετιζόμενη με αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων (ANCA) αγγειίτιδα, τη νεφρίτιδα του λύκου και τη σπειραματονεφρίτιδα από αντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (αντι-GBM). Επιπλέον, αυτή η κατευθυντήρια οδηγία είναι η πρώτη που διαπραγματεύεται τον υπότυπο ασθενειών που προκαλούνται από το συμπλήρωμα. Κάθε κεφάλαιο ακολουθεί το ίδια μορφή που παρέχει καθοδήγηση σχετικά με τη διάγνωση, την πρόγνωση, τη θεραπεία και τις ειδικές καταστάσεις. Ο στόχος της κατευθυντήριας γραμμής είναι η δημιουργία ενός χρήσιμου πόρου για τους κλινικούς γιατρούς και τους ασθενείς παρέχοντας συστάσεις που μπορούν να εφαρμοστούν με πολύτιμα γραφήματα που βασίζονται σε μια αυστηρή τυπική και συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Ένας άλλος στόχος είναι να προτείνει ερευνητικές συστάσεις για περιοχές όπου υπάρχουν κενά στη γνώση. Η κατευθυντήρια γραμμή απευθύνεται σε ένα ευρύ κοινό κλινικών ιατρών που εμπλέκονται στη θεραπεία των σπειραματικών νόσων, λαμβάνοντας υπόψη τις επιπτώσεις στην πολιτική και το κόστος. Για την ανάπτυξη αυτής της κατευθυντήριας γραμμής η ενημέρωση ακολούθησε μια ρητή διαδικασία ελέγχου των στοιχείων. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις και οδηγίες οι συστάσεις βασίζονται σε συστηματικές ανασκοπήσεις και στη σύνθεση των τεκμηρίων των σχετικών μελετών, και στην αξιολόγηση της ποιότητας των στοιχείων και της ισχύος των συστάσεων με βάση τη προσέγγιση GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Συζητούνται επίσης οι περιορισμοί των στοιχείων, ενώ παρουσιάζονται και οι τομείς μελλοντικής έρευνας.

Κεφάλαιο 1: Γενικές αρχές για τη διαχείριση των σπειραματικών νόσων

Οι γενικές αρχές διαχείρισης που καλύπτονται σε αυτό το κεφάλαιο ισχύουν για τις περισσότερες, αν όχι για όλες, τις ιστολογικές μορφές σπειραματικής νόσου και συζητούνται αναλυτικά ώστε να αποφευχθεί η επανάληψή τους σε κάθε μεμονωμένη νόσο στις κατευθυντήριες γραμμές που ακολουθούν. Όπου υπάρχουν συγκεκριμένες εφαρμογές ή εξαιρέσεις σε αυτές τις γενικές δηλώσεις, η επέκταση και οι αιτιολογήσεις αυτών των παραλλαγών και / ή οι σχετικές συστάσεις δίνονται σε κάθε επιμέρους Κεφάλαιο για τη συγκεκριμένη νόσο. Τα στοιχεία στα οποία βασίζονται αυτές οι γενικές αρχές ποικίλουν και συχνά είναι χαμηλής ή μέτριας ποιότητας, καθώς οι σχετικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες είναι σπάνιες ή έχουν διεξαχθεί μόνο σε άτομα με ευρύ φάσμα σπειραματικών παθήσεων (συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφροπάθειας) και σε συγκεκριμένες νόσους, όπως απαριθμούνται στο κεφάλαια που ακολουθούν. Έτσι, οι γενικές αρχές που περιγράφονται στο αυτή η ενότητα συνήθως δεν συνοδεύεται από συγκεκριμένες, βασισμένες σε στοιχεία, βαθμολογημένες συστάσεις.

1.1 Νεφρική βιοψία

Η νεφρική βιοψία είναι υποχρεωτική για διάγνωση του νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες όταν η αιτία δεν είναι είναι εμφανής κατά την αρχική αξιολόγηση, γεγονός που συμβαίνει στη πλειονότητα των περιπτώσεων. Ωστόσο, σε παιδιά μικρότερα από 12 ετών, στο ευαίσθητο σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (Κεφάλαιο 4) και στη μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (Κεφάλαιο 7), οι κλινικές παρουσιάσεις είναι συνήθως επαρκώς χαρακτηριστικές για να κατευθύνουν την αρχική θεραπεία χωρίς βιοψία. Στους ενήλικες, το ευρύτερο φάσμα πιθανής υποκείμενης σπειραματικής νόσου τυπικά χρειάζεται η νεφρική βιοψία πριν από τη θεραπεία στους περισσότερους ασθενείς χωρίς διαβήτη. Τα τελευταία χρόνια, οι ορολογικές εξετάσεις για ορισμένες σπειραματικές νόσους έχουν γίνονται αρκετά ευαίσθητες και ειδικές, όταν ερμηνεύονται στο πλαίσιο της κλινικής παρουσίασης και των επικουρικών εργαστηριακών εξετάσεων, ώστε να είναι δυνατή μια τεκμηριωμένη διάγνωση και η καθοδήγηση της θεραπείας χωρίς τη διενέργεια νεφρικής βιοψίας ακόμη και σε ενήλικες ασθενείς (ένα παράδειγμα είναι η μεμβρανώδης νεφροπάθεια: Κεφάλαιο 3).³ Αν και αυτή η προσέγγιση δεν έχει αναλυθεί τυπικά για όλες τις καταστάσεις, επί παρουσίας αντενδείξεων ή αντίρρησης του ασθενούς για νεφρική βιοψία είναι λογικό να παρακαμφθεί η απαίτηση ιστολογικής επιβεβαίωσης της διάγνωσης πριν τη θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 1.1.1

Η νεφρική βιοψία νεφρού είναι το χρυσό πρότυπο για τη διαγνωστική διερεύνηση των σπειραματικών παθήσεων. Ωστόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει χωρίς την επιβεβαίωση της διάγνωσης με βιοψία νεφρού (σχήμα 2).

Η θεραπεία χωρίς μορφολογική επιβεβαίωση στερείται από άλλες πληροφορίες που λαμβάνονται από τη νεφρική βιοψία, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας, της χρονιότητας και άλλων μη αναμενόμενων σπειραματικών, αγγειακών και / ή σωληναριοδιάμεσων νόσων και αλλοιώσεων (όπως θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή διάμεση νεφρίτιδα), που μπορεί να έχουν προγνωστική ή και θεραπευτική σημασία.

Η νεφρική βιοψία πρέπει να πραγματοποιείται όταν η αξία των πληροφορών που αναμένεται να παράσχουν υπερβαίνει τους κινδύνους που συνεπάγεται. Οι ασθενείς (ή οι γονείς των παιδιατρικών ασθενών) μπορεί επίσης να αξιολογούν διαφορετικά κατά περίπτωση τη βεβαιότητα διάγνωσης και πρόγνωσης πριν από την έναρξη ενός θεραπευτικού πλάνου, που συχνά περιλαμβάνει φάρμακα με σημαντική παρενέργειες, έναντι των πιθανών επιπλοκών της ίδιας της βιοψίας. Οι τοπικοί πόροι είναι επίσης πιθανό να καθορίσουν την επικρατούσα πρακτική.

Πρακτικό σημείο 1.1.2

Η αξιολόγηση του νεφρικού ιστού πρέπει να πληροί τα πρότυπα επάρκειας βιοψίας (σχήμα 3).

Το μέγεθος του δείγματος της βιοψίας που είναι απαραίτητο για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό ενός συγκεκριμένου ιστοπαθολογικού προτύπου, με λογική εμπιστοσύνη, (εκτιμάται από τον αριθμό των σπειραμάτων που υπάρχουν στο δείγμα) συνήθως είναι τουλάχιστον 8-10 σπειράματα.^4,5 Σε ορισμένες ασθένειες, όπως για παράδειγμα στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα από αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων, οι βλάβες παρατηρούνται μόνο σε ορισμένα τμήματα των σπειραμάτων και σε μερικά σπειράματα. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι σημαντικό η εξέταση με το φωτονικό μικροσκόπιο να γίνει σε διάφορα επίπεδα, ώστε εάν υπάρχουν βλάβες να μη διαφύγουν. Τα λιγότερα σπειράματα στο δείγμα μπορεί να είναι αποδεκτά για τις διάχυτες και σφαιρικές διαταραχές, όπως η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, όπου ακόμη και ένα τμήμα ενός μόνο σπειράματος μπορεί να είναι επαρκές για τη διάγνωση.

Η βέλτιστη πρακτική είναι η μελέτη των δειγμάτων ιστού με φωτονικό μικροσκόπιο, με μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού και με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο και η αξιολόγησή τους από έμπειρους νεφρο-παθολογοανατόμους. Η εξέταση με το φωτονικό μικροσκόπιο θα πρέπει να παρέχει τουλάχιστον μια αρχική διαγνωστική αξιολόγηση με βάση το μορφολογικό πρότυπο εμφάνισης που παρατηρείται σε τομές του ιστού χρωματισμένες με υπεριωδικό οξύ Schiff, αιματοξυλίνη και ηωσίνη, τρίχρωμη και αργύρου χρώση Jones's. Η μικροσκοπία ανοσοφθορισμού και / ή ανοσοϋπεροξειδάση απαιτεί αναλύσεις για την ανίχνευση των ανοσο-αντιδραστικών ανοσοσφαιρινών IgG, IgA, IgM, των C3, C4, C1q κλασμάτων του συμπληρώματος, του ινώδους, και των λ και κ ελαφριών αλύσσων. Οι ίδιες μεθοδολογίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν περαιτέρω για την ανίχνευση αντιγόνων-στόχων, όπως ο υποδοχέας φωσφολιπάσης Α2 τύπου Μ (PLA2R), η θρομβοσπονδίνη τύπου 1 που περιέχει 7Α (THSD7A), το DnaJ ομόλογο υποοικογένειας Β μέλος 9 (DNAJB9—βλ ινώδη GN), η φιμπρονεκτίνη, οι λιποπρωτεΐνες, το κολλαγόνο III, οι αλυσίδες a3 και a5 του κολλαγόνου IV, και τα συγκεκριμένα είδη του αμυλοειδούς. Οι μέθοδοι ανάκτησης των αντιγόνων, όπως η πέψη με πρωτεάση του ιστού που έχει ενσωματωθεί σε παραφίνη, μπορεί να είναι χρήσιμες διαγνωστικά.

Στην ιδανική περίπτωση, όλες οι βιοψίες νεφρού θα πρέπει να αξιολογούνται με φωτονικό μικροσκόπιο, ανοσοϊστολογία και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Αναγνωρίζεται ότι το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να μην είναι διαθέσιμο παντού, εξαιτίας περιορισμών κόστους και εξοπλισμού,. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο καθορίζει τη θέση, την έκταση και τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της οργανωμένης υποδομής των ανοσολογικών ή μονοκλωνικών εναποθέσεων, την έκταση της εξάλειψης των ποδοειδών προσεκβολών, τις δομικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και την εναπόθεση γλυκοπρωτεϊνών ή λιπιδίων. Ορισμένες διαγνώσεις, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και της νόσου από ανοσοτακτοειδικές εναποθέσεις, εξαρτώνται από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Σε άλλες καταστάσεις, το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο συμβάλλει σημαντικά στις περιγραφικές και ημιποσοτικές πληροφορίες για τα ποδοκύτταρα και τη σπειραματική βασική μεμβράνη, αυξάνοντας τη διαγνωστική βεβαιότητα. Σε κέντρα όπου δεν είναι διαθέσιμο το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ανάπτυξη συμβουλευτικών σχέσεων για τη λήψη μικροσκοπικής αξιολόγησης σε τέτοιες περιπτώσεις.

Οι 'ενεργές' βλάβες είναι οξείες και δυνητικά αποκρίνονται σε ειδική θεραπεία. Οι 'χρόνιες' βλάβες συνήθως δεν είναι αναστρέψιμες ή θεραπεύσιμες. Η σπειραματική ουλή σχετίζεται με συνοδό σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση. Ο βαθμός της χρόνιας μη αναστρέψιμης βλάβης εκτιμάται πιο εύκολα από μέγεθος της διάμεσης ίνωσης και σωληναριακής ατροφίας. Η αξιολόγηση της χρόνιας βλάβης στη νεφρική βιοψία πρέπει πάντα να συν-ερμηνεύεται με τα κλινικά δεδομένα, προς αποφυγή παρερμηνειών από το ενδεχόμενο το δείγμα της βιοψίας να έχει ληφθεί (τυχαία) από μια εστιακή φλοιώδη ουλή. Ο όγκος των πληροφοριών που προέρχονται από τη νεφρική ιστοπαθολογία ποικίλλει σημαντικά στα διάφορα σπειραματικά νοσήματα· όταν έχει ιδιαίτερη σημασία, αυτό το ζήτημα εξετάζονται ειδικά στα επιμέρους Κεφάλαια.

Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να προσέχουν το περιεχόμενο και τις λεπτομερείς περιγραφές των ενεργών ή χρόνιων ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών και όχι μόνο τη διάγνωση στην έκθεση της βιοψίας. Διεθνώς επικυρωμένα συστήματα βαθμονόμησης - ταξινόμησης έχουν αναπτυχθεί για ορισμένες παθήσεις, όπως για παράδειγμα, το σύστημα MEST-C [μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα (Μ), ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα (Ε), τμηματική σκλήρυνση (S), διάμεση ίνωση / σωληναριακή ατροφία (Τ), και μηνοειδείς σχηματισμοί (C)] στην IgA νεφροπάθεια, η ταξινόμηση σε κλάσεις της νεφρίτιδας του λύκου, που θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη όταν συζητείται η θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 1.1.3

Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επαναληπτική βιοψία νεφρού εφόσον οι πληροφορίες από αυτή αναμένεται να αλλάξουν τις θεραπευτικές αποφάσεις ή να συμβάλλουν στην εκτίμηση της πρόγνωσης.

Μπορεί να χρειαστεί επανάληψη της βιοψίας νεφρού όταν η αρχική βιοψία είναι ανεπαρκής για τη τεμηρίωση της διάγνωσης. Περιστασιακά, όταν υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία ή επιδείνωση της νεφρικής νόσου μπορεί να απαιτηθεί επαναληπτική βιοψία, ακόμη και σε ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση. Οι επαναλαμβανόμενες βιοψίες νεφρού συχνά εξετάζονται σε νόσους που έχουν τη τάση για υποτροπιάζουσα πορεία ή για μετάπτωση σε άλλες ιστοπαθολογικές μορφές, όπως η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων / εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η επαναληπτική βιοψία νεφρού σε ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στο οποίο η αρχική βιοψία νεφρού έδειξε νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση έχει οποιοδήποτε πρακτικό όφελος για τη διαχείριση (κεφάλαια 5 και 6). Η επαναληπτική βιοψία νεφρού μπορεί να εξεταστεί ακόμη και όταν η αρχική βιοψία ήταν επαρκής για τη διάγνωση, στις ακόλουθες περιπτώσεις:

για την αξιολόγηση της αιτίας μιας απροσδόκητης επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας η οποία δεν είναι συμβατή με τη γνωστή φυσική ιστορία της νόσου,
όταν η ανταπόκριση στη θεραπεία δεν είναι ικανοποιητική, ιδιαίτερα εφόσον εξετάζεται η αλλαγή της θεραπείας,
για την αξιολόγηση αλλαγών των κλινικών ή εργαστηριακών παραμέτρων, που υποδηλώνουν αλλαγή του πρότυπου βλάβης στα πλαίσια της ίδιας διάγνωσης (για παράδειγμα, μετάπτωση της μεμβρανώδους σε διάχυτη υπερπλαστική κλάση της νεφρίτιδας του λύκου⁶),
για την επιβεβαίωση εκ νέου της μορφολογικής διάγνωσης και στην επαναξιολόγηση της σχετικής συμβολής της ενεργότητας και χρονιότητας της νόσου, ώστε να καθοριστεί εάν θα ενταθεί, διατηρηθεί, μειωθεί ή αλλιως διαφοροποιηθεί η θεραπεία, ή
όταν πρόκειται να οριστεί ένα 'σημείο μη επιστροφής / θεραπευτικής ματαιότητας'.

Δεδομένης της επεμβατικής φύσης της διαδικασίας, οι επαναληπτικές νεφρικές βιοψίες θα πρέπει να γίνονται όταν αναμένονται οι πληροφορίες δεν μπορεί να ληφθούν από το σύνολο των διαθέσιμων κλινικών πληροφοριών και όταν το αποτέλεσμα είναι πιθανό να αλλάξει τη θεραπεία. Μπορεί να είναι απαραίτητη η τοπική ανάλυση κόστους-οφέλους που εφαρμόζεται στη λήψη κλινικών αποφάσεων για τη φροντίδα μεμονωμένων ασθενών. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για την εξαγωγή συστάσεων για το πότε ή πόσο συχνά είναι απαραίτητη η επαναληπτική βιοψία.

Ερευνητική σύσταση

Να προσδιοριστεί εάν η πρωτεομική, η φασματοσκοπία μάζας και/ή οι αναλύσεις της αλληλουχίας RNA σε υλικό βιοψίας νεφρού μπορούν να συμπληρώσουν ή και να αντικαταστήσουν τη βασισμένη σε ιστομορφολογικά χαρακτηριστικά λήψη των αποφάσεων θεραπείας.

1.2 Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας

Τα βασικά στοιχεία για τη διάγνωση, την αξιολόγηση της πρόγνωσης και τη λήψη αποφάσεων διαχείρισης των ασθενών με σπειραματική νόσο αφορούν στην αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα τη μέτρηση (ή εκτίμηση) της πρωτεϊνουρίας και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR).

Πρωτεϊνουρία

Η εκτίμηση του ρυθμού απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης στα ούρα σε χρονομετρημένη συλλογή ούρων είναι η προτιμώμενη μέθοδος για τους ασθενείς με σπειραματική νόσο, ιδιαίτερα όταν υπάρχει έντονη πρωτεϊνουρία σε ποιοτικές εξετάσεις.⁷ Υπολογίζει κατά μέσο όρο τη διακυμαινόμενη πρωτεϊνουρία λόγω του κιρκάδιου ρυθμού, της σωματικής δραστηριότητας και της στάσης του σώματος, και αποφεύγει τα λάθη που προκύπτουν χρησιμοποιώντας τον λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων. Ωστόσο, η 24-ωρη συλλογή ούρων μπορεί επίσης να υπόκειται σε σφάλμα λόγω υπερσυλλογής ή υποσυλλογής. Η ταυτόχρονη μέτρηση της κρεατινίνης και της πρωτεΐνης ούρων σε ένα κλάσμα της 12-ωρης ή 24-ωρης συλλογής είναι ένας καλός συμβιβασμός που αποφέρει χρήσιμα και εύλογα συνεπή αποτελέσματα. Ο προδιορισμός του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη στη πρώτη πρωϊνη ούρηση, που στην πραγματικότητα είναι μια ολονύκτια συλλογή ούρων, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί αλλά τείνει να υποτιμά τον 24-ωρο ρυθμό απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης περίπου κατά 20% λόγω της επίπτωσης της ολονύκτιας κατάκλισης. Αυτή η απόκλιση ελαχιστοποιείται όταν υπάρχει μαζική, νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία.

Ο ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης και ο λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη δεν χρησιμοποιούνται συνήθως σε μη διαβητική σπειραματική νόσο, παρόλο που αυτές οι μετρήσεις συνιστώνται για την κατηγοριοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου και την εκτίμηση της πρόγνωσης με τις εξισώσεις πρόβλεψης του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας (Failure Risk Equations).⁸

Η πρόβλεψη του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης ή του λόγου λευκωματίνης προς κρεατινίνη από το ρυθμό απέκκρισης της ολικής πρωτεΐνης ή τον λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη μπορεί να γίνουν χρησιμοποιώντας τύπους πρόβλεψης, αλλά αυτοί είναι μάλλον αναξιόπιστοι σε χαμηλές τιμές ρυθμού απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης (<500 mg/ημέρα)· που πιθανά οφείλεται στη παρουσία σωληναριακής πρωτεϊνουρίας, δεδομένου ότι ο ρυθμός απέκκρισης της ολικής πρωτεΐνης συνυπολογιζει και την απέκκριση των χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνών, πέραν της αλβουμίνης.⁹ Κατά μέσο όρο, η αλβουμίνη αντιπροσωπεύει περίπου 65% της συνολικής πρωτεΐνης των ούρων σε σπειραματικές νόσους, αν και υψηλότερες τιμές μπορεί να παρατηρηθούν σε ορισμένες ασθένειες (όπως η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων). Το φύλο, η δίαιτα, η φυλή και οι παραλλαγές της φυσικής κατάστασης μπορούν να τροποποιήσουν τη παραγωγή κρεατινίνης και συνεπώς να συμβάλλουν σε αποκλίσεις μεταξύ των τιμών των ρυθμών απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης/αλβουμίνης και των λόγων πρωτεΐνης/αλβουμίνης προς κρεατινίνη που προέρχονται από χρονομετρημένες συλλογές ούρων.

Η ταυτόχρονη μέτρηση του νατρίου ούρων στην 24-ωρη συλλογή ούρων μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του εάν η υψηλή πρόσληψη νατρίου συνέβαλε στην επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας.

Η πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους δεν σχετίζεται πάντα με 'νεφρωσικό σύνδρομο', με την έννοια ότι η υπολευκωματιναιμία μπορεί να απουσιάζει. Αυτή η μορφή πρωτεϊνουρίας παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και IgA νεφροπάθεια. Το νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να είναι παρόν σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους ενώ ο ποσοτικός προσδιορισμός της πρωτεΐνης των ούρων δεν ανταποκρίνονται επακριβώς στον παραδοσιακό ορισμό της πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού εύρους τα κλινικά συμπτώματα ταιριάζουν με την κλασική παρουσίαση (σχήμα 4 ¹⁰).

Πρακτικό σημείο 1.2.1

Να πραγματοποιείται 24-ωρη συλλογή ούρων για τον προσδιορισμό της ολικής απέκκρισης πρωτεΐνης σε ασθενείς με σπειραματική νόσο, για τους οποίους η έναρξη ή η εντατικοποίηση της ανοσοκαταστολής είναι απαραίτητη ή για όσους παρουσιάζουν μια αλλαγή της κλινικής κατάστασης.

Η ποσοτικοποίηση της πρωτεϊνουρίας είναι ένα σημαντική για την αξιολόγηση ασθενών με σπειραματική νόσο και αυτό ισχύει σχεδόν για το σύνολο των πρωτοπαθών και δευτεροπαθών σπειραματικών παθήσεων που συζητούνται σε αυτήν την κατευθυντήρια γραμμή. Με εξαίρεση τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, η πρωτεϊνουρία των σπειραματικών νόσων είναι τυπικά ετερογενής και αποτελείται τόσο από λευκωματίνη όσο και από άλλες πρωτεΐνες. Οι περισσότερες κλινικές μελέτες για τις σπειραματονεφρίτιδες περιλαμβάνουν τις συλλογές ούρων 24-ώρου στην αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Εάν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί 24-ωρη συλλογή ούρων, προτείνεται να χρησιμοποιείται μια εναλλακτική μέθοδος ποσοτικοποίησης της πρωτεϊνουρίας. Η καλύτερη επιλογή στη πρώτη παρουσίαση είναι ο προσδιορισμός του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη σε ένα κλάσμα της 12-ωρης ή 24-ωρης συλλογής ούρων ή στην πρώτη πρωινή ούρηση. Οι τυχαίες 'σε δείγμα' στιγμιαίες εκτιμήσεις λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη πρέπει να αποθαρρύνονται για την αξιολόγηση ασθενών με σπειραματική νόσο, εκτός εάν η συλλογή ούρων γίνεται την ίδια ώρα της ημέρας και υπό παρόμοιες συνθήκες σωματικής δραστηριότητας και όταν οι ασθενείς είναι κατά τα άλλα σταθεροί.

Πρακτικό σημείο 1.2.2

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η 24-ωρη συλλογή ούρων δεν είναι ιδανική καθώς μπορεί να μην είναι ακριβής και είναι δύσκολη η συλλογή. Αντίθετα, προτείνεται η παρακολούθηση με το πρώτο πρωινό λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη.

Πρακτικό σημείο 1.2.3

Οι τυχαίες συλλογές ούρων για τον προσδιορισμό του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη δεν είναι ιδανικές καθώς υπάρχει χρονική διακύμανση της απέκκρισης αμφότερων της πρωτεΐνης και της κρεατινίνης.

Πρακτικό σημείο 1.2.4

Η πρώτη πρωινή συλλογή ούρων μπορεί υποεκτιμήσει την 24-ωρη απέκκριση πρωτεΐνης σε περιπτώσεις ορθοστατικής πρωτεϊνουρίας.

Πρακτικό σημείο 1.2.5

Όταν είναι εφικτό, ένας εύλογος συμβιβασμός είναι η συλλογή ενός 'προβλεπόμενου' δείγματος ούρων 24 ωρών και η μέτρηση του λόγου πρωτεΐνης προς κρεατινίνη σε ένα δείγμα της συλλογής.

Πρακτικό σημείο 1.2.6

Δεν υπάρχει ανάγκη ταυτόχρονης ως ρουτίνα ποσοτικοποίησης της απέκκρισης νατρίου σε κάθε συλλογή ούρων, εκτός εάν υπάρχει εύλογη υποψία μη τήρησης του διαιτητικού περιορισμού νατρίου (σχήμα 5 και πρακτικά σημεία 1.4.2 και 1.5.9).

Πρακτικό σημείο 1.2.7

Προτείνεται η ποσοτικοποίηση της πρωτεϊνουρίας στις σπειραματικές νόσους, καθώς έχει ειδική για κάθε νόσο σημασία σχετικά με την πρόγνωση και τη λήψη των αποφάσεων θεραπείας. Η ποιοτική αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας μπορεί να είναι χρήσιμη σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Ανατρέξτε στα επόμενα κεφάλαια για να δείτε τα επίπεδα και τις αλλαγές στην πρωτεϊνουρία (:ρυθμό απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη, όπως ορίζεται παραπάνω) που έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατηγοριοποίηση τόσο του κινδύνου εξέλιξης της νόσου όσο και του ορισμού της κλινικής ανταπόκρισης. Αυτές οι παράμετροι δεν είναι ομοιόμορφες και ποικίλλουν ευρέως στο φάσμα των διαφορετικών σπειραματικών νόσων και ακόμη και εντός του συγκεκριμένου τύπου σπειραματικής νόσου. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να προταθούν θεραπευτικές αποφάσεις βασισμένες σε πιο λεπτομερείς ποιοτικές αναλύσεις της πρωτεϊνουρίας, συμπεριλαμβανομένων της ηλεκτροφόρησης των ούρων (με εξαίρεση τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων στα παιδιά) ή της μέτρησης της κλασματικής απέκκρισης στα ούρα της IgG, της β-2 μικροσφαιρίνης, της πρωτεΐνης που δεσμεύει τη ρετινόλη, ή της α-1 μικροσφαιρίνης, αν και σε συγκεκριμένες νόσους (όπως η μεμβρανώδης νεφροπάθεια και η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση) αυτές οι πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους μπορεί να έχουν κλινική και προγνωστική χρησιμότητα.

Εκτίμηση του GFR

Τα περισσότερα διαθέσιμα στοιχεία για τη θεραπεία των σπειραματικών νόσων βασίστηκαν στις εκτιμήσεις της απεκκριτικής νεφρικής λειτουργίας χρησιμοποιώντας την κρεατινίνη ορού ή την κάθαρση κρεατινίνη που απαιτεί 24-ωρη συλλογή ούρων. Πολύ λίγες μελέτες έχουν αναφέρει μετρήσεις του GFR χρησιμοποιώντας την κάθαρση ινουλίνης, την ραδιοϊσοτοπική ιοθαλαμική ένωση, ή την εξαφάνιση από το πλάσμα της ιοεξόλης, της μη-ραδιοϊσοτοπικής ιοθαλαμικής ένωσης, ή τις τεχνικές με ^99mTc-DTPA, ή με ⁵¹CrEDTA. Άλλες τεχνικές που περιλαμβάνουν τη προσαρμογή της κρεατινίνης ορού για την ηλικία, το βάρος και το φύλο, χρησιμοποιώντας την Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) εξίσωση ή άλλες εξισώσεις με αμοιβαίο ή λογαριθμικό μετασχηματισμό της κρεατινίνης ορού. Η συστατίνη C του ορού, ως εναλλακτική τηε κρεατινίνης ορού, δεν έχει επικυρωθεί καλά σε ασθενείς με σπειραματικές νόσους. Όλες αυτές οι μέθοδοι έχουν περιορισμούς, αλλά παρέχουν πληροφορίες όταν γίνονται διαδοχικές μετρήσεις σε κάθε ασθενή.^11-17 Οι λεπτομέρειες της αξιολόγησης GFR μπορούν να βρεθούν στο KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease (σχήμα 5 ^11-22).¹⁸

Η εκτίμηση του GFR με την εξίσωση της CKD-EPI με βάση τη κρεατινίνη ορού έχει κερδίσει αυξανόμενη αποδοχή, αν και δεν έχει επικυρωθεί ειδικά σε ασθενείς με σπειραματική νόσο. Η εξίσωση αυτή είναι ακριβέστερη από προηγούμενες εξισώσεις, ειδικά σε τιμές > 60 ml/min/1,73m². Η εθνότητα, ο μυϊκός όγκος, η σαρκοπενία, και η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της κρεατινίνης μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) με βάση τη κρεατινίνη ορού. Αυτό ισχύει λιγότερο όταν κάποιος χρησιμοποιεί τη συστατίνη-C ορού για την εκτίμηση του GFR. Σε περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου και υπολευκωματιναιμίας, η σωληναριακή μεταφορά της κρεατινίνης μεταβάλλεται και οι εξισώσεις που εκτιμούν τη κάθαρση κρεατινίνης και το eGFR με βάση τη κρεατινίνη ορού μπορεί να υπερεκτιμούν το πραγματικό GFR κατά 50% ή και περισσότερο.^16,19 Οι εκτιμήσεις του GFR είναι επίσης αναξιόπιστες κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξείας νεφρικής βλάβης και πιθανώς επηρεάζονται από την αλλοιωμένη παραγωγή κρεατινίνης σε ασθενείς με χρόνια μυοπάθεια που σχετίζεται με τα γλυκοκορτικοειδή.

Στα παιδιά, υπάρχουν εναλλακτικές επικυρωμένες φόρμουλες για το eGFR, ιδίως οι εξισώσεις Schwartz ή Full Age Spectrum (FAS).

Πρακτικό σημείο 1.2.8

Στα παιδιά, προτείνεται η ποσοστικοποίηση της πρωτεϊνουρίας, ωστόσο οι στόχοι της θεραπείας δεν πρέπει να διαφέρουν μεταξύ των αιτιολογιών της νόσου. Σε κάθε παιδί με σπειραματική νόσο, ο στόχος είναι ο λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη 200 mg/g (20 mg/mmol) ή 8 mg/m²/ώρα σε ούρα 24-ώρου. Η αποδοχή υψηλότερων βασικών επιπέδων πρωτεϊνουρίας δικαιολογείται μόνο επί παρουσίας νεφρικών ουλών στη βιοψία νεφρού.

Πρακτικό σημείο 1.2.9

Η εξίσωση της Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), με βάση την κρεατινίνη ορού, για την εκτίμηση του GFR προτιμάται σε ενήλικες ασθενείς με σπειραματική νόσο και η τροποποιημένη εξίσωση Schwartz προτιμάται στα παιδιά. Η εξίσωση Full Age Spectrum (FAS) μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά (σχήμα 5).

Όλες οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR που βασίζονται στην κρεατινίνη ορού τείνουν να υπερεκτιμούν πραγματικό GFR σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και υπολευκωματιναιμία. Ο eGFR, η συστατίνη-C ή οι συνδυασμοί eGFR, συστατίνης-C και κρεατινίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ειδικές περιπτώσεις όταν υπάρχει υποψία διαταραχών στη παραγωγή κρεατινίνης.

Ερευνητικές συστάσεις

Αξιολόγηση των συλλογών τυχαίας ούρησης έναντι των 'χρονομετρημένων΄ συλλογών για την αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
Αξιολόγηση της πρωτεομικής ούρων για τη διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών σπειραματικής νόσου
Αξιολόγηση των βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στις σπειραματικές νόσους
Αξιολόγηση του κατά πόσο οι επικυρωμένες εξισώσεις εκτίμησης του GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσουν τα κλινικά αποτελέσματα των μελετών και τη διαχείριση των ασθενών

1.3 Αξιολόγηση της αιματουρίας

Η αιματουρία είναι μια από τις βασικές εκδηλώσεις της σπειραματικής νόσου. Η αρχική ανίχνευση της αιματουρίας γίνεται συχνά με 'ταινία' (dipstick) σε ανάλυση τυχαίου δείγματος ούρων. Ο έλεγχος με ταινία μέτρησης είναι πολύ ευαίσθητος στην ανίχνευση της αιμοσφαιρίνης στα ούρα (ελεύθερη ή σχειζόμενη με τα ερυθροκύτταρα) με πολύ λίγα ψευδώς αρνητικά (εκτός των περιπτώσεων ασθενών που λαμβάνουν μεγάλες ποσότητες βιταμίνης C), αλλά με ψευδώς θετικά αποτελέσματα επί μυοσφαιρινουρίας ή αιμοσφαιρινουρίας. Η μακροσκοπική ή μαζική αιματουρία συνήθως προσδίδει κοκκινωπή ή καφετί 'smoky' εμφάνιση στα ούρα, ανάλογα με το pH των ούρων. Στην μακροσκοπική αιματουρία λόγω σπειραματονεφρίτιδας, δεν εμφανίζονται θρόμβοι. Τυπικά, η αιματουρία στη σπειραματονεφρίτιδα δεν συνοδεύεται από συμπτώματα του ουροποιητικού συστήματος.

Επί θετικής δοκιμασίας με ταινία, το εύρημα θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μικροσκοπική εξέταση του ιζήματος φρέσκων, φυγοκεντρημένων ούρων με μικροσκόπιο αντίθετης φάσης ή με οπτικά φωτεινό πεδίο σε μεγέθυνση χαμηλής και υψηλής ισχύος. Η χρώση του ιζήματος των ούρων (Sternheimer-Malbin) μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των κυττάρων και των σχηματισμένων στοιχείων. Οι τεχνικές κυτταρικής διαλογής με υποβοηθούμενη ροή μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά την αυτοματοποιημένη ανάλυση της αιματουρίας.

Σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα τα ερυθροκύτταρα είναι συνήθως (50% - 80%) δύσμορφα και μικροκυτταρικά. Η παρουσία εκμαγείων που περιέχουν ερυθρά αιμοσφαίρια ή η παρουσία ακανθοκυττάρων (>5% όλων των ερυθρών αιμοσφαιρίων) συνήθως υποδηλώνει φλεγμονώδη σπειραματική νόσο. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα ελάχιστα ερυθροκύτταρα που μπορεί να παρατηρηθούν σε φυσιολογικά, σωστά συλλεγμένα ούρα, όλα είναι σπειραματικού τύπου (δυσμορφικά).

Οι προγνωστικές επιπτώσεις της εμμονής και του μεγέθους της αιματουρίας μπορεί να έχουν πολύ σημαντικό αντίκτυπο στις μακροπρόθεσμες εκβάσεις της σπειραματικής νόσου. Ως εκ τούτου, αυτά τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν συχνά τη συνεχιζόμενη 'χαμηλού βαθμού' δραστηριότητα της υποκείμενης σπειραματικής φλεγμονώδους διαδικασίας. Η θεώρηση της αιματουρίας ως 'βιοδείκτη' της εξέλιξης της νόσου, για παράδειγμα στην IgA νεφροπάθεια,²³ έρχεται έστω και καθυστερημένα στο επίκεντρο. Κατά τη γνώμη μας, η περιοδική παρακολούθηση της παρουσίας και του μεγέθους της αιματουρίας θα πρέπει να αποτελεί μέρος της φροντίδας όλων των μορφών σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.3.1

Η τακτική αξιολόγηση του ιζήματος των ούρων για τη μορφολογία των ερυθροκυττάρων και την παρουσία ερυθροκυτταρικών κυλίνδρων και / ή ακανθοκυττάρων ενδείκνυται σε όλες τις μορφές σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.3.2

Η παρακολούθηση της αιματουρίας (μέγεθος και εμμονή) μπορεί να έχει προγνωστική αξία σε πολλές μορφές σπειραματικής νόσου. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την IgA νεφροπάθεια και την IgA αγγειίτιδα (Κεφάλαιο 2).

Ερευνητική σύσταση

Περαιτέρω προοπτικές μελέτες για τη αξιολόγηση της επίδρασης της εμμένουσας αιματουρίας στην πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών σπειραματικής νόσου και στις θεραπευτικές της επιπτώσεις.

1.4 Αντιμετώπιση των επιπλοκών των σπειραμάτων νόσων

Ένας αριθμός επιπλοκών της σπειραματικής νόσου είναι το ασποτέλεσμα της κλινικής εικόνας και όχι του συγκεκριμένου ιστοπαθολογικού πρότυπου. Η ενεργή διαχείριση τέτοιων επιπλοκών θα πρέπει πάντα να θεωρείται ότι έχει θετικό αντίκτυπο στη φυσική πορεία της νόσου και σχετίζεται με σημαντική βελτίωση της νοσηρότητας και ενδεχομένως της θνητότητας. Η διαχείριση αυτή περιλαμβάνει μέτρα για τον έλεγχο του οιδήματος, τη μείωση της πρωτεϊνουρίας, τη θεραπεία της συστηματικής αρτηριακής υπέρτασης, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και την αντιμετώπιση άλλων μεταβολικών και θρομβοφιλικών συνεπειών του νεφρωσικού συνδρόμου (σχήμα 6). Αυτές οι σχετικά μη τοξικές θεραπείες μπορεί να αποτρέψουν ή τουλάχιστον να ελέγξουν την ανάγκη για ανοσοκατασταλτική αγωγή, η οποία έχει πιθανά αρνητικές επιπτώσεις. Τέτοια υποστηρικτική θεραπεία μπορεί να μην είναι απαραίτητη στην ευαίσθητη σε στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων με ταχεία ύφεση, ή σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα και μικροσκοπική αιματουρία, διατηρημένο GFR και χωρίς πρωτεϊνουρία ή υπέρταση (συνήθως παρατηρείται στην αρχική φάση της IgA νεφροπάθειας).

Νεφρωσικό οίδημα

Η παρουσία σημαντικού οιδήματος και η αύξηση βάρους είναι κοινά ευρήματα στο νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτή η κλινική εικόνα μπορεί να περιπλέξει τα συμπτώματα του ασθενούς και τον έλεγχο της αρτηριακής πιεσης και οφείλεται συνήθως σε εγγενές νεφρικό ελάττωμα στη νεφρική απέκκριση νατρίου.²⁴ Οι βασικοί άξονες της θεραπείας είναι η χορήγηση διουρητικών σε συνδυασμό με τον μέτριο διατροφικό περιορισμό πρόσληψης νατρίου (1,5–2 g/ημέρα ή 60–90 mmol/ημέρα νατρίου· σχήμα 7).

Οι νεφρωσικοί ασθενείς είναι συχνά ανθεκτικοί στα διουρητικά, ακόμη και αν το GFR ειναι φυσιολογικό. Τα διουρητικά της αγκύλης θεωρούνται πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του νεφρωσικού οιδήματος με προτιμώμενη τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Συνήθως απαιτούνται υψηλότερες δόσεις διουρητικών της αγκύλης, λόγω της μειωμένης παράδοσης του φαρμάκου στην αγκύλη του Henle (μεγαλύτερος όγκος κατανομής του φαρμάκου επί υπολευκωματιναιμίας), ή της σύνδεσής του με τη λευκωματίνη στο σπειραματικό διήθημα. Ωστόσο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση φουροσεμίδης μπορεί να προκαλέσει βραχυπρόθεσμες (φαινόμενο φρεναρίσματος - braking phenomenon, οξεία αντίσταση στα διουρητικά) και μακροχρόνιες (αντισταθμιστική σωληναριακή απορρόφηση νατρίου, χρόνια αντίσταση στα διουρητικά) προσαρμοστικές τροποποιήσεις, με μηχανισμούς που δεν είναι επαρκώς κατανοητοί. Ορισμένα στοιχεία, τουλάχιστον σε μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας, συνηγορούν υπέρ ευνοϊκότερου φαρμακοκινητικού προφίλ και σταθερότερης βιοδιαθεσιμότητας από του στόματος με μακρύτερης δράσης τορσεμίδη και βουμετανίδη, συγκριτικά με τη φουροσεμίδη.²⁵

Ο συνδυασμός ενός διουρητικού της αγκύλης με ένα θειαζιδικό διουρητικό (υδροχλωροθειαζίδη, μετολαζόνη, χλωροθαλιδόνη) μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό από του στόματος σχήμα για την υπερνίκηση της αντίστασης στα διουρητικά, αποκλείοντας τη σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου σε διάφορες νεφρικές θέσεις. Σε υψηλές δόσεις, η αποτελεσματικότητα των θειαζιδικών διουρητικών είναι παρόμοια. Συνιστάται η χορήγηση της θειαζιδικού διουρητικού 2-5 ώρες πριν από την έγχυση διουρητικού της αγκύλης για την κορύφωση των επίπεδων των φαρμάκων, και τη μεγιστοποιήση του αποκλεισμού της περιφερικής επαναρρόφησης του νατρίου.

Η πλασμίνη στα νεφρωσικά ούρα μπορεί να ενεργοποιήσει το επιθηλιακό κανάλι νατρίου (ENAc), συμβάλλοντας δυνητικά στην αντίσταση στα διουρητικά. Η αμιλορίδη αποκλείει το επιθηλιακό κανάλι νατρίου και είναι ως εκ τούτου δυνητικά χρήσιμη συμπληρωματική θεραπεία για το οίδημα / υπέρταση και την αντιμετώπιση της υποκαλιαιμίας σε νεφρωσικό σύνδρομο.²⁶ Η χρήση της αμιλορίδης δεν έχει επικυρωθεί σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη.

Η ακεταζολαμίδη είναι ασθενέστερο διουρητικό, αλλά ως αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης μπορεί να είναι χρήσιμη επί παρουσίας σοβαρής μεταβολικής αλκάλωσης.

Εάν παρά τη μέγιστη δόση διουρητικού της αγκύλης από το στόμα υπάρχει θεραπευτική αστοχία, τότε είναι εύλογη η ενδοφλέβια χορήγηση διουρητικού της αγκύλης, με προτιμώμενη τη χορήση ώσεων (bolus) έναντι της συνεχούς έγχυσης. Ωστόσο προτείνεται η αποφυγή της χορήγησης των διουρητικών της αγκύλης με ταχεία ενδοφλέβια 'ώση', δεδομένου ότι μπορεί να εμφανισθεί τοξικότητα (απώλεια ακοής και/ή εμβοές). Η χορήγηση του διουρητικού της αγκύλης με συνεχή έγχυση μπορεί να μετριάσει την τοξικότητα και να παράσχει παρατεταμένη απέκκριση διουρητικού.

Η γαστρεντερική απορρόφηση των διουρητικών μπορεί να είναι αβέβαιη σε σοβαρό νεφρωσικό σύνδρομο λόγω οιδήματος του εντερικού τοιχώματος και η ενδοφλέβια χορήγηση του διουρητικού της αγκύλης (με ένεση ή έγχυση bolus) μπορεί να απαραίτητη για την πρόκληση αποτελεσματικής διούρησης. Η αμβλυχρή απόκριση στην ενδοφλέβια διουρητική αγωγή μπορεί να οφείλεται σε μείωση του ενδαγγειακού όγκου με επακόλουθη νευροορμονική διέγερση και ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS). Σε ασθενείς με αντισταση στην ενδοφλέβια διουρητική αγωγή και υπολευκωματιναιμία η ενδοφλέβια χορήγηση λευκωματίνης μπορεί να προστεθεί στην ενδοφλέβια διουρητική αγωγή για τη βελτίωση του ενδοαγγειακού όγκου, της διούρησης και της νατριούρησης. Αρκετές μελέτες συνδυασμένης χορήγησης ενδοφλέβιας (φτωχής σε αλάτι) λευκωματίνης με ενδοφλέβια φουροσεμίδη έχουν δείξει παροδικό κλινικό όφελος, αλλά η σύγκριση των δεδομένων είναι δύσκολη λόγω διαφορών στο σχεδιασμό των μελετών. Δεν υπάρχουν πολλά σημαντικά ερευνητικά δεδομένα για την αποτελεσματικοτητα της χορήγησης λευκωματίνης στη μείωση του οιδήματος στο νεφρωσικό σύνδρομο σε ενήλικες. Οι κλινικές επιδράσεις της λευκωματίνης στα παιδιά μπορεί να είναι πιο ελπιδοφόρες. Μπορεί να είναι λογικό να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης ενδοφλέβιας λευκωματίνης στούς ανθεκτικυς στα διουρητικά ασθενείς που δεν ανταποκρίνεται στη μέγιστη δόση ενδοφλέβιας χορήγησης ενός ή συνδυασμού διουρητικών, και στους οποίους η λευκωματίνη ορού είναι <2,0 g/dl (20 g/l). Η λευκωματίνη μπορεί να χορηγηθεί με προανάμειξη με διουρητικό της αγκύλης ή με χορήγηση 25–50 g λευκωματίνης διάλυμα 30–60 λεπτά πριν από τον ενδοφλέβια χορήγηση bolus διουρητικό (μέγιστη επίδραση στην αύξηση του ενδοαγγειακου όγκου).²⁷ Ωστόσο, σε νεφρωσικούς ασθενείς η πλειονότητα της χορηγούμενης λευκωματίνης απεκκρίνεται γρήγορα στα ούρα, και οιαδήποτε επίδραση στα επίπεδα λευκωματίνης πλάσματος θα είναι παροδική στη καλύτερη περίπτωση. Περιστασιακά, απαιτείται μηχανική υπερδιήθηση και/ή αιμοκάθαρση για το ανθεκτικό οίδημα, ειδικά εάν η σπειραματικη νόσος συνοδεύεται με οξεία νεφρική βλάβη.

Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (όπως η σπιρονολακτόνη ή αμιλορίδη) βοηθούν στη διατήρηση των επιπέδων καλίου στο αίμα εντός του φυσιολογικού εύρους και μπορεί να έχει αθροιστικά αποτελέσματα συγχορηγουμενα με θειαζίδες ή διουρητικά της αγκύης όσον αφορά τη νατριούρηση για διαχείριση της υπέρτασης ή του οιδήματος.²⁸ Ο περιορισμός του νερού συνήθως δεν είναι απαραίτητος για τη διαχείριση του οιδήματος στο νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς οι ασθενείς έχουν συχνά ενδαγγειακά μειωμένο όγκο και είναι πιο επιρρεπείς σε αφυδάτωση με την εντατική διουρητική αγωγή. Ωστόσο, ο περιορισμός του νερού μπορεί να είναι απαραίτητος σε ασθενείς που αναπτύσσουν υπονατριαιμία.

Ερευνητικές συστάσεις

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για:
- την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της χορήγησης ενδοφλέβιας λευκωματίνης επιπλέοην των διουρητικών έναντι της μεμονωμένης χορήγησης διουρητικών στη διαχείριση του οιίδήματος σε ασθενείς ανθεκτικούς στα διουρητικά με σοβαρό νεφρωσικό σύνδρομο²⁹
- την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της χορήγησης αμιλορίδης σε σχέση με άλλες κατηγορίες διουρητικών για το νεφρωσικό οίδημα
- τη σύγκριση των διουρητικών της αγκύλης στο νεφρωσικό σύνδρομο (φουροσεμίδη έναντι βουμετανίδης και έναντι της τορσεμίδης) ως προς την αποτελεσματικότητα και βέλτιστη χορήγηση δόσης
- τη σύγκριση της από του στόματος έναντι της ενδοφλέβιας bolus και έναντι της ενδοφλέβιας συνεχούς έγχυσης διουρητικών σε νεφρωσικό σύνδρομο
- το προσδιορισμό του κλινικά καταλληλότερου χρόνου για την αντιμετώπιση του ανθεκτικού στα διουρητικά ασθενούς με υπερδιήθηση ή αιμοκάθαρση

1.5 Αντιμετώπιση της υπέρτασης και ελάττωση της πρωτεϊνουρίας στις σπειραματικές νόσους

Όπως σε όλες τις χρόνιες νεφρικές παθήσεις, ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης στοχεύει στη προστασία από τους καρδιαγγειακούς κινδύνους της υπέρτασης (εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο) αφενός και στην επιβράδυνση του ρυθμού απώλειας του GFR, αφετέρου. Η αλλαγή του τρόπου ζωής (περιορισμός πρόσληψης αλατιού, ομαλοποίηση του βάρους, τακτική άσκηση, μείωση στην πρόσληψη αλκοόλ και τη διακοπή του καπνίσματος) θα πρέπει να αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της θεραπείας για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Η αντιυπερτασική θεραπεία μπορεί να μην είναι απαραίτητη σε όλους τους ασθενείς με σπειραματική νόσοο (για παράδειγμα, σε ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων ευαίσθητη στα στεροειδή· σχήμα 8 και σχήμα 9).

Η μείωση της πρωτεϊνουρίας είναι σημαντική, καθώς αντανακλά τον έλεγχο της πρωτοπαθούς νόσου, τη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης, και επίσης τη μείωση της βλάβης των ποδοκυττάρων (πιθανόν ο σημαντικότερος παράγοντας για τ δημιουργία σπειραματικών ουλών). Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν ότι η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, στα εξελισσόμενα ιστολογικά πρότυπα που συζητούνται σε αυτήν την κατευθυντήρια γραμμή, μπορεί σε μεγάλο βαθμό να προληφθεί εάν η πρωτεϊνουρία μπορεί να μειωθεί σε επίπεδα κάτω από 0,5 g την ημέρα και να επιβραδυνθεί εάν η πρωτεϊνουρία μειωθεί σε επίπεδα κάτω από 1-1,5 g την ημέρα. Εξαίρεση αποτελούν η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων και το ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, καταστάσεις στις οποίες η πλήρης ύφεση καθορίζει την πορεία της νόσου. Η πρωτεϊνουρία (ή οι παράγοντες πλάσματος που υπάρχουν στα πρωτεϊνουρικά ούρα) μπορεί επίσης να έχουν τοξικές επιδράσεις στο σωληναριο-διάμεσο νεφρικό ιστό. Στο νεφρωσικό σύνδρομο, η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μη νεφρωσικά επίπεδα συχνά οδηγεί σε αύξηση των πρωτεϊνών του ορού (ιδιαίτερα της λευκωματίνης) σε φυσιολογικά επίπεδα. Αυτή η αύξηση της λευκωματίνης στον ορό μειώνει τους κινδύνους για θρομβοεμβολικά επεισόδια και λοιμώξεις και συχνά ανακουφίζει πολλά από τα συμπτώματα του ασθενούς και αμβλύνει τις μεταβολικές επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου, και ως εκ τούτου βελτιώνει την ποιότητα ζωής.

Οι αντιπρωτεϊνουρικοί παράγοντες επιλογής είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. οι οποίοι μπορεί να μειώσουν την πρωτεϊνουρία έως και έως 40 - 50% με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ιδιαίτερα εάν το ο ασθενής συμμορφώνεται με τον διαιτητικό περιορισμό του αλατιού. Υπάρχουν λίγα στοιχεία που υποστηρίζουν ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης διαφέρουν από τους αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II σε αυτό. Αν και η ταυτόχρονη χρήση αναστολεών του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης με αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II μπορεί έχει αθροιστική αντιπρωτεϊνουρική δράση, ο συνδυασμός έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξείας νεφρικής βλάβης και υπερκαλιαιμίας σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αφορούν διαβητικά άτομα.^30,31

Αν και αυτό το εύρημα δεν έχει αποδειχθεί άμεσα σε μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελετες σε μη διαβητικούς ασθενείς, τα δεδομένα είναι επαρκή και άξια προσοχής. Ακόμη και ως μονοθεραπεία, αμφότεροι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II μειώνουν το GFR και συχνά παρατηρείται αύξηση της κρεατινίνης ορού κατά 10 έως 20%. Εκτός αν η κρεατινίνη συνεχίζει να αυξάνεται, αυτή η μέτρια αύξηση αντανακλά την αιμοδυναμική επίδραση αυτών των παραγόντων στα νεφρά και δεν υποδηλώνει επιδείνωση της εγγενούς νεφρικής νόσου· κατά συνέπεια δεν πρέπει να προτρέπεται η απόσυρση αυτών των φαρμάκων. Ωστόσο, εάν το GFR ενός ασθενούς μεταβάλλεται ταχέως, η χορήγηση ενός αναστολεα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή ενός αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II μπορεί να συμβάλει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και ως εκ τούτου οι παράγοντες αυτοί δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Σε περιπτώσεις που η η δόση των αντιπρωτεϊνουρικών φαρμάκων περιορίζεται από τη παρουσία κλινικά σημαντικής υπερκαλιαιμίας, αυτή μπορεί να αντισταθμιστεί με τη χρήση διουρητικών που αυξάνουν την απέκκριση καλίου, τη διόρθωση της μεταβολικής οξέωσης, ή με παράγοντες δέσμευσης καλίου από το στόμα. Η απελευθέρωση της πρόσληψης νατρίου μπορεί επίσης να βοηθήσει σε κάποιο βαθμό.

Εναλλακτικά, εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή έναν αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας άμεσος αναστολέας της ρενίνης ή ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών.³² Δεδομένου ότι η υπερκαλιαιμία και η μείωση του GFR είναι παρενέργειες και αυτών των παραγόντων συνιστάται η τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση. Ωστόσο, η συνδυαστική χορήγηση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II με άμεσο αναστολέα της ρενίνης δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου εμφάνισης υπερκαλιαιμίας,³³ τουλάχιστον όπως περιγράφεται σε μια μελέτη που περιελάμβανε διαβητκούς ασθενείς.

Ορισμένοι ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν ακόμη και σε χαμηλή δόση τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, τους αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, τους ανταγωνιστές του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών ή τους άμεσους αναστολείς της ρενίνης. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστάται η χορήγηση εναλλακτικών αντιυπερτασικών παραγόντων για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και τη μείωση της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Οι μη διϋδροπυριδινικοί αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, όπως η διλτιαζέμη ή η βεραπαμίλη, μειώνουν μέτρια την πρωτεϊνουρία. Οι β-αναστολείς, τα διουρητικά και οι α-1 αναστολείς μειώνουν επίσης την πρωτεϊνουρία, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Οι διϋδροπυριδινικοί αναστολείς των διαύλων ασβεστίου, η μεθυλντόπα και η γουανφασίνη (εκλεκτικός αγωνιστής των άλφα 2A -αδρενεργικών υποδοχέων), έχουν μικρή επίδραση στην πρωτεϊνουρία και μπορεί ακόμη και να την αυξήσουν. Οι ασθενείς που παρά τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης δεν επιτυγχάνουν επαρκή μείωση της πρωτεϊνουρίας θα πρέπει να συμβουλεύονται για περαιτέρω περιορισμό της διατροφικής πρόσληψης νατρίου, ως μη φαρμακολογικό μέσο μείωσης της πρωτεϊνουρίας.

Οι μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι μια παρατεταμένη μείωση του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης ή της συνολικής πρωτεΐνης κατά 30% από την αρχική τιμή είναι ένα αποδεκτό υποκατάστατο σημείο των σκληρών αποτελεσμάτων νεφρικής έκβασης (διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού ή εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας) και σχετίζεται με ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου.^34,35,36 Τα στοιχεία για τη νεφροπροστασία της θεραπευτικής αγωγής αποτελούν αντικείμενο της KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.¹⁸

Ερευνητικές συστάσεις

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της προσθήκης ανατγωνιστή του υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών στη μονοθεραπεία με αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης στη θεραπεία μη διαβητικών πρωτεϊνουρικών νεφρικών παθήσεων
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της χρήσης των νεότερων παραγόντων μείωσης του καλίου για τη μεγιστοποίηση της αγωγής με αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης στη θεραπεία μη διαβητικών πρωτεϊνουρικών νεφρικών παθήσεων

1.6 Αντιμετώπιση υπερλιπιδαιμίας στις σπειραματικές νόσους

Η υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς με σπειραματική νόσο αντανακλά τον αντίκτυπο της διατροφής, την υποκείμενη γενετική προδιάθεση, τη παρουσία του νεφρωσικού συνδρόμου και τις επιπλοκές της θεραπείας για τη σπειραματική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των γλυκοκορτικοειδών, των αναστολέων της ραπαμυκίνης (mTOR) των θηλαστικών (σιρόλιμους και εβερόλιμους) και των αναστολέων της καλσινευρίνης (η κυκλοσπορίνη Α συχνότερα από το τακρόλιμους).^37,38 Η θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να ακολουθήσει τις οδηγίες που ισχύουν για τον γενικό πληθυσμό με την χρήση των ίδιων παραγόντων μείωσης των λιπιδίων· ωστόσο δεν έχει δειχθεί μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων ή βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με υπερλιπιδαιμία επί σπειραματικής νόσου με τους παράγοντες αυτούς ή τη θεραπεία της (σχήμα 10).³⁹ Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν το οικογενειακό ιστορικό, τη παχυσαρκία, τον διαβήτη, την συνυπάρχουσα υπέρταση, το μειωμένο GFR, την επίμονη λευκωματουρία, το ατομικόιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και το κάπνισμα. Η αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας είναι πιο σημαντική σε ασθενείς για τους οποίους η σπειραματική νόσος δεν μπορεί να βελτιωθεί πλήρως, και όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, πιο συχνά υπέρταση και πρωτεϊνουρία. Η επιμονή της υπερλιπιδαιμίας μπορεί να οδηγήσει σε επιτάχυνση της αθηρογένεσης τόσο στα παιδιά όσο και σε ενήλικες.

Ο διαιτητικός περιορισμός των λιπών και της χοληστερόλης από μόνος του έχει μόνο ασυνεπείς και ελάχιστες επιδράσεις στην υπερλιπιδαιμία σε σπειραματική νόσο, ιδιαίτερα σε νεφρωσικό σύνδρομο, και οι αλλαγές του τρόπου ζωής (δίαιτα, άσκηση και μείωση βάρους) δεν έχουν πλήρως μελετηθεί σε ασθενείς με σπειραματική νόσο.

Οι στατίνες είναι καλά ανεκτές και αποτελεσματικές στη διόρθωση, σε τουλάχιστον εν μέρει, του παθολογικού προφίλ των λιπιδίων στο νεφρωσικό σύνδρομο. Δεν έχει αποσαφηνισθεί εάν η θεραπεία με στατίνες προστατεύει από τη μείωση του GFR. Ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα ατορβαστατίνη, μπορεί να μειώσουν τη λευκωματουρία. Χρειάζεται προσοχή όταν οι στατίνες χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα· για παράδειγμα υπάρχει ένα αυξημένος κίνδυνος μυαλγίας/μυοσίτιδας όταν συνδυάζονται οι στατίνες με αναστολείς της καλσινευρίνης. Υπάρχουν εξαιρετικά περιορισμένα δεδομένα σχετικά με το αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης ή των φιμπράτων για τη μείωση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας στο νεφρωσικό σύνδρομο. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες δεν υποστηρίζουν τη χρήση αυτών των παραγόντων ως μονοθεραπεία.³⁹

Η λιπιδική αφαίρεση, εγκεκριμένη για τη θεραπεία της οικογενούς υπερλιπιδαιμίας, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας σε ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που έλαβαν θεραπεία, τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μειώθηκαν και σε ορισμένους παρατηρήθηκε ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου. Το σκεπτικό για τη χρήση των αναστολέων του PCSK9 (για παράδειγμα, εβολοκουμάμπη) στο νεφρωσικό σύνδρομο είναι εύλογα επιτακτικό,^38,40 αλλά προς το παρόν μόνο μερικές αναφορές περιπτώσεων υποστηρίζουν τη χρήση αυτών των παραγόντων. Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα σχετικά με τη χρησιμότητα των αναστολέων του PCSK9 στη νεφρωσική υπερλιπιδαιμία προτού να αποτελέσουν αντικείμενο ευρείας σύστασης.

Ερευνητικές συστάσεις

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της φαρμακολογικής θεραπείας τηυς υπερλιπιδαιμίας που συνδυάζεται με νεφρωσικές και μη-νεφρωσικές σπειραματικές νόσους
Μελέτες σχετικά με την επίδραση των αλλαγών του τρόπου ζωής στη μείωση της υπερλιπιδαιμίας στο νεφρωσικό σύνδρομο
Επίδραση των στατινών στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο· πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δείχνουν μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων στον γενικό πληθυσμό που λαμβάνει θεραπεία με στατίνη
Χρησιμότητα της θεραπείας υπερλιπιδαιμίας σε ηλικιωμένους ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (>76 ετών)
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη φαρμακολογική μείωση της υπερλιπιδαιμίας και των κινδύνων θεραπείας σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη φαρμακολογική μείωση της υπερλιπιδαιμίας στο νεφρωσικό σύνδρομο με μονοκλωνικά αντισώματα anti-PCSK9
Μελέτες για την καλύτερη κατανόηση των στόχων της χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL C) της θεραπείας με στατίνες σε ασθενείς με επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο

1.7 Υπερπηκτικότητα και θρόμβωση

Στο νεφρωσικό σύνδρομο ο κίνδυνος αρτηριακών ή φλεβικών θρομβωτικών επεισοδίων τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες είναι υψηλότερος συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα εντός των πρώτων 6 μηνών από τη διάγνωση. Η θρόμβωση είναι συχνότερη στους ενήλικες σε σχέση με τα παιδιά, συνηθέστερα φλεβική παρά αρτηριακή, και η συχνότητά της ποικίλει ανάλογα με την υποκείμενη ιστοπαθολογία. Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και η θρόμβωση της νεφρικής φλέβας είναι οι επικρατέστερες θέσεις. Η πνευμονική εμβολή είναι επίσης σχετικά συχνή και μπορεί να εμφανιστεί χωρίς συμπτώματα. Τα θρομβωτικά επεισόδια είναι πιο συχνά στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια αλλά μπορούν να συμβούν με άλλες βλάβες όπως στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων ή στις σχετιζόμενες με το συμπλήρωμα σπειραματοπάθειες. Η ιστολογική διάγνωση, ο βαθμός της πρωτεϊνουρίας και η λευκωματίνη ορού <2,5 g/dl (25 g/l, Εικόνα 4) παραμένουν οι καλύτεροι προγνωστικοί παράγοντες για το κίνδυνο θρόμβωσης. Ένα χαμηλό επίπεδο λευκωματίνης ορού (ανεξαρτήτως του βαθμού της πρωτεϊνουρίας) μπορεί να αυξήσει ανεξάρτητα το κίνδυνο θρομβωτικού επεισοδίου. Η αρτηριακή θρόμβωση είναι ασυνήθης τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά, αλλά είχε αναφερθεί σχεδόν σε όλα τα αρτηριακά αγγειακά δίκτυα, συμπεριλαμβανομένης της αορτής, της μεσεντέριου, της μασχαλιαίας, της πνευμονικής, της λαγόνιου, της νεφρικής, της μηριαία, της ιγνυακής, της οφθαλμικής και της εγκεφαλικής κυκλοφορίας.

Επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τη προηγούμενη θρόμβωση, τη γενετική προδιάθεση για θρόμβωση, τη παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων, την ακινησία, τη παχυσαρκία, τη κακοήθεια, την εγκυμοσύνη και τη χειρουργική επέμβαση. Ένα διαδικτυακό εργαλείο για τον υπολογισμό του κινδύνου αιμορραγίας έναντι των οφελών της αντιπηκτικής αγωγής στο νεφρωσικό σύνδρομο είναι διαθέσιμο (). Η ηπαρίνη ή τα παράγωγά της και/ή οι κουμαρινικοί παράγοντες κουμαρίνης (ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ή βαρφαρίνη) είναι προς το παρόν οι παράγοντες επιλογής για προφύλαξη και/ή θεραπεία των φλεβικών ή αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων που συμβαίνουν στο πλαίσιο του νεφρωσικού συνδρόμου. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα ή/και την ασφάλεια της χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνης έναντι της βαρφαρίνης σε νεφρωσικό σύνδρομο. Υπάρχουν πολλές αλληλεπιδράσεις της βαρφαρίνης με διάφορα φάρμακα, ιδιαίτερα με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, όπως οι αναστολείς της καλσινευρίνης· έτσι ο γιατρός θα πρέπει να είναι προσεκτικός όταν ο ασθενής είναι σε θεραπεία πολλαπλά φάρμακα.

Τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά σε νεφρωσικούς ασθενείς για τη προφύλαξη ή τη θεραπεία της θρόμβωσης. Τον Αύγουστο του 2018 η βιβλιογραφία περιελάμβανε μόνο 4 αναφορές περιπτώσεων και 3 πρακτικά συνεδρίων.^41,42 Μια ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη για το apixaban βρίσκεται σε εξέλιξη σε νεφρωσικούς ασθενείς χωρίς διαβήτη, με πρωταρχικό τελικό σημείο τη πληροφορία για τη δοσολογία, και όχι τα κλινικά αποτελέσματα (NCT02599532). Τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά ενδέχεται να έχουν λιγότερα αλληλεπιδράσεις φαρμάκων από τη βαρφαρίνη, αλλά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους τόσο για τη θεραπεία όσο και για την προφύλαξη από φλεβικές και αρτηριακές θρομβοεμβολές, και τη πνευμονική εμβολή στο νεφρωσικό σύνδρομο απαιτούν πρόσθετη μελέτη. Η χρήση των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών στην κολπική μαρμαρυγή συσχετίστηκε με χαμηλότερη αιμορραγία και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (CKD G1- G5D).^41,43

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν είναι καθιερωμένες. Στο παιδιατρικό πληθυσμό η φλεβική θρόμβωση είναι ασυνήθης· ωστόσο, η επίπτωσή της έχει αυξηθεί τις τελευταίες 2 δεκαετίες. Η ηπαρίνη και η βαρφαρίνη έχουν χρησιμοποιηθεί παραδοσιακά σε αυτόν τον πληθυσμό, βασίζονται κυρίως στην παρέκταση των αποτελεσμάτων των μελετών σε ενήλικες.

Πρακτικό σημείο 1.7.1

Η πλήρης αντιπηκτική αγωγή ενδείκνυται για ασθενείς με θρομβοεμβολικά επεισόδια που συμβαίνουν στο πλαίσιο του νεφρωσικού συνδρόμου. Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή, όταν ο κίνδυνος θρομβοεμβολής υπερβαίνει τους εξατομικευμένους εκτιμώμενους ειδικούς κινδύνους για σοβαρό αιμορραγικό συμβάν, ως συνέπεια των αντιπηκτικών (σχήμα 11).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (σχήμα 12 και σχήμα 13 ⁴⁴).

Ερευνητικές συστάσεις

Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή σε νεφρωσικούς ασθενείς με σπειραματική νόσο: αυτές οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες θα πρέπει να εξετάζουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ηπαρίνης (χαμηλού ή υψηλού μοριακού βάρους), της βαρφαρίνης, των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών έναντι μη αντιπηκτικής θεραπείας για την προφύλαξη από φλεβικό ή αρτηριακό θρομβοεμβολικό επεισόδιο σε τέτοιους ασθενείς.
Ισχυρές εκτιμήσεις του απόλυτου κινδύνου θρόμβωσης προσαρμοσμένες για τον τύπο της σπειραματικής νόσου, τη λευκωματίνη ορού, τον ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης και πρωτεΐνης, το eGFR, την ηλικία και τις συννοσηρότητες (για παράδειγμα, παχυσαρκία, γενετική θρομβοφιλία, ακινητοποίηση, προηγούμενο επεισόδιο εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής)
Τυχαιοποιημένηελεγχόμενημελετη για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών έναντι της βαρφαρίνης για προφύλαξη και θεραπεία σε νεφρωσικό σύνδρομο
Μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση των άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών οδηγεί σε απώλεια με τα ούρα και χαμηλότερη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου
Δεδομένα παρατήρησης για να εξακριβωθεί η τρέχουσα πρακτική στη συνταγογράφηση άμεσων από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο
Μελέτη παρατήρησης που συγκρίνει τα ποσοστά αρτηριακής θρόμβωσης σε νεφρωσικούς ασθενείς που δεν αντιμετωπίζονται έναντι αυτών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή
Περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν το βιοχημικό προφίλ που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του κινδύνου θρομβοεμβολικού επεισοδίου διαφέρει μεταξύ των ενηλίκων και των παιδιών
Κλινικές μελέτες για τον καθορισμό της βέλτιστης διάρκειας αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή
Κλινική μελέτη για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των φίλτρων στη κάτω κοίλη φλέβα για πρόληψη της πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο

1.8 Κίνδυνοι λοιμώξεων

Επιδημιολογία

Η υψηλού βαθμού κλινική επαγρύπνηση για βακτηριακή λοίμωξη είναι ζωτικής σημασίας σε ασθενείς με σπειραματική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των νεφρωσικών ασθενών. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε νεφρωσικά παιδιά με ασκίτη, στα οποία θα πρέπει να εξεταστεί το υγρό μικροσκοπικά και να πραγματοποιηθεί καλλιέργεια για το ενδεχόμενο αυθόρμητης βακτηριακής περιτονίτιδας. Η βακτηριαιμία μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και αν υπάρχουν κλινικά σημεία εντοπισμένα στην κοιλιά. Η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων δεν είναι υποβοηθητική για τη διάνωση, αλλά τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης μπορεί να παράσχουν πληροφορία.

Η παρεντερική χορήγηση αντιβιοτικών θα πρέπει να ξεκινά αμέσως μόλις ληφθούν οι καλλιέργειες. Σε περιπτώσεις επαναλαμβανόμενων λοιμώξεων πρέπει να μετρηθούν οι ανοσοσφαιρίνες ορού. Εάν η IgG ορού είναι <600 mg/dl (<6 g/l), υπάρχουν περιορισμένες ενδείξεις ότι ο κίνδυνος λοίμωξης μειώνεται με τη χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης 400 mg/kg ανά μήνα ώστε να διατηρείται η IgG ορού >600 mg/dl (>6 g/l). Οι ασθενείς με σπειραματική νόσο που λαμβάνουν αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες έχουν αυξημένο κίνδυνο για μια ποικιλία λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων της επίκτητης από την κοινότητα πνευμονίας, της σήψης και άλλων μολυσματικών ασθενειών.

Έλεγχος για μη αναγνωρισμένη, λανθάνουσα λοιμώδη νόσο

Η μη αναγνωρισμένη, μη θεραπευόμενη λανθάνουσα νόσος μπορεί να ξεσπάσει με την εναρξη της ανοσοκαταστολής για τη σπειραματική νόσο. Οι διαγνωστικές αξιολογήσεις για την αποκάλυψη και τη θεραπεία αυτών των λοιμώξεων πριν από ή ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας μπορεί να μειώσει τη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Ο κατάλληλος έλεγχος εεξαρτάται σαφώς από εκθέσεις που μπορεί να είναι μοναδικές σε κάθε ιδιαίτερη γεωγραφική περιοχή ή/και επαγγελματική ενασχόληση. Αν και δεν μπορούμε παρέχουν εξαντλητική κάλυψη αυτών των θεμάτων, παρέχονται μερικές πληροφορίες.

Οι ορολογικές εξετάσεις για σύφιλη, HIV, ηπατίτιδα Β (HBV) και ηπατίτιδα C (HCV) πραγματοποιούνται συνήθως κατά την αναζήτηση των πιθανών υποκείμενων αιτίων της σπειραματικής νόσου (Κεφάλαιο 7). Εάν εντοπιστεί, ανεξάρτητα με το αν σχετίζεται με τη διαγνωσθείσα σπειραματική νόσο, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας πριν ή ταυτόχρονα με την ανοσοκατασταλτική αγωγή, ανάλογα με τον επείγοντα χαρακτήρα του χρόνου έναρξης της ανοσοκαταστολής. Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία (τα γλυκοκορτικοστεροειδή και/ή οι κυτταροτοξικοί/ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, και/ή η ριτουξιμάμπη) μπορεί να προκαλούν σοβαρή έξαρση της αντιγραφής του HBV με επακόλουθη επιδείνωση της ηπατικής νόσου (Κεφάλαιο 7).
Η λανθάνουσα φυματίωση, κοινή σε πολλούς πληθυσμούς, θα πρέπει να ελεγχθεί εάν χρειάζεται με τηυ δοκιμασία QuantiFERON και/ή δερματικές δοκιμές παραγώγων κεκαθαρμένης φυματίνης, και να αντιμετωπίζεται ταυτόχρονα με ανοσοκαταστολή. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση για 4 μήνες ριφαμπίνης δεν είναι κατώτερη από τη χορήγηση έως 9 μήνες ισονιαζίδης και πυριδοξίνης για τη θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης.⁴⁵ Πρέπει να δίνεται προσοχή στη συνταγογράφηση ριφαμπίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, καθώς η ριφαμπίνη μπορεί να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών.
Το ενδεχόμενο μόλυνσης από τον έλμινθα Strongyloides stercoralis θα πρέπει να ελεγχθεί και άτομα σε κίνδυνο να υποβληθούν σε θεραπεία πριν από την έναρξη ανοσοκαταστολής, ιδιαίτερα με γλυκοκορτικοειδή. Η διάγνωση, η θεραπεία και η πρόληψη της υπεμόλυσης από Strongyloides αναθεωρήθηκε πρόσφατα.⁴⁶ Η ηωσινοφιλία και τα υψηλά επίπεδα IgE ορού, μπορεί εγείρουν υποψίες σε ένα κατά τα άλλα ασυμπτωματικό άτομο από μια ενδημική περιοχή. Η λοίμωξη από Strongyloides μπορεί να μετασχηματιστεί από ασυμπτωματική λοίμωξη σε δυνητικά θανατηφόρο συστηματική νόσο (σύνδρομο υπερλοίμωξης) μετά από μόλις λίγες ημέρες θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ασυμπτωματική φιλοξενείας Strongyloides, στους οποίους προβλέπεται θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, συνιστάται έλεγχος. Η θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή εξετάζεται, ο προληπτικός έλεγχος είναι συμβουλεύτηκε. Η λιγότερο δαπανηρή εξέταση είναι η εξέταση κοπράνων για ωάρια και παράσιτα. Σε περίπτωση που ο έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος ή καθυστερεί σε έναν ασθενή υψηλού κινδύνου, ορισμένοι υποστηρίζουν εμπειρική θεραπεία με ιβερμεκτίνη ή παράγοντες δεύτερης γραμμής εάν η ιβερμεκτίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι διαθέσιμη.

Εμβολιασμοί και προφύλαξη

Οι ενήλικες και τα παιδιά με σπειραματική νόσο και νεφρωσικό σύνδρομο (καθώς και γενικότερα όσοι έχουν χρόνια νεφρική νόσο) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για διηθητική πνευμονιοκοκκική λοίμωξη, και πρέπει οι ίδιοι αλλά και οι οικογενειακές τους επαφές να εμβολιασθούν έναντι του πνευμονιόκοκκου με το επταδύναμο συζευγμένο εμβόλιο (7vPCV) και τον 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο (23vPPV) καθώς επίσης και με το ετήσιο αντιγριπικό εμβόλιο. Η ανταπόκριση δεν φαίνεται να επηρεάζεται από ταυτόχρονη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Ο εμβολιασμός με ζωντανά εμβόλια (ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμοβλογιά, ροταϊός, κίτρινος πυρετός) αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια αγωγής με ανοσοκατασταλτικούς ή κυτταροτοξικούς παράγοντες και θα πρέπει να αναβληθεί έως ότου η δόση της πρεδνιζόνης είναι <20 mg/ημέρα ή/και 1 έως 3 μήνες μετά την διακοπή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Μετά τη θεραπεία του πρώτου επεισοδίου ττου ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου, τα μη ανοσοποιημένα παιδιά θα πρέπει να εμβολιαστούν με ζωντανά εμβόλια το συντομότερο δυνατό, ιδιαίτερα για τον ιό ανεμοβλογιάς ζωστήρα.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές του συμπληρώματος θα πρέπει να είναι εμβολιασμένοι τόσο με το συζευγμένο μηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο (MenACWY) όσο και με το εμβόλιο μηνιγγιτιδοκοκκικής οροομάδας Β (MenB). Καθώς αυτοί οι εμβολιασμοί μπορεί να παρέχουν μόνο μερική προστασία από μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη, τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων συνιστούν τη ταυτόχρονη χορήγηση αντι-μηνιγγιτιδοκοκκικής αντιβίωσης προφυλακτικά ().

Η έκθεση στην ανεμευλογιά μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή, ειδικά στα παιδιά. Σε περίπτωση έκθεσης η θεραπεία πρέπει να περλαμβάνει τη χορήγηση άνοσης σφαιρίνης έναντι του ζωστήρα και αντιιική θεραπεία με ακυκλοβίρη ή βαλασικλοβίρη άμεσα με το πρώτο σημάδι των βλαβών της ανεμοβλογιάς (βλ. Κεφάλαιο 4, Ευαίσθητο στα στροειδή νεφρωσικο σύνδρομο για επιπλέον λεπτομέρειες για τη διαχείριση στα παιδιά). Συνιστάται η πρόληψη έναντι του έρπητα ζωστήρα. Το ζωντανό, εξασθενημένος Zostavax® εμβόλιο αντενδείκνυται σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή και ανοσοανεπάρκεια. Το νεότερο ανασυνδυασμένο εμβόλιο Shingrix® είναι ασφαλές, αλλά η ανοσοκαταστολή μπορεί μειώσει την αποτελεσματικότητά του.

Να γίνεται ανοσοποίηση των υγιών οικογενειακών επαφών με ζωντανά εμβόλια για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μεταφοράς της λοίμωξης σε ένα ανοσοκατασταλμένο παιδί· επιπλέον να αποφεύγεται η άμεση έκθεση του παιδιού σε γαστρεντερικές, ουρικές ή αναπνευστικές εκκρίσεις των εμβολιασμένων επαφών για 3-6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

Όπως σημειώνεται παρακάτω, θα πρέπει κατά τη διάρκεια περιόδων θεραπείας με υψηλή δόση πρεδνιζόνης να γίνεται προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης για την πρόληψη της λοίμωξης από Pneumocystis. Αυτή η στρατηγική μπορεί να ισχύει και για άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες όπως η ριτουξιμάμπη.

Πρακτικό σημείο 1.8.1

Να γίνεται εμβολιασμός έναντι του πνευμονιόκοκκου όλων των ασθενών με σπειραματική νόσο και νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς και αυτών με χρόνια νεφρική νόσο. Οι ασθενείς και τα άτομα που βρίσκονται σε επαφή με την οικογένεια του ασθενούς πρέπει να εμβολιαστούν έναντι της γρίπης. Οι ασθενείς πρέπει να έμβολιαστούν έναντι του έρπητα ζωστήρα (Shingrix®).

Πρακτικό σημείο 1.8.2

Έλεγχος για φυματίωση, για λοιμώξες από τον ιό ηπατίτιδας Β (HBV), τον ιό ηπατίτιδας C (HCV), τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και για σύφιλη σε κλινικά κατάλληλους ασθενείς (Κεφάλαιο 7).

Πρακτικό σημείο 1.8.3

Η υπερλοίμωξη από Strongyloides θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκαταστολή που κάποτε διέμεναν σε ενδημικά τροπικά περιβάλλοντα και οι οποίοι έχουν ηωσινοφιλία και αυξημένα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) ορού.

Πρακτικό σημείο 1.8.4

Η προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις πρεδνιζόνης ή άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (ριτουξιμάμπη, κυκλοφωσφαμίδη).

Η ατοβακόνη ή η πενταμιδίνη μπορούν να χορηγηθούν σε άτομα αλλεργικά στη σουλφαμεθοξαζόλη. Αυτή η πρόταση βασίζεται κυρίως σε μελέτες με ανοσοκατασταλμένους ασθενείς χωρίς σπειραματική νόσο.

Ερευνητικές συστάσεις

Περαιτέρω μελέτες σχετικά με την πρόληψη και τη θεραπεία λοιμώξεων που αναπτύσσονται σε ασθενείς με σπειραματική νόσο που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες
Πρόσθετη έρευνα για την καλύτερη κατανόηση της διαχείρισης της υπογαμμασφαιριναιμίας που προκαλείται από ανοσοκαταστολή

1.9 Εκτίμηση των εκβάσεων

Υφέσεις, νεφρική ανεπάρκεια, θνητότητα

Μια οριστική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας της σπειραματικής νόσου απαιτεί την απόδειξη ότι η νεφρική ανεπάρκεια έχει αποτραπεί ή έχει καθυστερήσει σημαντικά, ότι η θνησιμότητα έχει μειωθεί ή ότι η ποιότητα της ζωής βελτιώθηκε. Η πρωτοβουλία για τις Τυποποιημένες Εκβάσεις στη Νεφρολογία (Standardised Outcomes in Nephrology, SONG) εστιάζει σε αυτά τα θέματα τόσο από την άποψη των ασθενών όσο και την αντίστοιχη των παρόχων υγείας.⁴⁷ Η ασφάλεια είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό της αξιολόγησης των επιπτώσεων της θεραπείας. Πολύ λίγες μελέτες στη σπειραματική νόσο είχαν επαρκή διάρκεια ή έχουν αναλύσει επαρκή αριθμό ασθενών ώστε να αξιολογηιούν αυτά τα αποτελέσματα. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, δεδομένου του αργής φυσικής ιστορίας πολλών από τις ιστολογικές παραλλαγές της σπειραματικής νόσου σε αυτήν την οδηγία. Το άλλο αποδεκτό μέτρο έκβασης για πολλές από αυτές τις διαταραχές είναι η πλήρης ύφεση, που ορίζεται ως πλήρη εξαφάνιση της παθολογικής πρωτεϊνουρίας (< 300 mg/ημέρα). Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες βασίζονται σε άλλα υποκατάστατα σημεία ως προγνωστικά των κλινικών αποτελεσμάτων. Αυτά τα τα υποκατάστατα σημεία περιλαμβάνουν τις αλλαγές στην πρωτεϊνουρία (για παράδειγμα, τη μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας), τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας, το 'σημείο χωρίς επιστροφή', την ποιότητα ζωής και την ποιότητα υγείας.

Αλλαγές στην πρωτεϊνουρία

Μια ποσοτική αλλαγή στην πρωτεϊνουρία (ή στη λευκωματινουρία) παρουσιάζεται στις περισσότερες μελέτες. Αυτή συχνά κατηγοριοποιείται ως πλήρης ύφεση, που συνήθως ορίζεται ως πρωτεϊνουρία <0,3 g/24-ωρο (PCR <300 mg/g [<0,3 g/mmol]), ή ως μερική ύφεση που οριζεται ως πρωτεϊνουρία >0,3 g/24-ωρο αλλά <3,5 g/24-ωρο ή ως μείωση της πρωτεϊνουρίας κατά ≥50% από την αρχική τιμή και <3,5 g/24-ωρο. Ωστόσο, οι ορισμοί ποικίλλουν και δεν χρησιμοποιούνται με συνέπεια, ακόμη και μέσα σε ένα συγκεκριμένο πρότυπο σπειραματικής βλάβης. Οι παραλλαγές σε αυτούς τους ορισμούς θα συζητηθούν σε κάθε Κεφάλαιο για συγκεκριμένη ασθένεια. Μια ποσοστιαία μείωση της πρωτεϊνουρίας ή της λευκωματινουρίας >30% είναι επίσης προγνωστική της προστασίας από εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια με μέτρια αξιοπιστία.^35,48

Αλλαγές στη νεφρική λειτουργία

Οι αλλαγές στη νεφρική λειτουργία συνήθως μετρώνται με αλλαγές στη κρεατινίνη ορού, το eGFR ή την ενδογενή κάθαρση κρεατινίνης. Αυτές οι μεταβολές θα πρέπει είναι ουσιώδεις για να υποδεικνύουν την πραγματική εξέλιξη της νόσου (για παράδειγμα, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού ή υποδιπλασιασμός της κάθαρσης κρεατινίνης ή του eGFR). Και αυτό διότι οι περισσότεροι ασθενείς με σπειραματική νόσο παρουσιάζουν σταδιακές αλλαγές στη νεφρική λειτουργία και υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορεί τροποποιήσουν την τιμή κρεατινίνης ορού πέραν της εξέλιξης της νεφρικής νόσου (δείτε: Αξιολόγηση του GFR παραπάνω). Σε πιο πρόσφατες μελέτες, έχει αναφερθεί ότι οι αλλαγές με την πάροδο του χρόνου στο eGFR προβλέπουν τα σκληρά σημεία έκβασης, όπως τη νεφρική ανεπάρκεια. Μια ≥40% μείωση του eGFR από την αρχική τιμή σε διάστημα 2-3 ετών έχει προταθεί ως υποκατάστατο σημείο έκβασης για την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας, σε κλινικές μελέτες. Η χρησιμότητά του στη γενική διαχείριση ασθενών με διάφορες μορφές σπειραματικής νόσου χρειάζεται περαιτέρω έλεγχο.Επί απουσίας της νεφρικής ανεπάρκειας ως καθορισμένης δυσμενους έκβασης, η κλίση του eGFR με την πάροδο του χρόνου μπορεί επίσης να είναι επαρκής και αξιόπιστος δείκτης της αλλαγής στη νεφρική λειτουργία, υπό την προϋπόθεση ότι είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα σε διαδοχικά χρονικά σημεία, ότι η κλίση είναι αρκετά γραμμική και ότι δεν υπάρχουν οξείες επιπτώσεις του χορηγούμενου φαρμακευτικού παράγοντα που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σπειραματικής νόσου.^49,50

Οι αλλαγές στο GFR περιγράφονται συχνά ποιοτικά ως 'επιδεινούμενη' ή 'ταχέως επιδεινούμενη' νεφρική λειτουργία. Αυτά oι όροι δεν έχουν ακριβείς ορισμούς, αλλά χρησιμοποιούνται ευρέως ειδικά σε ορισμένες ιστολογικές κατηγορίες, όπως για παράδειγμα η αγγειίτιδα και η νεφρίτιδα του λύκου. Αυτοί είναι περιγραφικοί όροι και η σημασία τους για μια συγκεκριμένη θεραπεία μπορεί να αξιολογηθεί σωστά μόνο όταν συγκρίνεται με τη θεραπεία μιας άλλης ομάδας ασθενών με παρόμοια κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά και στο πλαίσιο μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης. Όπου είναι διαθέσιμα, αυτά τα στοιχεία παρουσιάζονται σε κάθε Κεφάλαιο.

'Σημείο χωρίς επιστροφή'

Αυτή η έννοια δεν έχει ακριβή ορισμό, αλλά περιγράφει μια κατάσταση στη φυσική ιστορία μιας χρόνιας σπειραματικής νόσου στη οποία η σοβαρή απώλεια της νεφρικής λειτουργίας (σε eGFR <20–30 ml/min/1,73m² ) συνοδεύεται από διαίτερα εκτεταμένη και μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη (κυρίως διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία και/ή αμφοτερόπλευρη νεφρική ατροφία) με αποτέλεσμα οιαδήποτε θεραπευτική στρατηγική και αν δοκιμαστεί δεν αναμένεται να αλλάξει το φυσική πορεία της προοδευτικής επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (θεραπευτική ματαιότητα). Το συμπέρασμα είναι ότι τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να αποκλείονται από τις κλινικές μελέτες καθώς αναμένεται να είναι 'μη ανταποκρινόμενοι' και επομένως μπορεί να μειώσουν το οποιοδήποτε αποτέλεσμα της θεραπείας και να επηρεάσουν δυσμενώς τη δύναμη της μελέτης. Επιπλέον, αυτά τα άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τις θεραπείες που δοκιμάζονται. Ελλείψει ακριβών ορισμών του 'σημείου χωρίς επιστροφή', δεν είναι δυνατό να το γνωρίζουμε, στις περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες, εάν η συμπερίληψη ή η εξαίρεση τέτοιοων ασθενών έχει συγκαλύψει το οιοδήποτε θεραπευτικό όφελος. Ακόμη και μεταξύ των ασθενών που έχουν φτάσει σε ένα σημείο στο οποίο οι παρεμβάσεις είναι πιθανώς μάταιες, η συνέχιση των θεραπειών που στοχεύουν στην αποφυγή των μη νεφρικών επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων της στεφανιαίας νόσου, του εγκεφαλικου επεισοδίου και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, είναι πολύ ουσιώδης.

Ποιότητα ζωής και ποιότητα υγείας

Οι αντιλήψεις των ασθενών για την ποιότητα ζωής και την ποιότητά τους της υγείας και των προτιμήσεών τους, είναι εξαιρετικά σημαντικά στοιχεία της αξιολόγησης της θεραπείας, αλλά συχνά αποτελούν μία υποτιμημένη και/ή μη μετρημένη παράμετρο στην αξιολόγηση πολλών από τις κλινικές μελέτες που εξετάζονται σε αυτή τη κατευθυντήρια γραμμή. Αυτοί οι παράγοντες είναι ιδιαίτερα σημαντικοί όταν λαμβάνεται υπόψη η ανάλυση του λόγου κινδύνου-οφέλους των παρεμβάσεων, που μπορεί να περιλαμβάνει τους βραχυπρόθεσμους και μακροπρόθεσμους κινδύνους της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, συχνά αγνοείται η οπτική γωνία του ασθενούς σε σχέση με τη πραγματική ή αντιληπτή επίδραση στην ποιότητα ζωής τους. Αυτά τα μη εκτιμώμενα στοιχεία έχουν τη δυνατότητα να συσκοτίζουν σημαντικά τα αποτελέσματα (για παράδειγμα, οι ανησυχίες σχετικά με την εικόνα σώματος σε νεαρές γυναίκες/ κορίτσια που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα μπορούσαν να επηρεάσουν την τήρηση θεραπεία). Η πρόσφατη εισαγωγή των αποτελεσμάτων που σχετίζονται με τον ασθενή (Σύστημα Πληροφοριών Μέτρησης Αναφερόμενων Αποτελεσμάτων Ασθενούς [PROMIS]) που επιτρέπει μια πιο γρήγορη αξιολόγηση έχει τη δυνατότητα να παρέχει ένα ενιαίπ προσδιορισμό της ποιότητας ζωής, που είναι τυπικός σε όλες χρόνιες ασθένειες (βλ. πρωτοβουλία SONG-GN ⁴⁷).

Η έλλειψη τέτοιων δεδομένων αποτελεί ουσιαστικό κενό των αποδεικτικών στοιχείων στην αξιολόγηση των μελετών που σχετίζονται με τη διαχείριση της σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.9.1

Οι στόχοι για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας με τη θεραπεία ποικίλλουν μεταξύ των διαφόρων ειδικών μορφών της σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.9.2

Μια ≥40% μείωση του eGFR από την αρχική τιμή σε διάστημα 2-3 ετών έχει προταθεί έχει προταθεί ως υποκατάστατο μέτρο έκβασης για νεφρική ανεπάρκεια.

Αυτό το όριο έχει εξεταστεί κυρίως στο πλαίσιο κλινικών μελετών και η χρησιμότητά του σε ένα περιβάλλον μη κλινικών μελετών πρέπει να γίνει καλύτερα κατανοητή.

Ερευνητικές συστάσεις

Περαιτέρω ανάλυση των ειδικών για τη νόσο υποκατάστατων μετρήσεων έκβασης, όπως η κλίση του GFR, στις συγκεκριμένες μορφές σπειραματικής νόσου
Πρόσθετα δεδομένα για την επίδραση των θεραπειών της σπειραματικής νόσου στην ποιότητα ζωής των ασθενών

1.10 Επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της εθνότητας και του γενετικού υπόβαθρου

Η σπανιότητα των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών θεραπείας της σπειραματικής νόσου είχε ως αποτέλεσμα την αβεβαιότητα σχετικά με τη γενίκευση (δηλαδή, εάν τα αποδεδειγμένα οφέλη [ή η έλλειψη αποτελεσματικότητας] οιασδήποτε θεραπείας θα αναπαραχθούν κατά τη θεραπεία ασθενών που προέρχονται από διαφορετική εθνότητα ή/και είναι διαφορετικής ηλικίας ή φύλου) των συγκριτικών αποτελεσμάτων που περιλαμβάνονται στις δημοσιευμένες μελέτες. Παραδείγματα αυτού του ζητήματος είναι: εάν είναι λογικό να παρεκταθούν οι συστάσεις θεραπείας από παιδιά σε ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και το αντίστροφο· εάν οι προσδοκίες για την αποτελεσματικότητα των σχημάτων για τη νεφρίτιδα του λύκου που έχουν αποδειχθεί στους Καυκάσιους μπορεί να παρεκταθούν κατάλληλα σε πληθυσμούς άλλων εθνοτήτων· και αν η ασφάλεια που παρατηρείται σε ένα ανοσοκατασταλτικό σχήμα στους νέους ισχύει εξίσου για τους ηλικιωμένους.

Επιπλέον, λίγες διαθέσιμες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν τη στατιστική ισχύ να εξετάσουν τις λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας. Δεν είναι ακόμη σαφές εάν θα προκύψουν νέες γνώσεις για αυτά και άλλα ζητήματα μέσα από την καλύτερη κατανόηση των φαρμακογενετικών παραλλαγών που μπορούν να αλλάξουν ουσιαστικά τη φαρμακοκινητική ή/και τη φαρμακοδυναμική των ανοσοκατασταλτικών και άλλων παραγόντων, όπως για παράδειγμα η αξιολόγηση της δραστηριότητας της τρανσφεράσης της θειοπουρίνης σε άτομα που επιλέχθηκαν να λάβουν αζαθειοπρίνη ή η αξιολόγηση των γενετικών παραλλαγών που επηρεάζουν τις αντιπηκτικές ιδιότητες της βαρφαρίνης.

Ερευνητική σύσταση

Πρόσθετη έρευνα σχετικά με την επίπτωση της εθνότητας και της καταγωγής στη θεραπεία και τα αποτελέσματα στη σπειραματική νόσο

1.11 Γονιδιωµατική, μεταγραφωμική, πρωτεϊνωματική, μεταβολωμική

Η εξελισσόμενη εστίαση στην 'εξατομικευμένη' ή την ιατρική 'ακρίβειας' έχει φέρει τα διάφορα πεδία της γονιδιωματικής, της μεταγραφωμικής, της πρωτεϊνωματικής και της μεταβολωμικής στο επίκεντρο της διαχείρισης της σπειραματικής νόσου. Μέχρι στιγμής, αυτές οι εξελίξεις είναι προκαταρκτικές και σε στάδιο 'απόδειξης της ιδέας'. Παρ 'όλα αυτά, οι ενδείξεις για τη σημαντική τους επίπτωση στις αποφάσεις διαχείρισης και θεραπείας αναδύονται και πληθαίνουν, τόσο σε ποιοτικά όσο και σε ποσοτικά. Σε ορισμένες σπειραματικές νόσους, όπως στις αλλοιώσεις της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η στοχευμένη ανάλυση της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος ή της αλληλούχισης όλων των εξωνίων του γονιδιώματος είναι πιθανό να έχει σημασία για την αξιολόγηση του φαινοτύπου των ανθεκτικών στα στεροειδή μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (Κεφάλαιο 6).⁵¹ Τα μεταγραφικά μοτίβα του φαινότυπου της σπειραματικής παθολογίας μπορεί ακόμη να αποκαλύψουν νέους πολλά υποσχόμενους στόχους για νέες θεραπείες.⁵² Τα πρωτεωμικά και μεταβολωμικά πρότυπα του ορού ή των ούρων μπορούν επίσης να παράσχουν σημαντικές πληροφορίες για τις προγνωστικές και θεραπευτικές παραλλαγές στην ανθρώπινη σπειραματική νόσο. Οι πρόσφατες παρατηρήσεις ότι τα επίπεδα στον ορό του διαλυτού υποδοχέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου ου τύπου της ουροκινάσης (suPAR) και τα πρωτεωμικά πρότυπα των ούρων προβλέπουν την έκβαση της χρόνιας νεφρικής νόσου είναι παραδείγματα αυτών των μελετών.^53,54

Ερευνητικές συστάσεις

Συνεχιζόμενη έρευνα για τη γενετική προέλευση συγκεκριμένων σπειραματικών βλαβών (ειδικά στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση)
Συνεχιζόμενη έρευνα για βιοδείκτες ορού ή/και ούρων που προβλέπουν την πρόγνωση και τις βλάβες της διάμεσης ίνωσης
Συνεχιζόμενη έρευνα μέσω της μεταγραφωμικής για νέες οδούς πρόκλησης σπειραματικής βλάβης που είναι δυνητικά τροποποιήσιμες

1.12 Χρήση γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας

Ο γιατρός αναζητά ιδανικά ένα θεραπευτικό σχήμα που αποτρέπει την άμεση νοσηρότητα της διαδικασίας της πρωτοπαθούς νόσου (για παράδειγμα, επίτευξη ύφεσης του νεφρωσικού συνδρόμου) και αποτρέπει την εξέλιξη της νόσου, ενώ ελαχιστοποιεί τις επιβλαβείς παρενέργειες από την ανοσοκατασταλτική αγωγή. Ωστόσο, οι γιατροί πρέπει επίσης να αναγνωρίσουν ότι μπορεί να απαιτείται παρατεταμένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία προκειμένου να αποτραπεί/καθυστερήσει η εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου ή η εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας. Η εστίαση στη διαχείριση των χρόνιων προτύπων της σπειραματικής νόσου έχει μετατοπιστεί από τη θεραπεία στον έλεγχο, όπως αποδεικνύεται από την αναγνώριση των βραχυπρόθεσμων και μακροπρόθεσμων οφελών από τη μείωση της πρωτεϊνουρίας. Αυτό το παράδειγμα έχει μεταφραστεί σε χρήση πιο εκτεταμένων (ή επαναλαμβανόμενων) θεραπευτικών σχημάτων, με συνέπεια την έκθεση σε πιο τοξικά φάρμακα με την πάροδο του χρόνου.

Οι ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες των συνιστώμενων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και η ανάγκη για προφυλακτικά μέτρα ρουτίνας είναι πέρα από το πεδίο εφαρμογής αυτής της κατευθυντήριας γραμμής· αλλά είναι εξοικειωμένοι στην κλινική πράξη και έχουν αναθεωρηθεί.⁵⁵ Ειδικά σχήματα που δυνητικά απαιτούν παρατεταμένη έκθεση σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες προσδιορίζονται στα κεφάλαια που ακολουθούν.

Δυσμενείς επιδράσεις

Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της ανοσοκατασταλτικής αγωγής πρέπει πάντα να συζητούνται με τον ασθενή και την οικογένειά του πριν την έναρξη της θεραπείας· αυτό το μέρος της διαχείρισης δεν μπορεί να υπερτονίζεται. Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται για τους κινδύνους που αφορούν κάθε συγκεκριμένο φάρμακο, καθώς και συνολικά για τον αυξημένο κίνδυνο για λοιμώξεις και ορισμένες μορφές καρκίνου. Οι κίνδυνοι από τη θεραπεία με πολλούς από τους παράγοντες είναι σημαντική και μπορεί οι δυσμενείς επιδράσεις να έχουν μια ουσιαστική λανθάνουσα περίοδο (όπως για παράδειγμα συμβαίνει με τη κυκλοφωσφαμίδη). Μερικές φοπές είναι δύσκολο να συμβιβαστούν οι άμεσοι κίνδυνοι της ανοσοκαταστολής σε ένα κατά τα άλλα κλινικά καλά ασθενή έναντι της πιθανότητας εξέλιξης σε προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο και νεφρική ανεπάρκεια, καταστάσεις που συνδέονται με σημαντική μείωση του προσδόκιμου ζωής (ακόμη και με αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση). Ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει αυτό το γρίφο· όταν η ένδειξη για τη θεραπεία είναι αδύναμη (αλλά δυνητικά μπορεί να αλλάξει τη ζωή του ασθενούς) και ο κίνδυνος ενδεχόμενης βλάβης είναι ισχυρός, η πλήρης γνωστοποίηση είναι υποχρεωτική.

Οι αντιλήψεις των μεμονωμένων ασθενών σχετικά με την αποδοχή οιασδήποτε ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να επηρεάσουν έντονα την απόφαση (για παράδειγμα το ενδεχόμενο υπερτρίχωσης κατά τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη θεωρείται λιγότερο ανεκτό από μια νεαρή γυναίκα συγκριτικά με έναν μεγαλύτερο άνδρα). Αυτό που θα μπορούσε να θεωρηθεί ως αποδεκτός συμβιβασμός από το γιατρό μπορεί να μην αντιμετωπίζεται παρόμοια από τον ασθενή, οδηγώντας σε ένα πρόβλημα συμμόρφωσης με τη θεραπεία.

Με πιο εντατικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα, μπορεί να απαιτείται προφύλαξη για την ελαχιστοποίηση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (Εικόνα 14 ⁶²). Οι συγκεκριμένες συστάσεις είναι πέρα από το πεδίο εφαρμογής αυτής της κατευθυντήριας γραμμής στερούνται αποδεικτικών στοιχείων ειδικά για τη θεραπεία της σπειραματικής νόσου. Είναι λογικό να εξετάσει πιθανές επιπλοκές της μακροχρόνιας ανοσοκαταστολής σε σπειραματική νόσο με βάση τα δεδομένα από υη μεταμόσχευση νεφρού.

Άλλες μακροχρόνιες παρενέργειες της ανοσοκαταστολής περιλαμβάνουν τον κίνδυνο λοίμωξης, καθώς και την καταστολή του μυελού των οστών. Ορισμένοι ανοσοκατασταλτικοί παρ'άγοντες αυξάνουν τον κίνδυνο για καρκίνους. Στον ασθενή θα πρέπει να προσφέρεται η ευκαιρία για αποθήκευση/συντήρηση σπέρματος ή ωαρίων (όπου υπάρχει η δυνατότητα) πριν τη θεραπεία με παράγοντε τοξικούς για τις γονάδες, όπως η κυκλοφωσφαμίδη και η χλωραμβουκίλη. Για προστασία από την τοξική επίδραση στις γονάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη για παράδειγμα, στις γυναίκες μπορεί να χορηγηθεί ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (λευπρολίδη) και στους άνδρες θεραπεία με τεστοστερόνη.⁵⁶ Ο έλεγχος για λανθάνουσες λοιμώξεις πριν για την έναρξη ορισμένων μορφών ανοσοκαταστολής συζητήθηκε προηγουμένως.

Γλυκοκορτικοειδή

Η χρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών τόσο σε υψηλή όσο και σε χαμηλή δόση σχετίζεται με σωματικές αλλαγές (αύξηση βάρους, καμπούρα βουβαλιού, ακμή, λέπτυνση δέρματος, πορφύρα, μυϊκή ατροφία, καθυστέρηση ανάπτυξης) και μεταβολικές επιπλοκές (υπεργλυκαιμία ή ανάπτυξη έκδηλου διαβήτη, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, απώλεια οστικής μάζας, γαστρική έλκη). Η κοινή μακροχρόνια προφύλαξη από γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνει τη χρήση αντιμικροβιακών για την ελαχιστοποίηση των ευκαιριακών λοιμώξεων και των ανταγωνιστών των Η2 υποδοχέων ή των αναστολέων αντλίας πρωτονίων (PPI) για την πρόληψη του πεπτικού έλκους. Ωστόσο, λόγω των πρόσφατων αναδρομικών δεδομένων που συσχέτισαν τη μακροχρόνια χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων με ανεξήγητη χρόνια νεφρική νόσο, καθώς και των αναφορών περιπτώσεων που συνδέουν τη χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων με οξεία νεφρική βλάβη και διάμεση νεφρίτιδα, η χρήση των αναστολεων αντλίας πρωτονίων ως πρώτης γραμμής παραγόντων για τη προφύλαξη από πεπτικό έλκος μπορεί να χρειαστεί να επανεξεταστεί.^55,57,58 Τα διφωσφονικά (εκτός εάν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια) χρησιμοποιούνται για την ελαχιστοποίηση της απώλειας οστικής πυκνότητα κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σας παρακαλούμε ανατρέξτε στην Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για τη διάγνωση, αξιολόγηση, πρόληψη και θεραπεία της διαταραχής των μετάλλων και των οστών στη χρόνια νεφρική νόσο.⁵⁹

Αναστολείς της καλσινευρίνης

Οι αναστολείς της καλσινευρίνης είναι δυνητικά νεφροτοξικοί παράγοντες· ωστόσο δεδομένων των χαμηλότερων επιπέδων τους στον ορό που επιτυγχάνονται με τα δοσολογικά σχήματα που χρησιμοποιούνται στιη θεραπευτική της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και άλλων σπειραματικών νόσων, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια είναι σπάνια. Οι παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση σωληναριο-διάμεσης νεφρικής βλάβης στη παιδική νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων περιλαμβάνουν τη χρήση της κυκλοσπορίνης για > 24 μήνες και τη παρουσία βαρειάς πρωτεϊνουρίας για > 30 ημέρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη.⁶¹ Η ευαισθησία στη νεφροτοξικότητα των αναστολέων της καλσινευρίνης αυξάνεται επίσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης συσχετίζονται επίσης συνήθως με μεταβολικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης (κυκλοσπορίνη > τακρόλιμους), της υπερλιπιδαιμία (κυκλοσπορίνη > τακρόλιμους) και του διαβήτη (τακρόλιμους > κυκλοσπορίνη). Επιπλέον, το προφίλ παρενεργειών των αναστολέων της καλσινευρίνης περιλαμβάνει την τριχοφυΐα (κυκλοσπορίνη), την υπερπλασία των ούλων (κυκλοσπορίνη) και τον τρόμο (τακρόλιμους > κυκλοσπορίνη).

Κυκλοφωσφαμίδη

Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης πρέπει να μειωθεί (κατά ≥ 30%) σε ασθενείς με eGFR <30 ml/min/1,73m² και κατά 50% σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, με στενή παρακολούθηση της ενδεχόμενης μυελοκατασταλτικής της δράσης. Για τη μείωση της τοξικότητας στην ουροδόχο κύστη, η διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες και σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη, το φάρμακο θα πρέπει να λαμβάνεται το πρωί και οι ασθενείς να ενημερώνονται για αφθονη προσληψη υγρών. Το σουλφονικό νάτριο-2-μερκαπτοαιθάνιο (Mesna) μπορεί να συνταγογραφηθεί ανάλογα εάν η δόση της κυκλοφωσφαμίδης θεωρείται υψηλή. Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης (και άλλων καρκίνων) είναι μεγαλύτερη εάν η συνολική αθροιστική δόση κυκλοφωσφαμίδης υπερβαίνει το 36 γραμμάρια (περίπου 500 mg/kg σε ενήλικες) στη διάρκεια ζωής ενός ασθενούς. Η δόση πάνω από αυτό το όριο θα πρέπει να αποφεύγεται σχολαστικά. Συνιστάται ετήσιος ουρολογικός έλεγχος σε άτομα υψηλού κινδύνου.

Ριτουξιμάμπη (αντι-CD20 παράγοντες)

Η ριτουξιμάμπη σχετίζεται με αντιδράσεις κατά την έγχυση, οι οποίες μπορεί μερικές φορές να είναι σοβαρές, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας. Η παρατεταμένη χρήση της ριτουξιάμπης μπορεί να σχετίζεται με υπογαμμασφαιριναιμία, ιδιαίτερα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και με προϋπάρχουσα υπογαμμασφαιριναιμία. Η υπογαμμασφαιριναιμία, όταν είναι σοβαρή (<200-400 mg/dl), μπορεί να προάγει τον κίνδυνο βακτηριακής λοίμωξης. Η χορήγηση πολυκλωνικής ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (χωρίς σακχαρόζη) μπορεί να ενδείκνυται, αλλά η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί με ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη. Λευκοπενία ή πανκυτταροπενία όψιμης έναρξης μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η χορήγηση παραγόντων διέγερσης της αποικίας των κοκκιοκυττάρων (G-CSF) μπορεί να ενδείκνυται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για λοίμωξη.

1.13 Φαρμακολογικές πτυχές της ανοσοκαταστολής

Οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες με στενό θεραπευτικό εύρος περιλαμβάνουν τους αναστολείς της καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, καθώς και οι αναστολείς mTOR, σιρόλιμους και εβερόλιμους. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν την ανταπόκριση στη θεραπεία σε σπειραματική νόσο και διαφορετικό επιτευγμένο επίπεδο στο αίμα αυτών των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Η δοσολογία και τα επίπεδα στόχου στο αίμα βασίζονται στην καθιερωμένη πρακτική σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης νεφρού. Ο κύριος στόχος ττης παρακολούθησης των επιπέδων στο αίμα είναι η αποφυγή ενεδεχόμενης τοξικότητας λόγω των υψηλών επιπέδων φαρμάκου και η διατήρηση της αποτελεσματικότητας. Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων μπορεί χρησιμοποιείται επίσης για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης. Η ανταπόκριση στη θεραπεία συχνά αξιολογείται με τη μείωση της πρωτεϊνουρίας, η οποία μπορεί μερικές φορές επιτυγχάνεται με επίπεδα αναστολέων της καλσινευρίνης στο αίμα που θα θεωρούνταν υποθεραπευτικά σε περιπτώσεις μεταμόσχευσης οργάνων.

Αν και δεν είναι απαραίτητη η μέτρηση του μυκοφαινολικού οξέος (MPA) στους περισσότερους ασθενείς, η μέτρηση των κατώτερων επιπέδων του MPA ή του εμβαδόν κάτω από τη συγκέντρωση σε σχέση με το χρόνο μπορεί να παρέχει χρήσιμες πληροφορίες σε επιλεγμένους ασθενείς, όπως αυτους με νεφρίτιδα του λύκου και επανειλημμένες εξάρσεις ή αυτούς που αναπτύσουν σχετιζόμενες με τα φάρμακα επιπλοκές παρά τη θεραπεία με συμβατική δόση μυκοφαινολικού. Είναι επισης ένα καλό εργαλείο για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης και θα πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά (Εικόνα 15).

Ερευνητικές συστάσεις

Προσδιορισμός συγκεκριμένων στόχων των επιπέδων φαρμάκου, που είναι τα καταλληλότερα για την επίτευξη ύφεσης στη σπειραματική νόσο
Ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών για τον προσυμπτωματικό έλεγχο/προφύλαξη της οστικής απώλειας για βραχυπρόθεσμη χρήση γλυκοκορτικοειδών υψηλής δόσης σε ασθενείς με σπειραματική νόσο
Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για την αξία της προφυλακτικής ενδοφλέβιας χορήγησης ανοσοσφαιρίνης σε υπογαμμασφαιριναιμικά άτομα που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη

1.14 Διατροφική διαχείριση σε σπειραματική νόσο

Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο διαιτητικός περιορισμός νατρίου σε επίπεδα μικρότερα των 2 g την ημέρα (<90 mmol/ημέρα) είναι πρωταρχικής σημασίας για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και του οιδήματος (ιδιαίτερα σε νεφρωσικούς ασθενείς) και την ελάττωση της απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα, ανεξάρτητα από φάρμακα που μειώνουν την πρωτεϊνουρία (σχήμα 16).

Είναι ουσιώδης η εξασφάλιση επαρκους διατροφικής πρόσληψης πρωτεΐνης στον ασθενή με πρωτεϊνουρία (0,8–1,0 g/kg ημερησίως), με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες (35 kcal/kg ιδανικού σωματικού βάρου, εκτός εάν ο ασθενής είναι παχύσαρκος) για τη μεγιστοποίηση της χρήσης αυτής της πρωτεΐνης. Στη μελέτη MDRD, μέχρι και 5 g διατροφικής πρωτεΐνης προστέθηκςα ξανά στη συνταγή, γραμμάριο ανά γραμμάριο, για να αντισταθμισθεί εν μέρει η βαρειά πρωτεϊνουρία του νεφρωτικού ασθενούς. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή σχετικά με μια πολύ υψηλή σε πρωτεΐνη δίαιτα στο νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς αυτή μπορεί να επιδεινώσει την πρωτεϊνουρία. Σε ασθενείς με GFR <60 ml/min ανά 1,73m², ο περαιτέρω περιορισμός της πρόσληψης πρωτεΐνης πορεί να επηρεάσει θετικά τη νεφρική λειτουργία και τη μεταβολική οξέωση. Ωστόσο, μια δίαιτα με πολύ χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες θα πρέπει να είναι αποφεύγεται, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος υποσιτισμού. Οι φυτικές πηγές πρωτεΐνης θα πρέπει να ενθαρρύνονται όποτε είναι δυνατόν.

Συνιστάται ο περιορισμός των θερμίδων σε ασθενείς με μειωμένο GFR και δείκτη μάζας σώματος υψηλότερο από το ιδανικό για τη διευκόλυνση της απώλειας βάρους και για την πρόληψη του καρδιαγγειακών και των νεφρικών επιπλοκών (δηλαδή, του ταχύτερου ρυθμού επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου και της νεφρικής ανεπάρκειας). Οι ασθενείς με GFR <60 ml/min ανά 1,73m² θα πρέπει να καταναλώνουν 30–35 kcal/kg/ημέρα. Οι ασθενείς με αυξημένη χοληστερόλη ορού που διατρέχουν κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές θα πρέπει να ακολουθούν μια υγιεινή διατροφή για την καρδιά. Επιπλέον, τα λίπη θα πρέπει να περιορίζεται σε <30% των συνολικών θερμίδων, με τα κορεσμένα λίπη <10%.

Ερευνητικές συστάσεις

Περαιτέρω μελέτες σχετικά με τις ευεργετικές επιδράσεις της διατροφής στην εξέλιξη της σπειραματικής νόσου και στην ποιότητα ζωής των ασθενών
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη φυτική διατροφή με χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες σε ασθενείς με σπειραματική νόσο

1.15 Εγκυμοσύνη και αναπαραγωγική υγεία στις γυναίκες με σπειραματική νόσο

Σε γυναίκες σε που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι ενδεχόμενης εγκυμοσύνης για την ασθενή, το έμβρυο και την υποκείμενη νεφρική νόσο. Η φροντίδα των εγκύων ασθενών με σπειραματική νόοσο απαιτεί συντονισμό και προγραμματισμό με μαιευτήρα-γυναικολόγο και φορείς της μητρικής εμβρυϊκής ιατρικής, όπως αναλυτικά περιγράφεται στο σχήμα 17. ^63,64 Σε μια ανασκόπηση των γυναικών που με διάγνωση σπειραματικής νόσου έδειξε ότι πολλοί ασθενείς παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με επιπλοκές, και αυτό μπορεί να είναι μια ευκαιρία οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης να ενεργούν νωρίς στη διαδικασία της νόσου.⁶⁵

Η αντισύλληψη είναι επίσης ένα σημαντικό ζήτημα. Η αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης και πολλές θεραπείες για τη σπειραματκή νόσο είναι γνωστό ότι ανήκουν στην κατηγορία Χ των φαρμάκων (δυνητικά τερατογόνα ή εμβρυοτοξικά). Επιπλέον, η ανοσοκαταστολή, όπως για παράδειγμα η κυκλοφωσφαμίδη, μπορεί έχει αντίκτυπο στη μακροπρόθεσμη γονιμότητα. Η αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή του μυκοφαινολικού. Σε άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με μυκοφαινολάτη, συνιστάται η χρήση προφυλακτικού κατά την επαφή με μια γυναίκα που μπορεί να μείνει έγκυος· και αυτή η πρακτική θα πρέπει να συνεχίσει για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή του μυκοφαινολικού. Αυτά τα θέματα και ο ψυχολογικός αντίκτυπο σχήμα 18 από αυτές τις θεραπείες στον ασθενή πρέπει να ληφθούν υπόψη. Παρακάτω παρέχεται μια σύνοψη σχετικά με τις εκτιμήσεις της σπειραματικής νόσου με τους υποτύπους αντισύλληψης (σχήμα 18 ^64,66 και σχήμα 19 ⁶⁴).

Η συχνότητα της σπειραματικής νόσου που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ποικίλλει ανάλογα με τη συγκεκριμένη νόσο. Η IgA νεφροπάθεια ήταν η επικρατέστερα αναφερόμενη σπειραματική νόσος, με μικρότερους αριθμούς για την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, τη νόσο των ελαχίστων αλλλοιώσεων και τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Ο αριθμός των ασθενών σε πολλές από αυτές οι μελέτες ανασκόπησης είναι μικρός.⁶³ Συνιστάται πριν από τον προγραμματισμό της εγκυμοσύνης ο έλεγχος της σπειραματικής νόσου και της αρτηριακής πίεσης. Ενας κύριος προγνωστικός παράγοντας της έκβασης της εγκυμοσύνης είναι ο GFR τη στιγμή της σύλληψης ^67,68,69 και κατά το μέσο της εγκυμοσύνης.⁷⁰

Λόγω του αναφερόμενου υψηλού κινδύνου προεκλαμψίας σε ασθενείς με σπειραματική νόσο, η χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης (60–150 mg) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μετά το πρώτο τρίμηνο για να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης σημαντικών δυσμενών περιγεννητικών εκβάσεων· ωστόσο δεν έχουν διεξαχθεί μεγάλες μελέτες.⁷¹

Ο κίνδυνος για τη μητέρα και το έμβρυο κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο της σπειραματικής νόσου. Μια πρόσφατη ανασκόπηση απέδειξε ότι ενώ δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εξέλιξης της IgA νεφροπάθειας στη μητέρα, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για δυσμενείς εκβάσεις που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη και το έμβρυο.

Ο κίνδυνος έχει αποδειχθεί υψηλός στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο· αλλά ο ακριβής κίνδυνος δεν είναι γνωστός.⁷² Σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μια μετα-ανάλυση με τη μέθοδο παλλινδρόμησης (meta-regression analysis) έδειξε θετικές συσχετίσεις μεταξύ του ποσοστού πρόωρων γεννήσεων και της ενεργής νεφρίτιδας και αυξημένα ποσοστά υπέρτασης και προεκλαμψίας σε άτομα με ενεργή νεφρίτιδα ή ιστορικό νεφρίτιδας.⁷⁴ Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα συσχετίστηκαν με υπέρταση, πρόωρο τοκετό και αυξημένα ποσοστά προκληθείσας άμβλωσης. Η σταθεροποιημένη νόσος φαινόταν να προβλέπει τις καλύτερες εκβάσεις.^74,75 Το τελικό μήνυμα πό όλες αυτές τις μελέτες είναι ότι οι γυναίκες με ενεργό νόσο θα πρέπει έντονα να αποθαρρύνονται από το ενδεχόμενο σύλληψης έως ότου ελεγχθεί ο λύκος.^76,77,78,79

Σε άνδρες με σπειραματική νόσο η χρήση τεστοστερόνης θα πρέπει να αποθαρρύνεται.

Πρακτικό σημείο 1.15.1

Η φροντίδα για την έγκυο ασθενή με σπειραματική νόσο χρειάζεται συντονισμό μεταξύ νεφρολογίας και μαιευτικής και ιδανικά, αυτός ο σχεδιασμός θα πρέπει να γίνεται πριν από την εγκυμοσύνη.

Ερευνητική σύσταση

Περαιτέρω μελέτες σχετικά με τις ειδικές επιδράσεις της κάθε σπειραματικής νόσου στις εκβάσεις της μητέρας και του εμβρύου

1.16 Κόστος θεραπείας και συναφή θέματα

Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές έχουν αναπτυχθεί με στόχο να παρέχοντας συστάσεις θεραπείας που βασίζονται σε αποδεικτικά στοιχεία για σπειραματική νόσος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τους γιατρούς σε όλα τα μέρη του κόσμου. Τα περισσότερα από τα φάρμακα που συνιστώνται είναι διατίθεται σε χαμηλό κόστος σε πολλά μέρη του κόσμου. Αυτά περιλαμβάνουν τα δισκία πρεδνιζόνης, αζαθειοπρίνης και κυκλοφωσφαμίδης. Η παρακολούθηση (για παράδειγμα, με τακτικές εξέτασεις αίματος) είναι επίσης φθηνή και ευρέως διαθέσιμη.

Το κόστος ορισμένων φαρμακευτικών παραγόντων (για παράδειγμα των αναστολέων της καλσινευρίνης, του μυκοφαινολικού, της ριτουξιμάπης, του Acthar® [:γέλη κορτικοτροπίνης] και της εκουλιζουμάμπης) παραμένει υψηλό· όμως η πρόσφατη ανάπτυξη και η εμπορία γενόσημων παραγόντων και βιοομοειδών μειώνει σημαντικά το κόστος. Ωστόσο πρέπει να ληφθεί μέριμνα ώστε να διασφαλιστεί ότι οι διακυμάνσεις στη βιοδιαθεσιμότητα αυτών των λιγότερο δαπανηρών γενόσημων παραγόντων δεν θέτουν σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλειά τους.

Η πλασμαφαίρεση παραμένει μη διαθέσιμη σε ορισμένες περιοχές τοτ κόσμου, γεγονός που πέραν του υψηλού κόστους και της περιορισμένης διαθεσιμότητας των υγρών αντικατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της ανθρώπινης λευκωματίνης και του φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος) οφείλεται και στα έξοδα εξοπλισμού και προσωπικού.

Ορισμένες θεραπείες που σε αυτήν την οδηγία προτείνονται ως πιθανές 'σωτήριες' θεραπείες (για παράδειγμα, η ριτουξιμάμπη) παραμένουν απαγορευτικά ακριβές στα περισσότερα μέρη του κόσμου και, ως εκ τούτου, αποτελούν μια επιπρόσθετη ένδειξη της επείγουσας ανάγκης ανάπτυξης μελετών που θα παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών. Η αβεβαιότητα σχετικά με την αξία τέτοιων παραγόντων υψηλού κόστους θα μετριαζόταν επίσης εάν υπήρχαν ολοκληρωμένα εθνικά ή διεθνή μητρώα που να συλλέγουν ολοκληρωμένα δεδομένα παρατήρησης σχετικά με τη χρήση τους· δυστυχώς, δεν υπάρχουν τέτοια μητρώα. Η έρευνα έχει ξεκινήσει σε αυτό το θέμα, αλλά τα διαθέσιμα δεδομένα εξακολουθούν να είναι ελάχιστα.

Πρακτικό σημείο 1.16.1

Σε ασθενείς με σπειραματική νόσο θα πρέπει να προσφέρεται η δυνατότητα συμμετοχής σε μητρώο ασθενειών και σε κλινικές δοκιμές, όποτε είναι διαθέσιμα.

Ερευνητική σύσταση

Περαιτέρω αναλύσεις κόστους-αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των βιοομοειδών, σε σπειραματική νόσο

1.17 Στόχοι θεραπείας σπειραματικής νόσου

Οι γενικοί στόχοι της θεραπείας της σπειραματικής νόσου είναι:

Να διασφαλίζεται μια διαρκής ύφεση των κλινικών εκδηλώσεων της σπειραματικής νόσου. Η πλήρης ύφεση είναι περισσότερο επιθυμητή, αλλά μια μερική ύφεση μπορεί να αρκεί σε πολλές περιπτώσεις Για εκείνες τις νόσους που έχουν τάση να υποτροπιάζουν, ο στόχος είναι η όσο το δυνατόν ελαχιστοποίηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των υποτροπών. Η επιλογή θεραπείας πρέπει να γίνει λαμβάνει υπόψη τους κινδύνους εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας και των εξωνεφρικών επιπλοκών και τις εκτιμήσεις τόσο της πιθανής αποτελεσματικότητας όσο και ματαιότητας.
Να διασφαλίζονται τα παραπάνω οφέλη με τρόπους που να αποφεύγεται ή να ελαχιστοποιείται η ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία, ιδιαίτερα εκείνες που είναι δυνητικά απειλητικές για τη ζωή ή αυτές που μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά την ποιότητα ζωής του ασθενούς.
Να χορηγείται θεραπεία με τρόπους που να μεγιστοποιείται η άνεση και η ποιότητα ζωής του ασθενούς.

1.18 Σπειραματικές νόσοι μετά τη μεταμόσχευση

Σχεδόν όλες οι ιστολογικές παραλλαγές που συζητούνται σε αυτή την οδηγία (με πιθανή εξαίρεση τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων) μπορεί να επανεμφανισθούν μετά τη μεταμόσχευση. Η υποτροπιάζουσα νόσος αναγνωρίζεται ως η δεύτερη ή τρίτη συχνότερη αιτία αποτυχίας της μεταμόσχευσης νεφρού. Θα πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες για την εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής της νόσου χρονικά πριν από τη μεταμόσχευση, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την επιλογή του δότη και τη μεταμοσχευτική διαχείριση. Μερικές καταστάσεις μπορεί να δικαιολογούν την αποφυγή μεταμοσχεύσεων ζωντανού δότη λόγω του εξαιρετικά υψηλού κινδύνου υποτροπής της νόσου (δείτε τα Κεφάλαια συγκεκριμένης νόσου). Επί του παρόντος, εκεί δεν υπάρχουν αποδεδειγμένες στρατηγικές για την πρόληψη της υποτροπής της σπειραματικής νόσου σε λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Παρά το υψηλό ποσοστό υποτροπιάζουσας νόσου, η μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος είναι ακόμα πολύ ικανοποιητική στις περισσότερες περιπτώσεις, και ως εκ τούτου η μεταμόσχευση παραμένει η καλύτερη επιλογή θεραπείας για ασθενείς με εφρική ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σπειραματική νόσο. Όπου υπάρχουν συγκεκριμένες συστάσεις σε συγκεκριμένες παραλλαγές της σπειραματικής νόσου που σχετίζονται με τη διαχείριση πριν από τη μεταμόσχευση, αυτές συζητούνται σε κάθε σχετικό Κεφάλαιο.

Κεφάλαιο 2: IgA νεφροπάθεια (IgAN) / IgA αγγειίτιδα (IgAV)

IgA νεφροπάθεια

Η IgA νεφροπάθεια (IgAN) είναι το επικρατέστερο πρότυπο πρωτοπαθούς σπειραματικής νόσου παγκοσμίως και παραμένει μια κύρια αιτία χρόνιας νεφρικής νόσου και νεφρικής ανεπάρκειας. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων, η IgA νεφροπάθεια είναι ασυμπτωματική και ακολουθεί μια αργή προοδευτική πορεία· περίπου το 25 - 30% των ασθενών οιασδήποτε κοόρτης οδηγείται σε νεφρική ανεπάρκεια εντός 20-25 ετών από την εμφάνιση της νόσου. Σε αντίθεση με τις περισσότερες σπειραματικές νόσους που περιλαμβάνονται σε αυτήν την οδηγία, η διαχείριση της IgA νεφροπάθειας επικεντρώνεται σε μη ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές, τη λεγόμενη υποστηρικτική φροντίδα με στόχο την επιβράδυνση του ρυθμού εξέλιξης της νόσου. Αυτή η προσέγγιση περιλαμβάνει τον αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τη βέλτιστη αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης και τη τροποποίηση του τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους, της άσκησης, της διακοπής του καπνίσματος και του διαιτητικού περιορισμού του νατρίου (Κεφάλαιο 1).

Αν και η IgA νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από ένα μόνο ιστοπαθολογικό κριτήριο, τις επικρατούσες ή συν-επικρατούσες IgA ανοσοσφαιρικές εναποθέσεις στη βιοψία νεφρού, είναι πλέον καλά αναγνωρισμένο ότι αυτή η 'νόσος' παρουσιάζει αξιοσημείωτη ετερογένεια σε κλινικό και ιστο-παθολογικό επίπεδο. Υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η επιδημιολογία, η κλινική παρουσίαση, η εξέλιξη και οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις της IgA νεφροπάθειας διαφέρουν μεταξύ των εθνοτικών πληθυσμών σε όλο τον κόσμο. Η IgA νεφροπάθεια είναι πιο διαδεδομένη και πιο πιθανό να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια σε άτομα με καταγωγή από την ανατολική Ασία, ακολουθούμενα από Καυκάσιους, ενώ είναι σχετικά σπάνια σε άτομα Αφρικανικής καταγωγής. Είναι ασαφές εάν αυτές οι παρατηρήσεις οφείλονται σε διαφορές στην παθογένεια ή / και στη συμβολή ποικίλων γενετικών και περιβαλλοντικών επιρροών.

Αυτό το κεφάλαιο παρέχει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες με IgA νεφροπάθεια και παρέχει επίσης ένα πρακτικό σημείο για το πως να εφαρμόζονται αυτές τις συστάσεις σε παιδιά ηλικίας 1-18 ετών. Όπου είναι δυνατόν, έχουν επισημανθεί πιθανές φυλετικές διαφορές σχετικά με την απαντητικότητα στα συγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα. Η IgA αγγειίτιδα (πορφύρα Henoch – Schönlein) συζητείται αργότερα σε αυτό το κεφάλαιο.

2.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 2.1.1

Σκέψεις για τη διάγνωση της IgA νεφροπάθειας:

Η IgA νεφροπάθεια μπορεί να διαγνωστεί μόνο με νεφρική βιοψία.
Προσδιορισμός της βαθμολογίας MEST-C: μεσαγγειακή [Μ] και ενδοτριχοειδική [Ε] υπερκυτταρικότητα, τμηματική σκλήρυνση [S], διάμεση ίνωση / σωληναριακή ατροφία [T] και μηνοειδείς σχηματισμοί [C], σύμφωνα με την αναθεωρημένη Ταξινόμηση της Οξφόρδης.⁸⁰
Δεν υπάρχουν επικυρωμένοι διαγνωστικοί βιοδείκτες στον ορό ή τα ούρα για την IgA νεφροπάθεια.
Αξιολόγηση όλων των ασθενών με IgA νεφροπάθεια για δευτεροπαθείς αιτίες.

2.2 Πρόγνωση

Έχουν αναπτυχθεί αρκετές προγνωστικές βαθμολογίες για να βοηθήσουν πρόβλεψη νεφρικών εκβάσεων στην IgA νεφροπάθεια. Τα προηγούμενα συστήματα βαθμολόγησης περιλάμβαναν μια ποικιλία σχημάτων παθολογικής ταξινόμησης σε ομάδες ομοιόμορφης φυλετικής και γεωγραφικής προέλευσης.^80-85 Πιο πρόσφατα, η τυποποιημένη βαθμολογία MEST-C όπως ορίζεται στην αναθεωρημένη ταξινόμηση της Οξφόρδης έχει ενσωματωθεί στην ανάπτυξη προγνωστικών συστημάτων βαθμολόγησης⁸⁶ και στην επιλογή προγνωστικών μεταβλητών μέσω υπολογιστικών αλγόριθμων και στατιστικών μοντέλων επεξεργασίας των δεδομένων των ασθενών (:machine-learning).⁸⁷ Η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη που ανέπτυξε προγνωστικό σκορ σε μια πολυεθνική και πολυφυλετική κοόρτη, συμπεριλαμβανομένων των σημαντικών πληθυσμών εκπαίδευσης και επικύρωσης, περιελάμβανε περιελάμβανε περισσοτερα από 4000 άτομα.⁸⁸ Ο 5ετής κίνδυνος υποδιπλασιασμού της νεφρικής λειτουργίας ή η βαθμολογία πρόβλεψης της νεφρικής ανεπάρκειας ενσωματώνει τις ιστολογικές βαθμολογίες του MEST-C και τις κλινικές μεταβλητές που μετρήθηκαν τη χρονική στιγμή της βιοψίας νεφρού. Το εργαλείο είναι διαθέσιμο ως διαδικτυακός υπολογιστής για βοήθεια στη συζήτηση με τους ασθενείς σχετικά με τις εκβάσεις της νόσου. Θα απαιτηθούν μελλοντικές εργασίες για να διαπιστωθεί εάν κλινικά δεδομένα που μετρώνται σε χρονική απόσταση από τη στιγμή της βιοψίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν με παρόμοιο τρόπο. Επιπλέον, δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει κάποιος αυτό το εργαλείο για να βγάλει συμπεράσματα σχετικά με τη θεραπεία. Ωστόσο, μπορεί κανείς να οραματιστεί τη χρήση του εργαλείου για το σχεδιαμό μελλοντικών κλινικών δοκιμών και αναλύσεων. Οι μεταβλητές σε αυτόν τον αλγόριθμο πρόβλεψης παρατίθενται στο Σχήμα 20.

Πρακτικό σημείο 2.2.1

Σκέψεις για την πρόγνωση της πρωτοπαθούς IgA νεφροπάθειας:

Τα κλινικά και ιστολογικά δεδομένα τη στιγμή της βιοψίας μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των ασθενών.
Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης για την IgA νεφροπάθεια είναι πολύτιμος πόρος για την ποσοτικοποίηση του κινδύνου εξέλιξης και τη παροχή πληροφοριών για τη κοινή, με τους ασθενείς, λήψη αποφάσεων.
Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης για την IgA νεφροπάθεια ενσωματώνει κλινικές πληροφορίες κατά τη στιγμή της βιοψίας και δεν μπορεί να είναι χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της πιθανής επίπτωσης οιουδήποτε συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος.
Δεν υπάρχουν επικυρωμένοι προγνωστικοί βιοδείκτες στον ορό ή στα ούρα για την IgA νεφροπάθεια, πέραν του eGFR και της πρωτεϊνουρίας.

2.3 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 2.3.1

Σκέψεις για τη θεραπεία όλων των ασθενων με IgA νεφροπάθεια, που δεν έχουν μια παραλλαγή της πρωτοπαθούς μορφής IgA νεφροπάθειας:

Ο πρωταρχικός στόχος της δαχείρισης είναι η βελτιστοποίηση της υποστηρικτικής φροντίδας.
Αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου και έναρξη των κατάλληλων παρεμβάσεων, όπως είναι απαραίτητο.
Συμβουλευτική για τον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών σχετικά με τον διατροφικό περιορισμό του νατρίου, τη διακοπή καπνίσματος, τον έλεγχο του βάρους και την άσκηση, ανάλογα με την περίπτωση.
Εκτός από τον διαιτητικό περιορισμό νατρίου, δεν υπάρχει άλλη ειδική διαιτητική παρέμβαση που να μεταβάλλει την έκβαση της IgA νεφροπάθειας.
Οι παραλλαγές της IgA νεφροπάθειας συμπεριλαμβανομένων των IgA εναποθέσεων με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, της IgA νεφροπάθειας με οξεία νεφρική βλάβη και της IgA νεφροπάθειας με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να απαιτούν άμεση ειδική θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 2.3.2

Αλγόριθμος για την αρχική αξιολόγηση και διαχείριση των ασθενών με IgA νεφροπάθεια (Σχήμα 21)

Σύσταση 2.3.1

Συνιστάται σε όλους τους ασθενείς να ρυθμίζεται η αρτηριακή πίεση όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1. Εάν ο ασθενής έχει πρωτεϊνουρία > 0,5 g την ημέρα, συνιστάται η αρχική θεραπεία να γίνεται με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή με αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II (1B).

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε ένα πλήθος αποδεικτικών στοιχείων που δείχνουν ότι η υπέρταση και η πρωτεϊνουρία είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου και ότι η θεραπεία της υπέρτασης και η μείωση της πρωτεϊνουρίας μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης σε νεφρική ανεπάρκεια. Τα δεδομένα ειδικά στην IgA νεφροπάθεια, αν και δεν είναι εκτεταμένα, είναι συνεπή με αυτές τις παρατηρήσεις. Δεν υπάρχουν μελέτες που να δείχνουν ότι ο διπλός αποκλεισμός με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολέα του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II υπερτερεί του απλού αποκλεισμού στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε πρόσθετο όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.⁸⁹ Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτή είναι μια ισχυρή σύσταση που δικαιολογείται λόγω της συνέπειας του οφέλους από τη θεραπεία της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας που έχει διαπιστωθεί σε όλο το φάσμα των νεφρικών παθήσεων, του γενικά χαμηλού κινδύνου για βλάβη από τη θεραπεία της υπέρτασης και την αντιπρωτεϊνουρική αγωγή, και της έλλειψης λογικής για την υιοθέτηση μιας διαφοροποιημένης σύστασης ειδικά για την IgA νεφροπάθεια.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και η μείωση της πρωτεϊνουρίας επιβραδύνουν την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στον γενικό πληθυσμό των αθενών με χρόνια νεφρική νόσο.^90,91 Τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν σημαντικά των ενδεχόμενων βλαβών (περιλαμβανομένων της ορθοστατικής υπότασης και των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων). Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι τα οφέλη και οι βλάβες διαφοροποιούνται στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο λόγω IgA νεφροπάθειας· αντίθετα, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι είναι παρόμοια.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Υπάρχουν δεδομένα υψηλής ποιότητας που υποστηρίζουν τα οφέλη του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και της μείωσης της πρωτεϊνουρίας για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.⁹² Υπάρχουν βέβαια περιορισμένα δεδομένα ειδικά για την IgA νεφροπάθεια· ωστόσο δεν υπάρχει κανένας a priori λόγος να υποπτευθεί κανείς ότι ο μεγαλύτερος όγκος των αποδεικτικών στοιχείων δεν μπορεί να εφαρμοσθεί και στη περίπτωση της IgA νεφροπάθειας.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για τον πληθυσμό της IgA νεφροπάθειας είναι μέτρια λόγω της εξάρτησης τους από τα έμμεσα στοιχεία από τις γενικές μελέτες για τη χρόνια νεφρική νόσο. Επιπλέον, ο μικρός αριθμός τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που εξέτασαν αντιυπερτασικά φάρμακα σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια έχουν σπάνια αναφέρει κρίσιμα και σημαντικά τελικά σημεία, όπως η θνησιμότητα από κάθε αιτία, η νεφρική ανεπάρκεια ή η πλήρης ύφεση και τα άλλα αποτελέσματα είναι μέτριας ποιότητας λόγω περιορισμών της μελέτης (έλλειψη απόκρυψης κατανομής ή ανεπαρκής τύφλωση των συμμετεχόντων και των αξιολογητών των αποτελεσμάτων) ή ανακρίβειας (μόνο μία μελέτη ή λίγα συμβάντα· Συμπληρωματικός πίνακας S4 ^93,94,95,104 και Συμπληρωματικός πίνακας S5 ^{93, 95-99}).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα έδινε μεγαλύτερη αξία στα πιθανά οφέλη της αντι-υπερτασικής και αντι-πρωτεϊνουρικής αγωγής παρά στις πιθανές βλάβες που σχετίζονται με αυτές τις θεραπείες.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σύμφωνα με τα αποθηκευμένα δεδομένα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (και οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου) είναι ευρέως, αλλά όχι ομοιόμορφα, διαθεσιμοι παράγοντες σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας. Η διαθεσιμότητα των ολιστικών προγραμμάτων που στοχεύουν στην αλλαγή του τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής του καπνίσματος, της μείωσης του βάρους και των διατροφικών τροποποιήσεων και των προγραμμάτων άσκησης για τον έλεγχο της υπέρτασης, διακυμαίνεται σημαντικά τόσο στις διάφορες περιοχές όσο και εντός των συγκεκριμένων χωρών.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης περιλαμβάνει αρχικά την αλλαγή του τρόπου ζωής και μετέπειτα τη φαρμακευτική αγωγή στους ασθενείς με επίμονη υπέρταση (Κεφάλαιο 1). Οι ασθενείς πρέπει να έχουν πρόσβαση σε προγράμματα μείωσης του βάρους, διατροφικής τροποποίησης και άσκησης, εφόσον χρειάζεται, ως μέρος μιας ολιστικής προσέγγισης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Οι στόχοι για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης στην IgA νεφροπάθεια δεν διαφέρουν από αυτούς που αναφέρονται στο Κεφάλαιο 1. Ειδικότερα, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι ο στόχος της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να είναι διαφορετικός μεταξύ ανδρών και γυναικών ή μεταξύ ατόμων από διαφορετικές φυλές.

Αιτιολόγηση

Σε σύγκριση με άλλες σπειραματικές παθήσεις, που μπορεί να σχετίζονται με διακριτές υποτροπές της νόσου, επεισόδια νεφρωσικού συνδρόμου ή οξείας νεφρικής βλάβης, η IgA νεφροπάθεια είναι τυπικά μια αργά εξελισσόμενη νόσος. Στο IgA νεφρπάθεια, οι στρατηγικές για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και την ελαχιστοποίηση της πρωτεϊνουρίας θεωρείται επί του παρόντος ως κεντρικής σημασίας επιπρόσθετα των προσπαθειών τροποποίησης της παθογένειας της υποκείμενης νόσου με ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή.¹⁰⁰

Οι επιδημιολογικές μελέτες μεγάλων κοορτών IgA νεφροπάθειας στη Βόρεια Αμερική, την Ασία και την Ευρώπη επιβεβαιώνουν σταθερά ότι η μη ελεγχόμενη υπέρταση και η πρωτεϊνουρία είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας.^94,101,102 Στη μελέτη των Le και συνεργατών, που περιελάμβανε τις εκβάσεις 1155 ασθενών, διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη 10-ετή νεφρική επιβίωση σε ασθενείς με εμένουσα πρωτεϊνουρία 0,5-1 g/ d σε σύγκριση με > 1 g/d· με 10-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 94% (95% CI: 90% –98%), και 20-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 89% (95% CI: 82%–96%).¹⁰¹ Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 49 ασθενών με IgA νεφροπάθεια, η επίτευξη μέσης αρτηριακής πίεσης 129/70 mmHg σταθεροποίησε το GFR για 3 χρόνια, ενώ οι ασθενείς με μέση αρτηριακή πίεση 136/76 mmHg είχαν μέση μείωση του GFR κατά 13 ml/min στα 3 χρόνια.¹⁰³ Τα αναδρομικά δεδομένα από μεγάλα μητρώα ασθενών δείχνουν ότι οι ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης είχαν χαμηλότερο ποσοστό ετήσιας απώλειας της νεφρικής λειτουργίας από παρόμοιους ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολέα του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.¹⁰² Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, 44 ασθενών με IgA νεφροπάθεια, διαπιστώθηκε όφελος από τη χορήγηση ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (εναλαπρίλη) στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου (καλύτερη επιβίωση των νεφρών και μείωση της πρωτεϊνουρίας) σε σύγκριση με ισοδύναμο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων (νιφεδιπίνη, αμλοδιπίνη, ατενολόλη, διουρητικά, και δοξαζοσίνη).⁹⁶ Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με 109 Ασιάτες ασθενείς με IgA νεφροπάθεια έδειξε μεγαλύτερη μείωση της πρωτεϊνουρίας και επιβράδυνση του ρυθμού νεφρικής επιδείνωσης με τη χορήγηση ενό αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (βαλσαρτάνη) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο.¹⁰⁴

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελγχόμενες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του διπλού αποκλεισμού με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II στην IgA νεφροπάθεια. Μία post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε επιπλέον όφελος από το διπλό αποκλεισμό.⁸⁹

Σύσταση 2.3.2

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς με πρωτεϊνουρία > 0,5 g/ημέρα, ανεξάρτητα από το αν έχουν υπέρταση, να αντιμετωπίζονται με ένα αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) ή με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II (ARB) (1B).

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε ένα πλήθος αποδεικτικών στοιχείων σε όλο το φάσμα των πρωτεϊνουρικών σπειραματικών νόσων, συμπεριλαμβανομένης της IgA νεφροπάθειας, που δείχνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνουρίας συσχετίζονται με χειρότερες νεφρικές εκβάσεις και ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας, ανεξάρτητα των μεταβολών στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, οδηγεί σε βελτιωμένη νεφρική έκβαση. Δεν υπάρχουν μελέτες που να δείχνουν ότι ο διπλός αποκλεισμός με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II είναι ανώτερος από τον απλό αποκλεισμό στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν επέδειξε επιπρόσθετο όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.⁸⁹ Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτή είναι μια ισχυρή σύσταση που δικαιολογείται λόγω της συνέπειας του οφέλους από τη αντιπρωτεϊνουρική αγωγή που έχει διαπιστωθεί σε όλο το φάσμα των νεφρικών παθήσεων, του γενικά χαμηλού κινδύνου για βλάβη από την αντιπρωτεϊνουρική θεραπεία, και της έλλειψης λογικής για την υιοθέτηση μιας διαφοροποιημένης σύστασης ειδικά για την IgA νεφροπάθεια.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η μείωση της πρωτεϊνουρίας επιβραδύνει την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στον γενικό πληθυσμό των αθενών με χρόνια νεφρική νόσο.^91,105 Σε άλλες νεφρικές νόσους, τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν σημαντικά των πιθανών βλαβών (περιλαμβανομένων της ορθοστατικής υπότασης και των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου). Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι τα οφέλη και οι βλάβες διαφοροποιούνται στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο λόγω IgA νεφροπάθειας· αντίθετα, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι είναι μάλλον παρόμοια. Σε άτομα με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενίνης θα πρέπει να ξεκινά με προσοχή· μια πιθανή προσέγγιση περιγράφετεται στην ενότητα Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Οι ενδείξεις για τη νεφροπροστατευτική δράση της μείωσης της πρωτεϊνουρίας στα πλαίσια της φυσιολογικής αρτηριακής πίεσης είναι χαμηλότερης ποιότητας από τις ενδείξεις που υποστηρίζουν τη θεραπεία της υπέρτασης. Ωστόσο, η μετα-ανάλυση, σε επίπεδο μεμονωμένων ασθενών, από τους Inker και συνεργάτες που περιελάμβανε μελέτες με ένα εύρος ένα μεγάλο εύρος στόχων και επιτευχθείσας αρτηριακής πίεσης, έδειξε ότι σε όλες αυτές τις μελέτες η μείωση της πρωτεϊνουρίας συσχετίστηκε με βελτιωμένη κλινική έκβαση ανεξάρτητα από τις αλλαγές στην αρτηριακή πίεση.¹⁰⁶ Αυτή η ανάλυση στη συνέχεια ενημερώθηκε με τα αποτελέσματα των μελετών TESTING και STOP-IgAN, οι οποίες επιβεβαίωσαν τις αρχικές παρατηρήσεις της μετα-ανάλυσης των Inker και συνεργατών.³⁶

Τα στοιχεία της μετα-ανάλυσης σε επίπεδο μεμονωμένων ασθενοών είναι έμμεσα, καθώς είναι περιορισμένος ο αριθμός των μελετών που συνέκριναν τον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης με τη συνήθη φροντίδα σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια χωρίς υπέρτασηια και πρωτεϊνουρία > 0,5 g/g χωρίς υπέρταση. Ωστόσο, 3 μελέτες, που περιλάμβαναν αυτό τον πληθυσμό, ανέφεραν μέτριας ποιότητας στοιχεία για τη πρωτεϊνουρία και τη κάθαρση κρεατινίνης (οι περιορισμοί της μελέτης περιλαμβάνουν την έλλειψη απόκρυψης κατανομής ή την ανεπαρκή τύφλωση των συμμετεχόντων και των αξιολογητών των εκβάσεων) και χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για τον διπλασιασμό του κρεατινίνης ορού (λόγω πολύ σοβαρής ανακρίβειας· Συμπληρωματικός Πίνακας S5^93,95-99).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα έδιναν μεγάλη αξία στα πιθανά οφέλη της αντιπρωτεϊνουρικής αγωγής σε σύγκριση με τις πιθανές βλάβες που συνδέονται με τη θεραπεία. Ωστόσο, οι νεότεροι ασθενείς με χαμηλή έως φυσιολογική αρτηριακή πίεση ενδέχεται να αποδώσουν χαμηλότερη αξία στα πιθανά οφέλη του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης λόγω του κινδύνου ορθοστατικής υπότασης.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σύμφωνα με τα αποθηκευμένα δεδομένα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είναι ευρέως, αλλά όχι ομοιόμορφα, διαθέσιμοι παράγοντες σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας.¹⁰⁷ Είναι σημαντικό, ωστόσο, να σημειωθεί ότι σε ορισμένες χώρες ενώ η χρήση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης σε πρωτεϊνουρικούς ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση εφαρμόζεται ευρέως δεν υποστηρίζεται πάντα από τα ασφαλιστικά συστήματα της υγείας.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Είναι σημαντικό η έναρξη του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση να γίνεται με χαμηλή δόση και η κλιμάκωσή της να ελέγχεται με στόχο ο ασθενής να λάβει τελικά τη μέγιστη ανεκτή δόση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II, ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη μείωση της πρωτεϊνουρίας ενώ παράλληλα θα έχει ελαχιστοποιηθεί το ενεδεχόμενο παρενεργειών, ιδιαίτερα της ορθοστατικής υπότασης. Η μέγιστη ανεκτή δόση είναι συχνά μικρότερη από τη συνιστώμενη μέγιστη δόση.

Αιτιολόγηση

Η κρίσιμη σημασία της πρωτεϊνουρίας ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου για την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας έχει αποδειχθεί με συνέπεια σε μελέτες από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία.^94,101,102 Στη μελέτη των Le και συνεργατών, που περιελάμβανε τις εκβάσεις 1155 ασθενών, διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη 10-ετή νεφρική επιβίωση σε ασθενείς με εμμένουσα πρωτεϊνουρία 0,5-1 g/ d σε σύγκριση με > 1 g/d· με 10-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 94% (95% CI: 90% –98%), και 20-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 89% (95% CI: 82%–96%).¹⁰¹ Μια μετα-ανάλυση 8 μελετών, στις οποίες συμμετείχαν 866 ασθενείς, αξιολόγησε την αντιπρωτεϊνουρική δράση του αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II σε ασθενείς με φυσιολογική πίεση και πρωτεϊνουρία. Σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου, η χορήγηση ενός αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II συσχετίστηκε με σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με διαβήτη και μέτρια αυξημένη λευκωματινουρία και σε ασθενείς με νεφροπάθεια και εμφανή πρωτεϊνουρία χωρίς διαβήτη. Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε σταθερά τόσο σε Δυτικούς όσο και σε Ασιατικούς πληθυσμούς.¹⁰⁸ Σε αυτή τη μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκε μια μικρή μελέτη για την IgA νεφροπάθεια, που περιελάμβανε 32 ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, ηλικίας 18-54 ετών, με πρωτεϊνουρία (1-3 g την ημέρα) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl > 80 ml/min) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες θεραπείας (βεραπαμίλη 120 mg την ημέρα, τραντολαπρίλη 2 mg την ημέρα, καντεσαρτάνη σιλεξετίλ 8 mg την ημέρα, και εικονικό φάρμακο).⁹³ Η αντιπρωτεϊνουρική απάντηση στις ομάδες της τραντολαπρίλης και της καντεσαρτάνης σιλεξετίλης ήταν παρόμοιες (-38% έναντι -40%) και σημαντικά μεγαλύτερες από την αντίστοιχη της βεραπαμίλης (p < 0,01). Σε μια μετα-ανάλυση σε επίπεδο των μεμονωμένων συμμετεχόντων, των δεδομένων 830 ασθενών από 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η μείωση της πρωτεϊνουρίας συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο για διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή θανάτου στην IgA νεφροπάθεια· και αυτό ήταν ένα συνεπές εύρημα σε όλες τις μελέτες.¹⁰⁶ Το αποτέλεσμα αυτό ήταν ανεξάρτητο από την παρουσία ή όχι υπέρτασης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του διπλού αποκλεισμού με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε επιπλέον όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.⁸⁹

Δεν είναι βέβαιο, ωστόσο, εάν ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης θα οδηγήσει σε καλύτερες εκβάσεις στην IgA νεφροπάθεια με μέτρια αυξημένη πρωτεϊνουρία (30–300 mg την ημέρα) και φυσιολογική αρτηριακή πίεση, δεδομένης της απουσίας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης για την αξιολόγηση αυτού του ερωτήματος.

2.3.1 Ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που έχουν υψηλό κίνδυνο σταδιακής επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα

Αυτοί οι ασθενείς ορίζονται ως εκείνοι με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1 g την ημέρα, παρά τη θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή ή επιτρεπτή καθημερινή δόση αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης τουλάχιστον για 3 μήνες και την επίτευξη του συνιστώμενου στόχου αρτηριακής πίεσης, όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1, τουλάχιστον για 3 μήνες. Οι παραλλαγές της IgA νεφροπάθειας μπορεί να απαιτούν ειδική και άμεση θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.1

Σκέψεις για τη θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου, παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα:

Ως υψηλός κίνδυνος εξέλιξης της IgA νεφροπάθειας ορίζεται σήμερα η παρουσία πρωτεϊνουρίας > 0,75-1 g την ημέρα παρά τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα τουλάχιστον για 90 ημέρες.
Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μόνο σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο για επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα (Οι ασθενείς που εγγράφηκαν στη μόνη μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που έδειξε όφελος από την ανοσοκαταστολή είχαν κατά μέσο όρο 2,4 g/ημέρα πρωτεϊνουρίας).
Λόγω της τρέχουσας αβεβαιότητας σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων επιλογών ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, σε όλους τους ασθενείς που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα θα πρέπει να προσφέρεται η ευκαιρία να συμμετάσχουν σε μια κλινική μελέτη.
Σε όλους τους ασθενείς στους οποίους εξετάζεται το ενδεχόμενο ανοσοκαταστολής, θα πρέπει να γίνεται λεπτομερής συζήτηση των κινδύνων και του οφέλους κάθε φαρμάκου με τον ασθενή να κατανοεί ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας είναι πιο πιθανές σε ασθενείς με eGFR < 50 ml/min ανά 1,73m².
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της βαθμολογίας ταξινόμησης Oxford MEST-C για τον προσδιορισμό του εάν η ανοσοκαταστολή θα πρέπει να ξεκινήσει στην IgA νεφροπάθεια.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να βασίζουν τις αποφάσεις θεραπείας στην παρουσία και τον αριθμό των μηνοειδών σχηματισμών στη βιοψία νεφρού.
Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης της IgA νεφροπάθειας δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της πιθανής επίδρασης οιουδήποτε συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται δυναμική αξιολόγηση του κινδύνου του ασθενούς με την πάροδο του χρόνου, καθώς οι αποφάσεις σχετικά με την ανοσοκαταστολή μπορεί να αλλάξουν.

Πολλές μελέτες παρατήρησης σε μητρώα ασθενών έχουν δείξει ότι η επίμονη πρωτεϊνουρία είναι ο πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας της μακροπρόθεσμης νεφρικής έκβασης. Ανεξάρτητα από τη φύση της παρέμβασης, είναι επίσης γνωστό ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μελέτες παρατήρησης συσχετίτηκε ανεξάρτητα με βελτίωση της νεφρικής έκβασης. Μια πρόσφατη, σε επίπεδο μελετών, ανάλυση των δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες επιβεβαιώνει μια συσχέτιση μεταξύ των επιπτώσεων της θεραπείας στην πρωτεϊνουρία και στη νεφρική επιβίωση (σύνθετο τελικό σημείο του χρόνου έως τον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή τον θάνατο),³⁶ καθιερώνοντας έτσι τη μείωση της πρωτεϊνουρίας ως έγκυρο υποκατάστατο δείκτη της βελτιωμένης έκβασης στην IgA νεφροπάθεια. Οι κλινικές μελέτες που περιελήφθησαν σε αυτήν την ανάλυση είχαν συνήθως ως στόχο μείωσης της πρωτεϊνουρίας σε επίπεδα < 1 g την ημέρα. Επομένως, η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε < 1 g την ημέρα είναι ένας λογικός στόχος για τις προτεινόμενες παρεμβάσεις σε ασθενείς με IgA νεφροπάθειας, που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.2

Η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε λιγότερο από 1 g την ημέρα είναι ένας υποκατάστατος δείκτης βελτιωμένης νεφρικής έκβασης στην IgA νεφροπάθεια και η μείωση σε λιγότερο από 1 g την ημέρα είναι ένας εύλογος θεραπευτικός στόχος.

Σύσταση 2.3.1.1

Συνιστάται οι ασθενείς που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο για επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα να θεωρούνται υποψήφιοι για 6μηνη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Ο σημαντικός κίνδυνος της τοξικότητας που προκύπτει από τη θεραπεία πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς, ιδιαίτερα με όσους έχουν eGFR < 50 ml/min/1,73m² (2B).

Επί απουσίας ταχέως επιδεινούμενης νεφρικής λειτουργίας, η υποστηρικτική θεραπεία είναι η κύρια αγωγή για ενήλικες με IgA νεφροπάθεια. Μετά από 6 μήνες βέλτιστης υποστηρικτικής θεραπείας, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με πρωτεϊνουρία > 1 g την ημέρα θεωρείται υποψήφιο για εγγραφή σε κλινικές μελέτες, που δεν πληρούν πλέον τις προϋποθέσεις τυχαιοποίησης, για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας.¹⁰⁰ Συντομότερες περιόδοι διάρκειας 3 μηνών μπορεί να ληφθούν υπόψη σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν παράγοντες αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης πριν από τη διάγνωση της βιοψίας.

Η μεγαλύτερη διαθέσιμη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησης των γλυκοκορτικοειδών είναι η μελέτη TESTING· οι ερευνητές διέκοψαν πρόωρα την εγγραφή λόγω ανησυχίας για την ασφάλεια στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.¹⁰⁹ Σε αυτή τη μελέτη οι ασθενείς είχαν μέσο επίπεδο πρωτεϊνουρίας 2,4 g την ημέρα παρά την εντατική συντηρητική θεραπεία· αυτό το επίπεδο είναι σημαντικά υψηλότερο από ότι στους ασθενείς που εγγράφηκαν στη μελέτη STOP-IgAN, στην οποία οι ασθενείς είχαν πρωτεϊνουρία 1,6-1,8 g την ημέρα. Η πρώιμη ανάλυση συνηγορεί υπέρ της αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών, και αυτό αποτελεί τη βάση της σύστασης να εξετάζεται η χρήση αυτού του φαρμάκου στην IgA νεφροπάθεια. Ωστόσο, υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων 2, σχετιζόμενων με μολυσματικές επιπλοκές, θανάτων. Σε συζήτηση με τους κλινικούς γιατρούς, οι ασθενείς μπορεί να επιλέξουν να μην λάβουν γλυκοκορτικοειδή λόγω ενδεχόμενου κινδύνου.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Αυτή είναι μια αδύναμη σύσταση λόγω του σημαντικού κινδύνου τοξικότητας από τη θεραπεία. Η απόφαση για αγωγή με γλυκοκορτικοειδή πρέπει να περιλαμβάνει μια συζήτηση σχετικά με τον κίνδυνο της επείγουσας τοξικότητας που σχετίζεται με αυτό το φάρμακο και την εξατομικευμένη εκτίμηση κινδύνου. Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα των χαμηλότερων δόσεων γλυκοκορτικοειδών σε παρόμοιους πληθυσμούς δεν είναι γνωστές και αποτελούν αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας (NCT01560052).

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. Η ποιότητα των στοιχείων από 4 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή με την υποστηρικτική θεραπεία ήταν μέτρια για τις κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις (θνητότητα από όλες τις αιτίες, νεφρική ανεπάρκεια, λοίμωξη, διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού και της ετήσιας απώλειας GFR) λόγω περιορισμών ή ανακρίβειας των μελετών (λίγα συμβάματα). Ωστόσο, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή για πλήρη ύφεση λόγω περιορισμών και ασυνέπειας των μελετών (I²=60%, Συμπληρωματικός Πίνακας S6^100,109-112).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα έδιναν μεγάλη αξία στη μακροχρόνια διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, η ανοχή για ενεδεχόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες και παρενέργειες μπορεί επίσης να είναι περιορισμένη σε ασθενείς με σχετικά διατηρημένη νεφρική λειτουργία και ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία μικρότερη των 2g την ημέρα. Επομένως, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να συμμετάσχουν σε μια διεξοδική συζήτηση (με τους ασθενείς) για τους ενδεχόμενους κινδύνους και το προσδοκώμενο όφελος από τη χρήση των γλυκοκορτικοειδών και να λάβουν υπόψη τα μεμονωμένα χαρακτηριστικά του ασθενούς που μπορεί να τον εκθέσουν σε υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας (πρακτικό σημείο 2.3.3).

Χρήση πόρων και κόστος

Τα γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνονται στον Πρότυπο Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (2017) και είναι γενικά εύκολα προσβάσιμα και φθηνά.¹⁰⁷ Ωστόσο, οι πόροι για την παρακολούθηση των κινδύνων τοξικότητας που προκαλείται από τη θεραπεία (για παράδειγμα, ο έλεγχος για λανθάνουσες λοιμώξεις, η σάρωση οστικής πυκνότητας) δεν είναι ομοιόμορφα διαθέσιμοι.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι γιατροί θα πρέπει να παρέχουν εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και του κινδύνου επείγουσας τοξικότητας από τη θεραπεία. Η εκτίμηση των κινδύνων για την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας με βάση το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης της IgA νεφροπάθειας μπορεί να καθοδηγήσει τις συζητήσεις με τους ασθενείς. Επίσης οι γιατροί μπορεί να εξετάσουν την αποφυγή των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, θέτοντας τους σε υψηλότερο κίνδυνο επείγουσας τοξικότητας από τη θεραπεία (Πρακτικό σημείο 2.3.2).

Αιτιολόγηση

Η Ομάδα Εργασίας αναγνώρισε τη σημασία της μείωσης της πρωτεϊνουρίας και της βραχυπρόθεσμης απώλειας του eGFR ως υποκατάστατους δείκτες μακροχρόνιας πρόληψης της επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου και εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας.³⁶ Μια αρχική σειρά μικρών τυχαιοποιημένων ελεχόμενων μελετών υποστήριξε τη μεγαλύτερη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε σύγκριση με την υποστηρικτική θεραπεία μόνη της, με ή χωρίς ομοιόμορφη χρήση αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης.^110,111,113 Ωστόσο, η εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας για αυτές τις μελέτες είναι χαμηλή λόγω μικρού μεγέθους δείγματος.

Η STOP-IgAN τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη περιλάμβανε 162 άτομα για την αξιολόγηση της επίδρασης της προσθήκης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην υποστηρικτική φροντίδα σε μια ιεραρχική σειρά πρωτογενών αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένων των στόχων της πρωτεϊνουρίας και του GFR.¹⁰⁰ Στα 3 χρόνια οι ασθενείς που έλαβαν ανοσοκαταστολή είχαν υψηλότερο ποσοστό ύφεσης της πρωτεϊνουρίας (17% έναντι 5%, p<0,01). Αυτό δεν συσχετίστηκε με διαφορές στα τελικά σημεία του GFR στα 3 χρόνια. Η πρωτεϊνουρία σε τυχαιοποίηση ήταν σχετικά χαμηλή (1,6 g/ d και 1,8 g/d), και σε διάρκεια παρακολουθησης άνω των 3 ετών, οι ασθενείς της ομάδας υποστηρικτικής φροντίδας παρουσίασε μείωση μόνο κατά 4,2 ml/min ανά 1,73m² στη νεφρική λειτουργία, επιβεβαιώνοντας τη θετική επίδραση της αυστηρής υποστηρικτικής φροντίδας στην IgA νεφροπάθεια. Αλλά αυτό το αποτέλεσμα σημαίνει επίσης ότι οι ασθενείς στο σκέλος της ανοσοκαταστολής είχε χαμηλά βασικά ποσοστά απώλειας του eGFR και επομένως ήταν απίθανο να προκύψουν τα τελικά σημεία σε μια σχετικά σύντομη περίοδο παρακολούθησης 3 ετών. Υπήρχε ένας θάνατος που σχετίστηκε με την ανοσοκαταστολή. Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα έκβασης της κοόρτης STOP-IgAN μετά από παρακολούθηση 7 ετών έδειξαν ότι το 48% της κοόρτης έφτασε στο τελικό σημείο της απώλειας, κατά 40%, του eGFR, του τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας ή του θανάτου, με το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας να αναπτύσσεται στο 25% των συμμετεχόντων στη μελέτη.¹¹⁴ Η προσθήκη της ανοσοκαταστολής στο πρότυπο περίθαλψης δεν άλλαξε το μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα.

Η μεγαλύτερη διαθέσιμη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη ασθενών με υψηλό κίνδυνο επιδείνωσης της νόσου (μελέτη TESTING) σταμάτησε την εγγραφή ασθενών μετά τη τυχαιοποίηση 262 από τα προγραμματισμένα 750 άτομα, λόγω ενός κατά 11% μεγαλύτερου κίνδυνου σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα των γλυκοκορτικοειδών (95% CI: 4,8%–18,2%).¹⁰⁹ Αυτό περιελάμβανε 2 θανάτους σχετιζόμενους με μολυσματικές επιπλοκές. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, η συχνότητα της πρωτογενούς νεφρικής έκβασης (σύνθετο τελικό σημείο μείωσης κατά 40% του eGFR, νεφρικής ανεπάρκειας, ή θάνατου λόγω νεφρικής νόσου) ήταν σημαντικά μειωμενο στην ομάδα των γλυκοκορτικοειδών (HR: 0,37· 95% CI: 0,17–0,85), γεγονός που υποδηλώνει αποτελεσματικότητα. Δεν υπήρξε διαφορά στο ποσοστό τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας που σημειώθηκε παρά τη πρόωρη διακοπή της μελέτης για λόγους ασφαλείας. Υπήρχαν διαφορές στους ασθενείς στη μελέτη TESTING σε σύγκριση με τη μελέτη STOP-IgAN, και αυτό μπορεί να ευθύνεται για ορισμένες διαφορές που παρατηρήθηκαν σε σχέση με την τοξικότητα και αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδλων. Στη μελέτη TESTING οι ασθενείς ήταν σχεδόν στο σύνολό τους ασιατικής καταγωγής με υψηλότερη διάμεση τιμή πρωτεϊνουρίας (2,5 g/ημέρα κατά την έναρξη) και τα άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν ετήσιο ποσοστό μείωσης της νεφρικής λειτουργίας -6,95 ml/min ανά 1,73 m².

Η μελέτη TESTING περιελάμβανε ασθενείς με eGFR ιδιαίτερα χαμηλό έως 20 ml/min ανά 1,73m². Ωστόσο, μόνο 26 τυχαιοποιημένοι ασθενείς είχαν eGFR < 30 ml/min ανά 1,73m² και οι αναλύσεις σε υποομάδες περιορίστηκαν από τον πρόωρο τερματισμό της μελέτης. Επομένως, τα στοιχεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύ χαμηλό eGFR είναι χαμηλά και η τοξικότητα της ανοσοκαταστολής μπορεί να είναι μεγαλύτερη. Η μελέτη TESTING συνέχισε την εγγραφή με ένα σχήμα τροποποιημένης δόσης και εκκρεμούν οι αναλύσεις του αρχικού σχεδίου πρωτογενούς αποτελέσματος. Μέχρι να είναι διαθέσιμα αυτά τα δεδομένα, μπορεί κανείς να εργαστεί μόνο με τα ήδη διαθέσιμα δεδομένα που υποδεικνύουν σημεία αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για εξέλιξη της νόσου, με σημαντικό ωστόσο κίνδυνο τοξικότητας.

Τα σχήματα γλυκοκορτικοειδών που χρησιμοποιούνται στις 3 πιο πρόσφατες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αναλύονται στο Σχήμα 22 ^109,110,111.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.3

Χρήση των γλυκοκορτικοειδών στην IgA νεφροπάθεια:

Το κλινικό όφελος των γλυκοκορτικοειδών στην IgA νεφροπάθεια δεν έχει τεκμηριωθεί και θα πρέπει να χορηγούνται με εξαιρετική προσοχή ή να αποφεύγονται εντελώς σε καταστάσεις που παρατίθενται στην Σχήμα 23¹⁰⁹.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της βαθμολογίας MEST-C της ταξινόμησης της Οξφόρδης για τον προσδιορισμό του πότε θα πρέπει να ξεκινήσει οποιαδήποτε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.
Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα ή τη μειωμένη τοξικότητα του παρ΄ ημέρα σχήματος χορήγησης γλυκοκορτικοειδών ή των πρωτοκόλλων μειωμένης δόσης.
Όπου ενδείκνυται, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδές (ισοδύναμο πρεδνιζόνης ≥ 0,5 mg/kg/ημέρα) θα πρέπει να περιλαμβάνει προφύλαξη έναντι της πνευμονίας από Pneumocystis μαζί με γαστροπροστασία και προστασία των οστών, σύμφωνα με τις κατά τόπους κατευθυντήριες οδηγίες.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.4

Διαχείριση ασθενών με IgA νεφροπάθεια που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο εξέλιξης μετά από την μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα (Σχήμα 24¹⁰⁹)

Πρακτικό σημείο 2.3.1.5

Άλλες φαρμακολογικές θεραπείες που αξιολογήθηκαν στην IgA νεφροπάθεια (Σχήμα 25 ^115-120)

Πρακτικό σημείο 2.3.1.6

Αμυγδαλεκτομή στην IgA νεφροπάθεια:

Η αμυγδαλεκτομή δεν πρέπει να πραγματοποιείται ως θεραπεία για την IgA νεφροπάθεια σε Καυκάσιους ασθενείς.
Η αμυγδαλεκτομή προτείνεται σε ορισμένες εθνικές οδηγίες για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας αμυγδαλίτιδας σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια.
Πολλαπλές μελέτες από την Ιαπωνία έχουν αναφέρει βελτιωμένη νεφρική επιβίωση και μερική ή πλήρη ύφεση της αιματουρίας και της πρωτεϊνουρίας μετά από αμυγδαλεκτομή μόνη ή σε συνδυασμό με ώσεις γλυκοκορτικοειδών (Εικόνα 26^95,121-125 Συμπληρωματικός Πίνακας S7^95,121-124).

2.4 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 2.4.1

IgA νεφροπάθεια με νεφρωσικό σύνδρομο:

Σπάνια, οι ασθενείς με IgA νεφροπάθεια παρουσιάζονται με νεφρωσικό σύνδρομο (που περιλαμβάνει οίδημα, υπολευκωματιναιμία και πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους > 3,5 g την ημέρα).
Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης μπορεί να συσχετίζονται με χαρακτηριστικά ευρήματα στο φωτονικό και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, που κατά τα άλλα είναι συμβατά με ποδοκυττοπάθεια που θυμίζει νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.
Δεν είναι σαφές εάν πρόκειται για μια συγκεκριμένη ποδοκυττοπαθητική παραλλαγή της IgA νεφροπάθειας ή για την ύπαρξη νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ασθενή με IgA νεφροπάθεια.
Οι ασθενείς στους οποίους η νεφρική βιοψία δείχνει μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης και τα ευρήματα του φωτονικού και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου παραπέμπουν σε νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις οδηγίες για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (Κεφάλαιο 5).
Ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο των οποίων η βιοψία νεφρού αποκαλύπτει συνυπάρχοντα χαρακτηριστικά μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας (MPGN) θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως οι ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα.
Η πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί στην IgA νεφροπάθεια, και αυτό συνήθως αντανακλά συνυπάρχουσα δευτερογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (για παράδειγμα, παχυσαρκία, αρρύθμιστη υπέρταση) ή ανάπτυξη εκτεταμένης σπειραματοσκλήρυνσης και σωληναριακής διάμεσης ίνωσης.

Πρακτικό σημείο 2.4.2

IgA νεφροπάθεια με οξεία νεφρική βλάβη:

Η οξεία νεφρική βλάβη μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια σε περιπτώσεις σοβαρής μακροσκοπικής αιματουρίας, συνήθως σε συνδυασμό με λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας νεφρού σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία δεν βελτιώνεται εντός 2 εβδομάδων μετά την αποδρομή της αιματουρίας. Η άμεση αντιμετώπιση της οξείας νεφρικής βλάβης με μακροσκοπική αιματουρία θα πρέπει να επικεντρωθεί στην υποστηρικτική φροντίδα της οξείας νεφρικής βλάβης.
Η IgA νεφροπάθεια μπορεί επίσης να εκδηλωθεί με οξεία νεφρική βλάβη είτε de novo είτε κατά τη διάρκεια της φυσικής ιστορίας της λόγω μιας ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (RPGN) με εκτεταμένους μηνοειδεις σχηματισμός, συνήθως χωρίς μακροσκοπική αιματουρία. Επί απουσίας μακροσκοπικής αιματουρίας και εφόσον αποκλειστούν άλλες αιτίες ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας (για παράδειγμα, αγγειίτιδα σχετιζόμενη με κυτταροπλασματικά αντισώματα έναντι των ουδετεροφίλων [ANCA], νόσος από εντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης [anti-GBM]) αφενός και άλλες αναστρέψιμες αιτίες (για παράδειγμα, τοξικότητα φαρμάκων, προνεφρικά και μετανεφρικά αίτια οξείας νεφρικής βλάβης) αφετέρου, θα πρέπει να γίνει βιοψία νεφρού το συντομότερο δυνατόν.

Πρακτικό σημείο 2.4.3

IgA νεφροπάθεια με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα:

Ως ταχέως εξελισσόμενη IgA νεφροπάθεια ορίζεται η μείωση κατά ≥50% του eGFR σε χρονική διάρκεια ≤3 μήνες, εφόσον οι άλλες αιτίες ταχέως εξελισσόμενης σπειραματονεφρίτιδας για παράδειγμα, αγγειίτιδα σχετιζόμενη με κυτταροπλασματικά αντισώματα έναντι των ουδετεροφίλων [ANCA], νόσος από εντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης [anti-GBM]) και άλλες αναστρέψιμες αιτίες (για παράδειγμα, τοξικότητα φαρμάκων, προνεφρικά και μετανεφρικά αίτια οξείας νεφρικής βλάβης) έχουν εξαιρεθεί.
Η βιοψία νεφρού είναι απαραίτητη σε αυτές τις περιπτώσεις και συνήθως διαπιστώνεται μεσαγγειακή και ενδοτριχοειδή υπερκυτταρικότητα και υψηλό ποσοστό σπειραμάτων με μηνοειδείς σχηματισμούς και περιοχές εστιακής νέκρωσης.
Η παρουσία μηνοειδών σχηματισμών σε βιοψία νεφρού χωρίς αύξηση της κρεατινίνης ορού δεν συνιστά ταχέως εξελισσόμενη IgA νεφροπάθεια. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται στενή παρακολούθηση για να εξασφαλιστεί έγκαιρη ανίχνευση οποιασδήποτε πτώσης του GFR. Εάν συμβεί αυτό, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο δεύτερης βιοψίας νεφρού.
Σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενο IgA νεφροπαθεια θα πρέπει να δοθεί θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και γλυκοκορτικοειδή σύμφωνα με τις οδηγίες για την σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα (Κεφάλαιο 9).
Τα προφυλακτικά μέτρα που θα πρέπει να συνοδεύουν την ανοσοκαταστολή συζητούνται στο Κεφάλαιο 1.
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της ριτουξιμάμπης για τη θεραπεία της ταχέως εξελισσόμενης IgA νεφροπάθειας.

Πρακτικό σημείο 2.4.4

IgA νεφροπάθεια και προγραμματισμός εγκυμοσύνης:

Δεδομένου ότι η IgA νεφροπάθεια είναι νόσος κυρίως νεαρών ενηλίκων, σε όλες τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να προσφέρεται συμβουλευτική προ της σύλληψης, όταν χρειάζεται.
Η συμβουλευτική πριν από τη σύλληψη θα πρέπει να περιλαμβάνει συζήτηση για τη διακοπή του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης. Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να βελτιστοποιείται με εναλλακτικά αντιυπερτασικά φάρμακα πριν από τη σύλληψη.
Σε εκείνες τις γυναίκες με υψηλό κίνδυνο επιδεινουενηςχρόνιας νεφρικής νόσου (Σύσταση 2.3.1.1) παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα, η χορήγηση ανοσοκαταστολής για τη βελτιστοποίηση της ανοσολογικής δραστηριότητας και τη μείωση της πρωτεϊνουρίας πριν από τη σύλληψη μπορεί να είναι προτιμότερη από την επείγουσα έναρξη ανοσοκαταστολής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Πρακτικό σημείο 2.45

IgA νεφροπάθεια στα παιδιά:

Γενικές σκέψεις

Για τους σκοπούς αυτού του πρακτικού σημείου, τα παιδιά ορίζονται ως τα άτομα ηλικίας <18 ετών. Αναγνωρίζεται ότι τα παιδιά μετά την εφηβεία από ορισμένες απόψεις μπορεί να έχουν μια παρόμοια πορεία και ανταπόκριση στη θεραπεία με αυτή των ενηλίκων με IgA νεροπάθεια, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να συνιστούν την αντιμετώπισή τους ως ενήλικες με IgA νεφοπάθεια.
Η ορατή αιματουρία είναι πιο συχνή στα παιδιά παρά στα παιδιά ενήλικες, και αυτό μπορεί να οφείλεται σε πρώιμη διάγνωση σε παιδιά.¹²⁶
Τα παιδιά έχουν γενικά υψηλότερο eGFR, χαμηλότερη πρωτεΐνη ούρων απέκκριση και περισσότερη αιματουρία από τους ενήλικες κατά τη διάγνωση.¹²⁷

Νεφρική βιοψία στα παιδιά

Συνήθως πραγματοποιείται βιοψία νεφρού κατά την εμφάνιση των συμπτωμάτων (αιματουρία, πρωτεϊνουρία, φυσιολογικό C3) για την επιβεβαίωση της διάγνωσης (και τον αποκλεισμό άλλων διαγνώσεων) και την αξιολοόγηση του βαθμού φλεγμονής και της παρουσίας νέκρωσης.
Η φλεγμονή, η μεσαγγειακή και η ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα τείνουν να είναι πιο διαδεδομένες σε βιοψίες νεφρού με IgA νεφροπάθεια στα παιδιά παρά σε αυτά των ενηλίκων.^128-131

Θεραπεία

Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποδηλώνουν όφελος από τον αποκλεισμό του συστήματος τρενίνης - αγγειοτενσίνης σε παιδιά.¹³² Όλα τα παιδιά με IgA νεφροπάθεια και πρωτεϊνουρία >200 mg/ημέρα ή PCR >200 mg/g (>20 mg/mmol) θα πρέπει να λαμβάνουν αποκλεισμό με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, συμβουλές για χαμηλή σε νάτριο δίαιτα, βελτιστοποίηση του τρόπου ζωής και του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης (συστολική αρτηριακή πίεση < 90^ο εκατοστημόριο για την ηλικία, το φύλο και το ύψος).
Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η θεραπεία της IgA νεφροπάθειας με ανοσοκαταστολή διαφέρει μεταξύ ενηλίκων και παιδιών, και ότι στα παιδιά, η χρήση ανοσοκατασταλτικών είναι πιο διαδεδομένη, ιδιαίτερα η χρήση γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, απουσιάζουν οι ενεδείξεις από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και από τη γνώμη των ειδικών εμπειρογνωμόνων προς αυτή την κατεύθυνση.
Τα στοιχεία που προέρχονται κυρίως από αναδρομικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (και επιπλέον ανοσοκαταστολή δεύτερης γραμμής) οδηγεί σε βελτίωση της νεφρικής επιβίωσης.^126,133
Σε παιδιά με πρωτεϊνουρία >1 g/d ή PCR >1 g/g (100 mg/mmol) και/ή μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα, η πλειονότητα των παιδιατρικών νεφρολόγων θα δώσει θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή επιπρόσθετα του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης ήδη από τη στιγμή της διάγνωσης. Η διάρκεια της θεραπείας δεν έχει καθοριστεί, αλλά συνήθως εκτείνεται σε 4 εβδομάδες χορήγησης 1-2 mg/kg/ημέρα από του στόματος πρεδνιζολόνης (ή ισοδύναμης δόσης) που ακολουθείται από παρ΄ημέρα μείωση της δόσης για 4-6 μήνες. Χρησιμοποιούνται επίσης σχήματα που περιλαμβάνουν ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη.^{127,128,130,134}
Τα στοιχεία για τη χρήση ανοσοκατασταλτικής αγωγής πέραν των γλυκοκορτικοειδών είναι σπάνια· αλλά αυτη προσέγγιση μπορεί να εξεταστεί σε πιο σοβαρές περιπτώσεις.
Όπως και στους ενήλικες, μπορεί να συνυπάρχει IgA νεφροπάθεια με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, και αυτές οι περιοπτώσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (SSNS, Κεφάλαιο 4).
Όπως και οι ενήλικες, τα παιδιά με ταχέως εξελισσόμενη IgA νεφροπάθεια έχουν κακή έκβαση, και παρά τα περιορισμένα στοιχεία, αυτή η υποομάδα θα πρέπει να λάβει θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (συνήθως ως ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης) και κυκλοφωσφαμίδη.^128,130,135

Παρακολούθηση

Στόχος για πρωτεϊνουρία ≤ 200 mg/ημέρα (≤ 400 mg/1,73 m2/ημέρα) ή PCR ≤ 200 mg/g (≤ 0,2 g/g [≤ 20mg/mmol]).
Στόχος για συστολική αρτηριακή πίεση < 90^ο εκατοστημόριο για την ηλικία, το φύλο και το ύψος.
Συνέχιση της παρακολούθησης των ασθενών ακόμη και μετά από πλήρη ύφεση, καθώς μπορεί να υποτροπιάσουν ακόμη και μετά από πολλά χρόνια.

Ερευνητικές συστάσεις

Οι παρακάτω τομείς είναι υψηλής προτεραιότητας για μελλοντική έρευνα για τη βελτίωση της θεραπείας και των εκβάσεων των ασθενών με IgA νεφροπάθεια:

Διαστρωμάτωση κινδύνου: Αυτό είναι σημαντικό τόσο για την αξιολόγηση των ασθενών όσο και για το σχεδιασμό κλινικών μελετών
Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης της IgA νεφροπάθειας θα πρέπει:
- να επικυρωθεί και σε πρόσθετους φυλετικούς πληθυσμούς που δεν περιλαμβάνονται στις αρχικές κοόρτες
- να αναπτυχθεί περαιτέρω ώστε να επιτρέπει την πρόβλεψη του κινδύνου εξέλιξης με δεδομένα μετά από βιοψία νεφρού και σειριακά κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης
- να αξιολογηθεί σε σχέση με τις συγκεκριμένες θεραπευτικές απαντήσεις
Αξιολόγηση θεραπευτικών στρατηγικών που ελαχιστοποιούν ή αποφεύγουν τη συστηματική έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή:
- Απαιτούνται νέα δεδομένα για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος των νέων θεραπειών στη μη ανοσοκατασταλτική ολοκληρωμένη υποστηρικτική φροντίδα. Η φάσης 3 μελέτη PROTECT (NCT03762850) αξιολογεί τις αντιπρωτεϊνουρικές και νεφρροπροστατευτικές επιδράσεις της sparsentan στηυν IgA νεφροπάθεια, έναν νέο διπλό ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της ενδοθηλίνης τύπου Α. Γίνονται επίσης μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης (SGLT2i) στις νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε μη διαβητική νεφρική νόσο (NCT03036150, NCT03594110).^137,138 Μέχρι να ολοκληρωθούν όλες αυτές οι μελέτες, η χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης δεν συνιστάται σε περίπτωση απουσίας διαβήτη.
- Πρέπει να κατανοηθεί καλύτερα την αξία της μυκοφαινολικής μοφετίλης και της υδροξυχλωροκίνης στη διαχείριση της IgA νεφροπάθειας σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες και διαφορετικά επίπεδα σοβαρότητας της κλινικής νόσου.
- Ένα σκεύασμα στοχευμένης αποδέσμευσης (TRF) βουδεσονίδης, ενός γλυκοκορτικοειδούς με τοπική απελευθέρωση και δράση στον τελικό ειλεό, έχει αξιολογηθεί σε 150 ασθενείς με IgA νεφροπάθεια σε μια μελέτη φάσης 2b.¹³⁹ Έχει αναφερθεί ότι αυτή η προσέγγιση οδηγεί σε σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας και προσφέρει πλεονεκτήματα έναντι των συστηματικά δρώντων γλυκοκορτικοειδών με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη θεραπεία. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της TRF-βουδεσονίδης αξιολογούνται επί του παρόντος σε μια μελέτη φάσης 3.
- Άλλες θεραπευτικές στρατηγικές που αξιολογούνται περιλαμβάνουν την αναστολή του συστήματος του συμπληρώματος (λεκτίνη [MASP-2], εναλλακτική οδός [παράγοντας Β] και τελικές κοινές [C5] οδοί και αναστολή της ενεργοποίησης και επιβίωσης των Β κυττάρων (μπλοκάροντας τον παράγοντα ενεργοποίησης Β κυττάρων [BAFF] της οικογένειας TNF και ένα συνδέτης που προκαλεί πολλαπλασιασμό [APRIL] που σηματοδοτείται στα Β κύτταρα).
Αναγνώριση και επικύρωση βιοδεικτών ορού, πλάσματος, ούρων και/ή νεφρών για ενημέρωση:
- της πρόγνωσης,
- της επιλογής θεραπείας,
- της παρακολούθησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία,
- της θεμελιώδους βιολογίας: συνεχής διηπειρωτική συνεργατική έρευνα για τον εντοπισμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που επηρεάζουν τον φαινότυπο της νόσου μεταξύ των φυλών.

IgA αγγειίτιδα (IgAV)

Η IgA αγγειίτιδα (IgAV), γνωστή στο παρελθόν ως πορφύρα Henoch – Schönlein, είναι μια μορφή αγγειίτιδας που χαρακτηρίζεται από εναπόθεση IgA ανοσοσφαιρίνης στα αιμοφόρα αγγεία των προσβεβλημένων ιστών. Η IgA αγγειίτιδα επηρεάζει συνήθως τα μικρά αιμοφόρα αγγεία του δέρματος, των αρθρώσεων, των εντέρων και των νεφρών. Σπάνια, μπορεί να επηρεάσει τους πνεύμονες και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Είναι η πιο κοινή μορφή αγγειίτιδας στα παιδιά. Σε παιδιά < 16 ετών η IgA αγγειίτιδα είναι συχνά αυτοπεριοριζόμενη νόσος. Οι ενήλικες μπορεί να έχουν πιο σοβαρή και υποτροπιάζουσα νόσο. Η εμπλοκή των νεφρών στην IgA αγγειίτιδα είναι ιστοπαθολογικά δυσδιάκριτη από την αντίστοιχη της περιορισμένης στους νεφρούς νόσου, δηλαδή της IgA νεφροπάθειας. Αυτό το κεφάλαιο περιγράφει τις οδηγίες διαχείρισης για ενήλικες με νεφρίτιδα που σχετίζεται με IgA αγγειίτιδα και παρέχει επιπλέον ένα πρακτικό σημείο για παιδιά ηλικίας 1–18 ετών. Πρέπει να αναγνωριστεί ότι η βάση των αποδεικτικών στοιχείων για τη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας είναι εξαιρετικά περιορισμένη, και έτσι υπάρχει μεγάλη εξάρτηση από την παρέκταση των δεδομένων από την IgA νεφοπάθεια στη νεφρίτιδα της IgA αγγείτιδας, αν και δεν είναι ακόμα σαφής η συσχέτιση αυτών των 2 νόσων. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες συστάσεις για την αντιμετώπιση της προσβολής εξωνεφρικών οργάνων, ιδίως τη γαστρεντερική αγγειίτιδα και τη πνευμονική αιμορραγία, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή και απαιτεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία ανεξάρτητα της οιαδήποτε νεφρικής εμπλοκής.

2.5 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 2.5.1

Σκέψεις για τη διάγνωση της IgA αγγειίτιδας:

Σε αντίθεση με τα παιδιά, στους ενήλικες δεν υπάρχουν διεθνώς συμφωνημένα κριτήρια για τη διάγνωση του IgA αγγειίτιδας, αν και η κλινική διάγνωση της IgA αγγείτιδας γίνεται συχνά με βάση την κριτήρια που περιγράφονται για τα παιδιά.^140,141
Σε ενήλικες με αγγειιτιδικό εξάνθημα τυπικό της IgA αγγειίτιδας, θα πρέπει να διενεργηθεί νεφρική βιοψία όταν υπάρχουν ευρήματα συμβατά με επίμονη και / ή σημαντική νεφρίτιδα, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, πρωτεϊνουρία > 1g την ημέρα και / ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.
Αξιολόγηση όλων των ενήλικων ασθενών με IgA αγγειίτιδα για δευτεροπαθείς αιτίες.
Αξιολόγηση όλων των ενήλικων ασθενών με IgA αγγειίτιδα για κακοήθεια, με τεστ προσυμπτωματικού ελέγχου κατάλληλο για την ηλικία και το φύλο.

2.6 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 2.5.1

Σκέψεις για τη πρόγνωση της IgA αγγειίτιδας:

Αναδρομικά δεδομένα από περιορισμένο αριθμό μικρών μητρώων έχουν εντοπίσει οτι η αρρύθμιστη υπέρταση και το μέγεθος της πρωτεϊνουρίας κατά την εμφάνιση καθώς επίσης και η υπέρταση και μέση πρωτεϊνουρία κατά την παρακολούθηση, είναι προγνωστικοί παράγοντες της κακής νεφρικής έκβασης σε ενήλικες με IgA αγγειίτιδα.^142,143,144
Η ταξινόμηση της Οξφόρδης δεν έχει επικυρωθεί για την IgA αγγειίτιδα.
Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης για την IgA νεφροπάθεια ¹⁸⁸ δεν έχει σχεδιαστεί για τη πρόγνωση της IgA αγγειίτιδας.

2.7 Θεραπεία

2.7.1 Πρόληψη της νεφρίτιδας στην IgA αγγειίτιδα

Σύσταση 2.7.1.1

Συνιστάται να μην χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή για την πρόληψη της νεφρίτιδας σε ασθενείς με μεμονωμένη εξωνεφρική IgA αγγειίτιδα (1Β)

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στα μέτριας ποιότητας αποδειτικά στοιχεία που καταδεικνύουν τους κινδύνους, χωρίς επιπρόσθετο όφελος, της χρήσης των γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της νεφρίτιδας στην IgA αγγειίτιδα.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Δεδομένων της έλλειψης οφέλους και των καλά τεκμηριωμένων σχετιζόμενων με τα γλυκοκορτικοειδή κινδύνων, η Ομάδα Εργασίας δεν μπορούσε να υποστηρίξει τη χρήση τος για την πρόληψη της νεφρίτιδα στην IgA αγγειίτιδα.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μέτριας ποιότητας στοιχεία που προέρχονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν την πρεδνιζόνη με εικονικό φάρμακο ή υποστηρικτική θεραπεία σε ασθενείς με IgA αγγειίτιδα δεν έχουν αναφέρει κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις, όπως θνησιμότητα από κάθε αιτία, νεφρική ανεπάρκεια και πλήρη ύφεση της νόσου. Υπήρχαν μέτριας ποιότητας στοιχεία για την ανάπτυξη και επιδείνωση της νεφρικής νόσου· υπάρχουν ωστόσο ανησυχίες που οφείλονται σε περιορισμούς (ανεπαρκής απόκρυψη κατανομής) και ανακρίβεια, με πολύ λίγα συμβάντα, των μελετών (Συμπληρωματικός Πίνακας S8 ^145-150).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα έδινε μεγάλη σημασία στην πιθανή τοξικότητα της αγωγής με αυτό το φάρμακο και την έλλειψη οιουδήποτε σαφούς οφέλους.

Χρήση πόρων και κόστος.

Καμμία.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Καμμία.

Αιτιολόγηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των στρατηγικών για εμποδίζουν την ανάπτυξη νεφρίτιδας της IgA αγγείτιδας σε ενήλικες με IgA αγγειίτιδα. Υπάρχει ωστόσο ένας σημαντικός όγκος αποδεικτικών στοιχείων στα παιδιά ότι η προφυλακτική χρήση γλυκοκορτικοειδών σε εξωνεφρική IgA αγγειίτιδα δεν μειώνει τη συχνότητα της νεφρικής προσβολής. Σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 352 παιδιών με IgA αγγειίτιδα, η πρώιμη θεραπεία με πρεδνιζολόνη δεν μείωσε τον επιπολασμό της πρωτεϊνουρίας 12 μήνες μετά έναρξη της νόσου.¹⁴⁵ Αυτό το εύρημα επιβεβαιώθηκε και σε άλλη μελέτη με 171 παιδιά που έδειξε ότι η πρώιμη χρήση πρεδνιζολόνης δεν απέτρεψε την ανάπτυξη νεφρίτιδας.¹⁵⁰ Μια μετα-ανάλυση 5 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών στις οποίες σε 789 παιδιά αξιολογήθηκε η επίδραση της χορήγησης βραχείας διάρκειας (2-4 εβδομάδες) γλυκοκορτικοειδών στην πρόληψη της επίμονης νεφρίτιδας στους 6 και 12 μήνες μετά την παρουσίαση, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αυτή η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή κατά την παρουσίαση τησ νόσου δεν είχε προληπτική επίδραση στην έναρξη της επίμονης νεφρίτιδας.¹⁴⁶

Πρακτικό σημείο 2.7.1.1

Σκέψεις για τη θεραπεία όλων των ασθενών με νεφρίτιδα που σχετίζεται με IgA αγγειίτιδα (IgAVN) και δεν παρουσιάζουν ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα:

Αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου και έναρξη των κατάλληλων παρεμβάσεων όπως απαιτείται.
Δώστε συμβουλές για τον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών σχετικά με τη διακοπή του καπνίσματος, τον έλεγχο του βάρους και την άσκηση, ανάλογα με την περίπτωση.
Καμία ειδική διατροφική παρέμβαση δεν έχει αποδειχθεί ότι αλλάζει τις εκβάσεις στη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας.
Θεραπεία βάσει των εθνικά συμφωνημένων στόχων αρτηριακής πίεσης. Ο οργανισμός KDIGO προτείνει θεραπεία με στόχο συστολική αρτηριακή πιέση < 120 mmg με τυποποιημένη μέτρηση στο ιατρείο (Σχήμα 8).
Θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή δόση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολέα του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II επί πρωτεϊνουρίας > 0,5 g την ημέρα.
Προσφορά συμμετοχής σε μια κλινική μελέτη εφόσον είναι διαθέσιμη.

2.7.2 Ασθενείς με νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο βαθμιαίας επιδεινωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα

Αυτοί οι ασθενείς ορίζονται ως εκείνοι με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1 g την ημέρα, παρά τη θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή δόση αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης τουλάχιστον για 3 μήνες και την επίτευξη του προτεινόμενου στόχου αρτηριακής πίεσης, όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1, τουλάχιστον για 3 μήνες.

Πρακτικό σημείο 2.7.2.1

Σκέψεις για τη θεραπεία ασθενών με νεφρίτιδα που σχετίζεται με IgA αγγειίτιδα (IgAVN) οι οποίοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο βαθμιαίας επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα:

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της βαθμολογίας MEST-C της ταξινόμησης της Οξφόρδης για να καθοριστεί εάν πρέπει να ξεκινήσει η ανοσοκαταστολή σε ασθενείς με νεφρίτιδα της IgA αγγείτιδας.
Η παρουσία μηνοειδών σχηματισμών στη βιοψία νεφρού δεν είναι αφ' εαυτής αυτόματη ένδειξη για την έναρξη ανοσοκαταστολής.
Με όλους τους ασθενείς στους οποίους εξετάζεται η ανοσοκαταστολή θα πρέπει να γίνεται μια λεπτομερής συζήτηση για τους κινδύνους και τα οφέλη του κάθε φαρμάκου και να γίνεται κατανοητό ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας είναι πιθανότερο να συμβούν σε ασθενείς με eGFR < 50 ml/min ανά 1,73 m².
Σε εκείνους τους ασθενείς που επιθυμούν να δοκιμάσουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία, η θεραπεία με γλυκορτικοειδή είναι αυτή που περιγράφηκε προηγουμένως για την IgA νεφροπάθεια.

2.8 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 2.8.1

IgA αγγειίτιδα με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα:

Οι πιθανοί κίνδυνοι και τα οφέλη της ανοσοκαταστολής θα πρέπει να αξιολογούνται εξατομικευμένα και να συζητώνται με τον ασθενή.
Οι ασθενείς που συμφωνούν στη θεραπεία θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία σε σύμφωνα με τις οδηγίες για το σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα (Κεφάλαιο 9).
Το IgA αγγειίτιδα με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα καθώς επίσης και με άλλες μορφές νεφρίτιδας μπορεί να συνδυάζεται με σημαντική εξωνεφρική συμμετοχή (πνευμονική, γαστρεντερική και δερματική), η οποία μπορεί να υπαγορεύσει εναλλακτικές ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές.
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της ανταλλαγής πλάσματος σε νεφρίτιδα της IgA αγγείτιδας που εκδηλώνεται ως ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα. Ωστόσο, μη ελεγχόμενες σειρές περιπτώσεων περιγράφουν τον πιθανό ρόλο της προσθήκης της ανταλλαγής πλάσματος στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για την επιτάχυνση της ανάρρωσης σε ασθενείς με απειλητικές για τη ζωή ή τα όργανα εξωνεφρικές επιπλοκές της IgA αγγειίτιδας.¹⁵¹ Οι γιατροί παραπέμπονται στις οδηγίες της American Society for Apheresis σχετικά με τις συστάσεις σχετικά με την ανταλλαγή πλάσματος για IgA αγγείτιδα.¹⁵²

2.8.1 Σχετιζόμενη με την IgA αγγειίτιδα, νεφρίτιδα στα παιδιά

Πρακτικό σημείο 2.8.1.1

Για τους σκοπούς αυτού του πρακτικού σημείου, τα παιδιά ορίζονται ως άτομα ηλικίας <18 ετών. Αναγνωρίζεται ότι τα παιδιά μετά την εφηβεία από ορισμένες απόψεις μπορεί να έχουν παρόμοια πορεία και ανταπόκριση στη θεραπεία ως ενήλικες με IgA νεφροπάθεια, αλλά δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα για να συστήνεται η αντιμετώπισή τους ως ενήλικες με IgA νεφροπάθεια. Συστάσεις για τη διαχείριση της νεφρίτιδας της IgA αγγείτιδας σε παιδιά έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί με πρωτοβουλία του European SHARE (Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe).¹⁴⁰ Συνοπτικά:

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της νεφρίτιδας σε παιδιά με IgA αγγειίτιδα με ήπια ή απούσα νεφρική προσβολή.^153,154
Τα παιδιά >10 ετών παρουσιάζουν συχνότερα πρωτεϊνουρία μη νεφρωσικού εύρους και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας και μπορεί να υποφέρουν από χρονιότερες ιστολογικές βλάβες εφόσον η νεφρική βιοψία και η θεραπεία καθυστερήσει για περισσότερες από 30 ημέρες.¹⁵⁵
Η πλειοψηφία των παιδιών που θα αναπτύξουν νεφρίτιδα θα το κάνει εντός 3 μηνών από την παρουσίαση. Η παρακολούθηση των ούρων είναι απαραίτητη για ≥ 6 μήνες και βέλτιστα έως 12 μήνες από την αρχική παρουσίαση της συστηματικής νόσου.
Παιδιά με νεφρίτιδα, οφειλόμενη σε IgA αγγείτιδα, και επίμονη πρωτεϊνουρία για >3 μήνες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Θα πρέπει να συμβουλευτείτε έναν παιδονεφρόλογο.
Θα πρέπει να γίνεται βιοψία νεφρού σε παιδιά με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους, μειωμένο GFR ή επίμονη μέτρια (> 1 g/d) πρωτεϊνουρία.
Από του στόματος πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη ή ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης πρέπει να χρησιμοποιούνται σε παιδιά με ήπια έως μέτρια μορφή νεφρίτιδας οφειλόμενης σε IgA αγγείτιδα.
Παιδιά με νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας με νεφρωσικό σύνδρομο και/ ή ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο όπως αυτά με ταχέως εξελισσόμενη IgA νεφροπάθεια.

Ερευνητικές συστάσεις

Η βαθμολογία MEST-C της ταξινόμησης της Οξφόρδης και το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης θα πρέπει να επικυρωθούν στη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας.
Σε αντίθεση με το IgA νεφροπάθεια, υπάρχουν επί του παρόντος λίγες κλινικές μελέτες αξιολόγησης νέων θεραπειλων στη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας. Η μελέτη BIOVAS (biologic agents in non-ANCA vasculitis) είναι ίσως ο μεγαλύτερη και θα εξετάσει 3 διαφορετικά βιολογικά φάρμακα (ινφλιξιμάμπη, τοσιλιζουμάμπη και ριτουξιμάμπη) σε 140 ασθενείς (παιδιά και ενήλικες) με ανθεκτική αγγειίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της IgA αγγειίτιδας) στρατολογήθηκε από 15 κέντρα αγγειίτιδας στις Ηνωμένες Πολιτείες Βασίλειο και Ιρλανδία.
Υπό το φως των προκαταρκτικών δεδομένων παρατήρησης, 156.157 που υποδηλώνουν ένα πιθανό όφελος με τη ριτουξιμάμπη, συνιστάται μια αποκλειστική προοπτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για τη ριτουξιμάμπη στην IgA αγγειίτιδα.
Συνιστάται οι παράγοντες που αξιολογούνται επί του παρόντος στην IgA αγγειίτιδα να ελέγχονται επίσης για ασφάλεια και αποτελεσματικότητά τους στη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας σε ενήλικες και παιδιά.

Κεφάλαιο 3: Μεμβρανώδης νεφροπάθεια

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις για τη διαχείριση ενηλίκων, ηλικίας > 18 ετών, με μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Τα δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς είναι εξαιρετικά περιορισμένα, αλλά μια προσέγγιση στη διαχείριση των παιδιών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια παρουσιάζεται στο πρακτικό σημείο 3.4.4.

3.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 3.1.1

Δεν απαιτείται βιοψία νεφρού για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και θετικό αποτέλεσμα σε δοκιμασία αντι-PLA2R αντισωμάτων.

Η επιβεβαίωση της διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφρπάθειας σε ασθενείς με συμβατή κλινική παρουσίαση είναι ζωτικής σημασίας για την καθοδήγηση της διαχείρισης και της λήψης των θεραπευτικών αποφάσεων. Η νεφρική βιοψία συνήθως θεωρείται το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση της σπειραματικής νόσου· ωστόσο, σε ότι αφορά στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα αντισώματα έναντι του PLA2R είναι ένας βιοδείκτης που μπορεί να θέσει τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας με υψηλή ακρίβεια και χωρίς τους σχετικούς κινδύνους της βιοψίας, συμπεριλαμβανομένων του ανεπαρκούς δείγματος για την οριστική διάγνωση, του πόνου και της αιμορραγίας. Επομένως, η νεφρική βιοψία θα πρέπει να γίνεται εφόσον συντρέχουν άλλοι λόγοι, πέραν της επιβεβαίωσης τη διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, σε ασθενείς που είναι θετικοί στα αντι-PLA2R αντισώματα. Έως σήμερα, υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την υποστήριξη της χρήσης των αντι-THSD7A αντισωμάτων ως διαγνωστικού βιοδείκτη για τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια αντί της νεφρικής βιοψίας.

Σε μια μετα-ανάλυση 9 μελετών, που περιελάμβαναν 710 ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και 1502 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου, η ευαισθησία και η ειδικότητα ενός θετικού αποτελέσματος των αντι-PLA2R αντισωμάτων για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας ήταν 0,78 και 0,99, αντίστοιχα.¹⁵⁸ Μια πρόσφατη μονοκεντρική μελέτη επιβεβαίωσε την υψηλή ακρίβεια, με ευαισθησία 64% και ειδικότητα 99%.¹⁵⁹ Τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για την ειδικότητα ήταν 0,96 έως 1,0, τα οποία είναι συγκρίσιμα με τη διαγνωστική απόδοση της νεφρικής βιοψίας. Η προστιθέμενη αξία της βιοψίας νεφρού για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας αξιολογήθηκε σε 97 ασθενείς που ήταν θετικοί για αντισώματα αντι-PLA2R και υποβλήθηκαν σε νεφρική βιοψία χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας.¹⁶⁰ Η πρωταρχική διάγνωση σε όλες τις βιοψίες ήταν μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Μεταξύ των 60 ασθενών με eGFR > 60 ml/min/1,73m², η βιοψία αποκάλυψε υπερτιθέμενη διαβητική νεφροπάθεια ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση μόνο σε 2 ασθενείς και αυτά τα ευρήματα δεν επηρέασαν την φροντίδα ή τη θεραπεία. Μεταξύ των 37 ασθενών με eGFR < 60 ml/min/1,73m², αναφέρθηκαν επιπλέον ευρήματα σε 5 ασθενείς και περιελάμβαναν την οξεία διάμεση νεφρίτιδα (n=1), διαβητική νεφροπάθεια (n=1), οξεία σωληναριακή νέκρωση (n=1) και εστιακή τμηματική σπειραματοσλήρυνση (n=2) με κυτταρικούς μηνοειδείς σχηματισμούς (n=1). Αν και δεν έχει αναφερθεί, είναι πιθανό ότι αυτές οι πληροφορίες επηρέασαν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Μία πολύ πρόσφατη μελέτη ενισχύει το συμπέρασμα ότι σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα αντι-PLA2R αντισωμάτων και φυσιολογικό eGFR, η βιοψία νεφρού δεν μεταβάλλει τη διάγνωση της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας.¹⁶¹

Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με τον προσδιορισμό των αντι-PLA2R αντισωμάτων και για το πότε να εξετάζεται το ενδεχόμενο βιοψίας νεφρού σε έναν ασθενή με παρουσία αντι-PLA2R αντισωμάτων φαίνονται στο Σχήμα 27 και στο Σχήμα 28, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που είναι αρνητικοί στα αντι-PLA2R αντισώματα, στην εξέταση της βιοψίας νεφρού πρέπει να περιλαμβάνεται και η χρώση για το PLA2R αντιγόνο, εύρημα που μπορεί να αποκαλύψει σχετιζόμενη με αντι-PLA2R μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Αυτό μπορεί να συμβεί σε ασθενείς στους οποίους οι έλεγχοι ανοσοπροσροφητικού προσδιορισμού ενζυμικής σύνδεσης ορού (ELISA) και ανοσοφθορισμού (IFT) είναι ψευδώς αρνητικοί, λόγω χαμηλών τίτλων, για παράδειγμα. Έχει επιπλέον προταθεί ότι στη πρώιμη φάση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας τα αντισώματα στον ορό ενδέχεται να απουσιάζουν, ενώ διαπιστώνονται στο νεφρό, και να γίνονται ανιχνεύσιμα μετά από παρατεταμένη παρακολούθηση.

Πρακτικό σημείο 3.1.2

Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια θα πρέπει να αξιολογούνται για συναφείς καταστάσεις, ανεξάρτητα από το εάν τα αντι-PLA2R ή / και τα αντι-THSD7A αντισώματα είναι παρόντα ή όχι (Σχήμα 29).

3.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 3.2.1

Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του κινδύνου σταδιακής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας (σχήμα 30).

Δεδομένων ότι η αυτόματη ύφεση είναι σχετικά συχνή στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια και ότι η ανοσοκατασταλτική θεραπεία έχει παρενέργειες, είναι σημαντικό να εκτιμηθεί ο κίνδυνος σταδιακής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας πριν αποφασισθεί το αν και πότε θα χορηγηθεί ανοσοκατασταλτική αγωγή. Το σχήμα 30 δείχνει τα κλινικά κριτήρια που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον διαχωρισμό των ασθενών σε κατηγορίες χαμηλού, μέτριου, υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου σταδιακής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας.

Υπάρχουν επιφυλάξεις για την αξιολόγηση του κινδύνου στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Για τη πλειονότητα των ασθενών είναι εύλογη η αναμονή 6 μηνών για το ενδεχόμενο αυθόρμητης ύφεσης ενώ χορηγείται η μέγιστη αντιπρωτεϊνουρική αγωγή. Σε περιπτώσεις που υπάρχουν υψηλά επιπέδα πρωτεϊνουρίας, αντι-PLA2R αντισώματα, χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνουρία, θα πρέπει να γίνεται επαναξιολόγηση νωρίτερα από τους 6 μήνες. Σε ασθενείς με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή με σοβαρό και μη ανταποκρινόμενο νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να εξεταστεί η άμεση χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου, με τεκμηριωμένη μείωση κατά 20% του eGFR εντός οιασδήποτε χρονικής περίοδου μικρότερης των 24 μηνών, είναι 84%.¹⁶² Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει ότι υπάρχει πιθανότητα 45% αυθόρμητης ύφεσης των ασθενών με πρωτεϊνουρία > 4 g την ημέρα μετά από 6 μήνες συντηρητικής θεραπείας,¹⁶³ πιθανότητα 34% αυτόματης ύφεσης των ασθενών με πρωτεϊνουρία > 8 g την ημέρα για περισσότερο από 6 μήνες,¹⁶⁴ πιθανότητα 25%-30% παρά την υψηλή νεφρική απέκκριση στα ούρα χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνης,¹⁶⁵ πιθανότητα 17% των ασθενών στα ανώτερα τριτημόρια των επιπέδων αντι-PLA2R αντισωμάτων,¹⁶⁶ και, τέλος, πιθανότητα 20% των ασθενών με επίπεδα αντι-PLA2R αντισωμάτων > 275 RU/ml¹⁶⁷ (A. Rousseau, προσωπική επικοινωνία, 15 Ιανουαρίου 2019). Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ένα υπόδειγμα πρόβλεψης που να συνδυάζει όλες αυτές τις κλινικές παραμέτρους· προτείνεται ωστόσο ότι στην κλινική πράξη είναι χρήσιμο να σκεφτόμαστε τον κίνδυνο ως ένα συνδυασμό παραγόντων (για παράδειγμα, οι ασθενείς με υψηλή πρωτεϊνουρία και χαμηλό τίτλο αντισωμάτων μπορεί να κριθούν διαφορετικά από τους ασθενείς με υψηλή πρωτεϊνουρία και παρουσία υψηλών τίτλων αντισωμάτων). Ακόμη πιο σημαντική είναι η πορεία της νόσου· συνεπώς, οι αλλαγές σε οιαδήποτε από τις προαναφερθείσες παραμέτρους θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

3.3 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 3.3.1

Σκέψεις για τη θεραπεία ασθενών με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια:

Όλοι οι ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια και πρωτεϊνουρία θα πρέπει λαμβάνουν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα.
Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που θεωρείται ότι βρίσκονται σε κίνδυνο για εξελισσόμενη νεφρική βλάβη (σχήμα 31).

Πρακτικό σημείο 3.3.2

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν είναι απαιτείται σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, πρωτεϊνουρία < 3,5 g την ημέρα, λευκωματίνη ορού > 30 g/l, μετρημένης το μωβ της βρωμοκρεσόλης (BCP) ή με ανοσομετρική ανάλυση, και eGFR > 60 ml/min/1,73 m².

Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR και μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία έχουν γενικά καλές εκβάσεις (δείτε παρακάτω). Αυτοί οι ασθενείς έχουν επίσης χαμηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικές επιπλοκές και χαμηλή επιβάρυνση από συμπτώματα (για παράδειγμα, οίδημα). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να είναι αντιμετωπισθούν με συντηρητική θεραπεία (Κεφάλαιο 1). Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR και γενικά μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία έχουν επίπεδα λευκωματίνης ορού >30 g/l. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR, μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία και χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού, θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες υπολευκωματιναιμίας.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν τις εκβάσεις των ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με και χωρίς ανοσοκατασταλτική αγωγή. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία και τα δεδομένα από μελέτες κοόρτης δείχνουν ευνοϊκά νεφρικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που είναι επίμονα μη νεφρωσικοί, παρά την απουσία ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Συνεπώς, η ανοσοκατασταλτική αγωγή προσθέτει κινδύνους χωρίς πιθανά οφέλη.

Η προοδευτική νόσος μπορεί να αναγνωριστεί από την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου ή τη μείωση του eGFR, που θα είναι εύκολα εμφανείς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η παρουσία υψηλών βασικών επιπέδων αντι-PLA2R αντισωμάτων συσχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρωσικού συνδρομου.

Πρακτικό σημείο 3.3.3

Δεν απαιτείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο και φυσιολογικό eGFR, εκτός εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου ή έχουν συμβεί σοβαρές επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου (για παράδειγμα, οξεία νεφρική βλάβη, λοιμώξεις, θρομβοεμβολικά επεισόδια).

Πολλοί ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο θα αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια χωρίς παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη με και χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ωστόσο, η ευνοϊκή έκβαση σε τέτοιους ασθενείς υποστηρίζεται από δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και από μελέτες κοόρτης που περιελάμβαναν ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ευνοϊκά αποτελέσματα σε πολλούς ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, με αυθόρμητες υφέσεις που συμβαίνουν σε ποσοστό έως και 40% των ασθενών. Εάν δεν υπάρχει παράγοντας κινδύνου και δεν υπάρχουν επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου είναι προφανές ότι η χρήση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας προσθέτει κίνδυνο με ελάχιστο έως καθόλου προδοκώμενο όφελος. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών σε χαμηλού, μέτριου, υψηλού ή πολύ υψηλού κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας (Πρακτικό σημείο 3.2.1) θα επιτρέψει την ακόμη καλύτερη διαλογή των ασθενών που είναι πιθανότερο να αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση.

Σύσταση 3.3.1

Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για εξέλιξη της νόσου, συνιστάται η χορήγησηση ριτουξιμάμπης ή κυκλικού (εναλλασσόμενου) σχήματος κυκλοφωσφαμίδης και γλυκοκορτικοειδών μηνών για 6 μήνες ή αγωγής βασισμένης σε αναστολείς της καλσινευρίνης για τουλάχιστον 6 μήνες· η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από την εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου (σχήμα 30 και σχήμα 31) (1Β).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη αξία στην πρόληψη της προοδευτικής νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς υψηλότερου κινδύνου και στη μείωση των σχετικών με το νεφρωσικό σύνδρομο επιπλοκών και κινδύνου, και σχετικά χαμηλότερη αξία στις παρενέργειες και την ταλαιπωρία που σχετίζονται με ανοσοκατασταλτική αγωγή. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, τις προτιμήσεις του ασθενή, του ιατρού και της κοινωνίας, τις πολιτικές αποζημίωσης και το συγκεκριμένο προφίλ των παρενεργειών του κάθε φαρμάκου. Ο αλγόριθμος θεραπείας με βάση τον κίνδυνο απεικονίζεται στο σχήμα 31. Οι λεπτομέρειες για τα συνηθέστερα θεραπευτικά σχήματα φαίνονται στο σχήμα 32 ^168-178.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Πολλοί ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό αύνδρομο θα αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση. Οιαδήποτε ανοσοκατασταλτική αγωγή συνδέεται με κινδύνους· επομένως, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι δικαιολογημένη μόνο σε ασθενείς με έντονες ενοχλήσεις και / ή κινδύνους που σχετίζονται με το νεφρωσικό σύνδρομο (όπως οίδημα, λοιμώξεις, θρομβωτικά επεισόδια, επιδείνωση της νεφρικής νόσου) και χαμηλή πιθανότητα αυθόρμητης ύφεσης. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και οι μελέτες κοόρτης έχουν δείξει ότι η ριτουξιμάμπη και τοι αναστολείς της καλσινευρίνης αυξάνουν τη πιθανότητα πλήρους και μερικής ύφεσης. Το ευνοϊκότερο προφίλ παρενεργειών αυτών των φαρμάκων ευνοεί τη χρήση τους, έναντι της κυκλοφωσφαμίδης, ως αρχικών θεραπευτικών επιλογών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και διατηρημένη νεφρική λειτουργία. Το υψηλό ποσοστό υποτροπής μετά την θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης είναι λόγος ανησυχίας και η μονοθεραπεία με αυτούς τους παράγοντες δικαιολογείται μόνο σε ασθενείς με μέτριο κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες όχι μόνο αυξάνουν το ποσοστό ύφεσης αλλά επιπλέον, το πιο σημαντικό, μειώνουν σε μεγάλο βαθμό τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι τοξικά φάρμακα που συνδέονται συχνά με σοβαρές βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Αν και τα αποδεικτικά στοιχεία είναι μέτριας ποιότητας, το προφίλ τοξικότητας επιβάλλει η ανοσοκατασταλτική θεραπεία με βάση την κυκλοφωσφαμίδη να περιορίζεται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.¹⁷⁹ Η κυκλοφωσφαμίδη προτιμάται έναντι της χλωραμβουκίλης. Τα αποδεικτικά στοιχεία για τη κυκλοφωσφαμίδη έναντι της χλωραμβουκίλης δεν είναι ισχυρά, αλλά μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη¹⁸⁰ και αρκετές μελέτες κοόρτης υποδηλώνουν λιγότερες παρενέργειες με τη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης. Επίσης, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, υπάρχει συχνότερα η ανάγκη προσαρμογής της δόσης και της διάρκειας της θεραπείας με χλωραμβουκίλη, η οποία μπορεί να εξηγήσει τα χαμηλότερα ποσοστά ύφεσης που παρατηρήθηκαν με αυτό το φάρμακο.^180,181

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η Ομάδα αξιολόγησης των στοιχείων έχει αξιολογήσει την ποιότητα του στοιχείων που προέρχονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση ενός από του στόματος αλκυλιωτικού παράγοντα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο / μη θεραπεία ή τα γλυκοκορτικοειδή θεωρείται μέτρια λόγω του σοβαρού κινδύνου μεροληψίας και έλλειψης τύφλωσης (Συμπληρωματικός Πίνακας S9^162,183-191). Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες ήταν οι μόνο παράγοντες που μελετήθηκαν σε μελέτες που αξιολόγησαν κρίσιμες εκβάσεις όπως η θνητότητα από κάθε αιτία και η νεφρική ανεπάρκεια.

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με ριτουξιμάμπη ή αναστολείς της καλσινευρίνης αξιολογήθηκαν μόνο για τις εκβασεις της ύφεσης και τις παρενέργειες.

Για τη ριτουξιμάμπη, η Evaluate Rituximab Treatment for Idiopathic Membranous Nephropathy (GEMRITUX) τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησε τη χρήση της ριτουξιμάμπης επιπλέον της υποστηρικτικής αγωγής έναντι της μεμονωμένης υποστηρικτικής αγωγής (Συμπληρωματικός Πίνακας S10^167,192). Η Membranous Nephropathy Trial Of Rituximab (MENTOR) μελέτη συνέκρινε τη ριτουξιμάμπη με την κυκλοσπορίνη. Για τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας, όπως η πλήρης ή / και η μερική ύφεση, η ποιότητα των στοιχεία θεωρείται χαμηλή¹⁶⁷ ή μέτρια,¹⁹³ αντίστοιχα, λόγω σοβαρής ανακρίβειας. Υπάρχει χαμηλή ποιότητα των στοιχείων για αποτελέσματα όπως η μόλυνση λόγω πολύ σοβαρής ανακρίβειας (ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης, που υποδηλώνουν λιγότερο ισχυρή βεβαιότητα· Συμπληρωματικός Πίνακας S11^192,193).

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αξολόγησαν τους αναστολείς της καλσινευρίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, της μη θεραπείας, των γλυκοκορτικοειδών ή των αλκυλιωτικών παραγόντων θεωρείται πολύ χαμηλή, καθώς υπάρχει ανακρίβεια με ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης για την αξιολόγησης του όφελους και της βλάβης, και ανεπαρκής παρακολούθηση για τις κλινικές εκβάσεις (θνητότητα από όλες τις αιτίες, νεφρική ανεπάρκεια· Συμπληρωματικός Πίνακας S12 και Συμπληρωματικός Πίνακας S13^{162,168,184,188192,192α,194-202}). Οι μελέτες με επαρκή παρακολούθηση για τη πλήρη ύφεση έχουν πολύ σοβαρούς περιορισμούς και πολύ σοβαρά ζητήματα σχετικά με τον κίνδυνο μεροληψίας, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης τύφλωσης συμμετεχόντων και ερευνητών και της ασαφούς τύφλωσης των αξιολογητών των αποτελεσμάτων, καθώς επίσης και ελάχιστους συμμετέχοντες, και συμπερίληψη μόνο των περιλήψεων των δημοσιεύσεων.

Σε ασυνήθεις νόσους και ιδιαίτερα σε αυτές με αντικειμενικές και σοβαρές κλινικές εκβάσεις, περιλαμβανομένων της θνητότητας ή της νεφρικής ανεπάρκειας, τα στοιχεία δεν μπορούν να περιοριστούν στα δεδομένα που προέρχονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Επομένως, η Ομάδα Εργασίας έχει χρησιμοποιήσει πληροφορίες από μη τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και μελέτες κοόρτης ως μέρος της βάσης των αποδεικτικών στοιχείων. Η Ομάδα Εργασίας τονίζει την ανάγκη χρήσης της αξιολόγησης των παραγόντων κινδύνου, που επιτρέπει την ταυτοποίηση ασθενών υψηλού κινδύνου με λογική ακρίβεια (πρακτικό σημείο 3.2.1). Με βάση τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και τις μελέτες κοόρτης, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μείωσαν τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι αποτελεσματικοί όταν χρησιμοποιούνται σύμφωνα με μια στρατηγική περιοριστικής θεραπείας και σε ασθενείς με τεκμηριωμένη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει στοιχεία ότι η ριτουξιμάμπη ή οι αναστολείς της καλσινευρίνης μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι η ριτουξιμάμπη ή οι αναστολείς της καλσινευρίνης αυξάνουν το ποσοστό πλήρους και μερικής ύφεσης. Υπάρχουν στοιχεία ότι πλήρης ύφεση (μέτριας ποιότητας) και μερική ύφεση (χαμηλής ποιότητας) μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως υποκατάστατα καταληκτικά σημεία μελέτες ασθεών με νεφρωσικό σύνδρομο. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες έχουν συχνότερες και σοβαρότερες παρενέργειες συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης. Η χρήση των αναστολέων της καλσινευρίνης σχετίζεται με υψηλό ποσοστό υποτροπής. Υπάρχουν μέτριας ποιότητας στοιχεία ότι οι υφέσεις είναι πιο επίμονες με τη ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με τους αναστολείς της καλσινευρίνης.

Αξίες και προτιμήσεις.

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συσχετίζεται με παρενέργειες. Οι ασθενείς που είναι πιθανό να έχουν ευνοϊκή κλινική πορεία (πρακτικό σημείο 3.2.1) ή όσοι ανησυχούν περισσότερο για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων είναι πιθανότερο να αρνηθούν μια τέτοια θεραπεία. Αντίθετα, οι ασθενείς που δυσφορούν σοβαρά για το νεφρωσικό σύνδομο ή τις επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου (για παράδειγμα, θρομβοεμβολικά επεισόδια, λοιμώξεις, οξεία νεφρική βλάβη) είναι πιθανότερο να προτιμήσουν τη θεραπεία. Η ρετουξιμάμπη και οι αναστολείς της καλσινευρίνης έχουν λιγότερες και λιγότερο σοβαρές παρενέργειες από τη κυκλοφωσφαμίδη. Ως εκ τούτου, οι περισσότεροι γιατροί και ασθενείς θα προτιμήσουν την αρχική θεραπεία με τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης αντί της κυκλοφωσφαμίδης. Η ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας είναι η πιο συχνή και σοβαρή επιπλοκή της μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορούν να επιβιώσουν με θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, αυτή η θεραπεία συνδέεται με υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα προτιμήσουν τη μεταμόσχευση νεφρού, η οποία θα οδηγήσει σε ισόβια έκθεση σε ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Έτσι, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, οι περισσότεροι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας θα επέλεγε να λάβει θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη συγριτικά με τη μεμονωμένη συντηρητικήαγωγή. Ο χρόνος έναρξης της θεραπείας, ο τύπος του φαρμάκου και η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τις εκτιμήσεις του κινδύνου, τα χαρακτηριστικά του ασθενή, τις προτιμήσεις των ασθενών και των ιατρών, τις πολιτικές αποζημίωσης και τη κοινωνική προοπτική (κόστος και διαθεσιμότητα των φαρμάκων).

Χρήση πόρων και κόστος.

Η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες σχετίζεται με υψηλό κόστος, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας, της παρακολούθησης και της διαχείρισης των παρενεργειών. Η θεραπεία υπακατάστασης της νεφρικής λειτουργίας σχετίζεται με χαμηλότερη ποιότητα ζωής, υψηλότερο κόστος και παρόμοιες ή και περισσότερες παρενέργειες από αυτές των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Στο βαθμό που η ανοσοκατασταλτική θεραπεία αποτρέπει την σταδιακή απώλεια της νεφρικής λειτουργίας και τη νεφρική ανεπάρκεια, αυτή η σύσταση είναι πιθανό να είναι οικονομικά αποδοτική από την άποψη του συστήματος υγείας. Η σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας είναι λιγότερο πιθανή σε ασθενείς με μια προβλεπόμενη ομαλή πορεία της νόσου. Σε ασθενείς μέτριου κινδύνου, οι παρενέργειες της θεραπείας θα συμβάλουν στο κόστος μεγάλο βαθμό. Κατά συνέπεια, σε αυτούς τους ασθενείς, φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες θα είναι πιο οικονομικά. Η διαθεσιμότητα των φαρμάκων ποικίλλει μεταξύ των χωρών και των περιφερειών εντός αυτών.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ενδέχεται να ωφεληθούν περισσότερο από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία της μεμβρανώδους νεφροπάθειας οι ασθενείς με δυσφορία ή επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου ή με κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Αυτό ισχύει για όλους τους ασθενείς, ανεξαρτήτως φύλου και φυλής. Κατά συνέπεια, η σύσταση ισχύει για ασθενείς κάθε φύλου και φυλής.

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση αντικαθιστά τη σύσταση KDIGO 2012. Παρότι αναγνωρίζεται η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα των αλκυλιωτικών παραγόντων για την πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας, η τρέχουσα σύσταση δίνει μεγαλύτερη βαρύτητα στις σοβαρές βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση αυτών των παραγόντων. Οι ιατροί και οι ασθενείς ανησυχούν ιδιαίτερα για τον μακροχρόνιο κίνδυνο εμφάνισης κακοήθειας.²⁰³ Επομένως, θα ήταν προτιμότερη η χορήγηση αποτελεσματικών εναλλακτικών παραγόντων. Η θεραπεία με βάση τη ριτουξιμάμπη και τους αναστολείς της καλσινευρίνης έχουν πλέον εισαχθεί ως κατάλληλες εναλλακτικές λύσεις. Παρότι οι άμεσες αποδείξεις για τη πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας από τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης απουσιάζουν, η Ομάδα Εργασίας εκτίμησε ως πολύτιμα τα αποτελέσματα των μελετών που έδειξαν υψηλά ποσοστά ύφεσης με αυτούς τους παράγοντες και τη συσχέτιση της παρατεταμένης ύφεσης με τη καλή νεφρική έκβαση. Σε ασθενείς με μειωμένο eGFR, μόνο οι αλκυλιωτικοί παράγοντες έχουν αποδεδειγμένο όφελος.

Πρακτικό σημείο 3.3.4

Η παρακολούθηση των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων στους 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία των ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει τις προσαρμογές στη θεραπεία (σχήμα 33 ¹⁹³).

3.4 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 3.4.1

Αλγόριθμος για τη θεραπεία ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και αρχική υποτροπή μετά τη θεραπεία (σχήμα 34)

Πρακτικό σημείο 3.4.2

Αλγόριθμος διαχείρισης ασθενών με ανθεκτική στη θεραπεία μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 35)

Δεν υπάρχει αποδεκτός ορισμός για την ανθεκτική νόσο. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, με μετρήσιμα αντισώματα αντι-PLA2R κατά την έναρξη της θεραπείας, η ανθεκτική νόσος μπορεί να οριστεί από το επιμονή των αντι-PLA2R αντισωμάτων σε υψηλά ή αμετάβλητα επίπεδα μετά την ολοκλήρωση ενός σχήματος ανοσοκατασταλτικής αγωγής (επαρκούς δόσης και διάρκειας). Η επιμονή της μέτριας πρωτεϊνουρίας δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τον ορισμό της ανθεκτικής νόσου, καθώς η πρωτεϊνουρία μπορεί να επιμείνει για 12-24 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Αν και η εμμονή των αντι-PLA2R αντισωμάτων υποδηλώνει αντίσταση στη θεραπεία, υπάρχουν ασθενείς που επιτυγχάνουν μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας με επίμονη παρουσία χαμηλών τίτλων αντι-PLA2R αντισωμάτων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή· η ανοσοκατασταλτική αγωγή συχνά ενδέχεται να πρέπει να συνεχιστεί.

Προφανώς, ο καθορισμός της αντίστασης είναι πιο δύσκολος στους ασθενείς που είναι αρνητικοί σε αντι-PLA2R αντισώματα. Η νόσος σε ασθενείς με επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο (και συνεπώς η χαμηλή λευκωματίνη ορού) μπορεί να θεωρηθεί ανθεκτική (εάν η διάρκεια της παρακολούθησης υπερβαίνει τους 6 μήνες). Σε ασθενείς με χαμηλού βαθμού πρωτεϊνουρία και φυσιολογική λευκωματίνη ορού, η επίμονη πρωτεϊνουρία πιθανώς εξηγείται από δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ή άλλους παράγοντες. Σε ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία και μειωμένη, αλλά οριακά εντός των φυσιολογικών επιπέδων, λευκωματίνη ορού, η αντίσταση μπορεί να είναι δύσκολο να κριθεί. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ανάδειξη στη νεφρική βιοψία μικρών πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων μπορεί να παραπέμπει σε επίμονη δραστηριότητα της νόσου.

Πρακτικό σημείο 3.4.3

Αξιολόγηση του λήπτη νεφρικού μοσχεύματος με μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 36)

Αξιολόγηση πριν τη μεταμόσχευση

Είναι σημαντικό να προσδιοριστεί εάν η μεμβρανώδης νεφροπάθεια του ασθενούς σχετίζεται με αντι-PLA2R αντισώματα. Η παρουσία αντι-PLA2R αντισωμάτων σε παλαιότερη ή πρόσφατη μέτρηση στον ορό ή η ανίχνευση του PLA2R αντιγόνου στη νεφρική βιοψία επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της σχετιζόμενης με αντι-PLA2R αντισώματα μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Σε ασθενή με σχετιζόμενη με αντι-PLA2R αντισώματα μεμβρανώδη νεφροπάθεια η απουσία αντισωμάτων τη στιγμή της μεταμόσχευσης προβλέπει χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Αντίθετα, επί παρουσίας αντι-PLA2R αντισωμάτων, ο κίνδυνος υποτροπής είναι υψηλός. Παρόλο που οι μελέτες υποστηρίζουν ότι τα υψηλότερα επίπεδα αντι-PLA2R αντισωμάτων ( > 45 RU/ml) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον καθορισμό μιας τιμής αποκοπής. Παρόλο που τα δεδομένα για τα αντι-THSD7A αντισώματα και τη μεταμόσχευση νεφρού απουσιάζουν, είναι πιθανό ότι ο ίδιος αλγόριθμος θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και για την αξιολόγηση ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντι-THSD7A αντισώματα.

Αξιολόγηση κατά και μετά τη μεταμόσχευση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηριζουν τη δενέργεια νεφρικής βιοψίας πρωτοκόλλου ή προληπτικής θεραπείας με ριτουξιμάμπη, εκτός εάν ο ασθενής έχει ιστορικό πολλαπλών υποτροπών και θετικών αντισωμάτων. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που δεν σχετίζεται με τα αντι-PLA2R αντισώματα, η πρωτεϊνουρία θα πρέπει να αξιολογείται μηνιαίως και για τουλάχιστον 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η βιοψία νεφρού χρειάζεται όταν η πρωτεϊνουρία υπερβαίνει το 1 g την ημέρα. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντι-PLA2R αντισώματα, η τακτική μέτρηση του τίτλου τους μετά τη μεταμόσχευση νεφρού συνιστάται στους πρώτους 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η συχνότητα της παρακολούθησης μπορεί να ποικίλλει από μία φορά το μήνα σε ασθενείς με υψηλούς τίτλους πριν τη μεταμόσχευση έως μία φορά ανά 3 μήνες σε ασθενείς χωρίς μετρήσιμα αντι-PLA2R αντισώματα πριν τη μεταμόσχευση (τα αντισώματα μπορεί να επανεμφανιστούν σε αυτούς τους ασθενείς, κάτι ενδεχομένως παραπέμπει σε επανενεργοποίηση της νόσου). Μια υποτροπή μπορεί να αναμένεται επί επίμονα υψηλών ή αυξανόμενων τίτλων αντι-PLA2R αντισωμάτων, και σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο νεφρικής βιοψίας σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία 0,3-1,0 g την ημέρα. Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα μεμβρανώδη νεφροπάθεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τη μέγιστη συντηρητική, αντιπρωτεϊνουρική θεραπεία. Εάν η πρωτεϊνουρία >1 g την ημέρα, προτείνεται η θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

Πρακτικό σημείο 3.4.4

Αλγόριθμος για τη διαχείριση των παιδιών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 37)

Πρακτικό σημείο 3.4.5

Η προφυλακτική αντιπηκτική αωγή σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να βασίζονται στην εκτίμηση του κινδύνου θρομβωτικών επεισοδίων και του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών (σχήμα 38 ^44,204,205).

Το νεφρωσικό σύνδρομο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για φλεβικά και αρτηριακά θρομοεμβολικά επεισόδια. Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο. Ο κίνδυνος θρόμβωσης είναι ιδιαίτερα αυξημένος στους πρώτους 6–12 μήνες μετά την έναρξη της νόσου. Επομένως, είναι κομβικής σημασίας για συζητηθεί η ανάγκη αντιπηκτικής θεραπείας τη στιγμή της διάγνωσης.

Ερευνητικές συστάσεις

Διάγνωση

Αξιολόγηση της ακρίβειας των αντι-PLA2R και των αντι-THSD7A αντισωμάτων στη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας· αξιολόγηση του χρονικού διαστήματος που ο θετικός ορολογικός έλεγχος προηγείται της κλινικής συμπτωματολογίας της νόσου
Σύγκριση των διαφορετικών τεχνικών αξιολόγησης της σχετιζόμενης με αντι-PLA2R αντισώματα μεμβρανώδους νεφροπάθειας και αξιολόγηση της ακρίβειας και των βέλτιστων επιπέδων αποκοπής για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας
Νέες τεχνικές (μικροτομή σύλληψης με laser που ακολουθείται από πεπτιδική πέψη και φασματομετρία μάζας) θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να ανακαλύψουν επιπλέον αντιγόνα στο περίπου 20% των ασθενείς που είναι διπλά αρνητικοί για αντι-PLA2R και αντι-THSD7A αντισώματατα. Παραδείγματα αντιγόνων που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα είναι η εξωστοσίνη 1/2, το NELL-1, και η σημαφορίνη 3Β

Πρόγνωση

Αξιολόγηση της ακρίβειας των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων για τη πρόβλεψη της έκβασης των ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια. σκεφτείτε έκβαση σε ασθενείς χωρίς θεραπεία (αυθόρμητη ύφεση) και ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά ανοσοκατασταλτικά θεραπεία. Προσδιορίστε τα βέλτιστα επίπεδα αποκοπής
Αξιολόγηση την προγνωστική αξία των αλλαγών στο αντι-PLA2R επίπεδα αντισωμάτων σε περίοδο 3-6 μηνών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τόσο για όσους δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία όσο και για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ορίστε τιμές αποκοπής που παρέχουν υψηλότερη ακρίβεια
Αξιολόγηση την ακρίβεια των επιπέδων αντι-THSD7A κατά την έναρξη και αλλαγές κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης στην πρόβλεψη του αποτελέσματος· σκεφτείτε έκβαση σε ασθενείς χωρίς θεραπεία (αυθόρμητη ύφεση) και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά ανοσοκατασταλτικά θεραπεία. Προσδιορίστε τα βέλτιστα επίπεδα αποκοπής
Αναπτύξτε μια αριθμομηχανή που συνδυάζει βιοδείκτες κινδύνου για τον υπολογισμό του κινδύνου προοδευτικής νόσου
Κατανόηση των μηχανισμών εξάπλωσης του επιτόπου και ανοσοκυριαρχία και να προσδιορίσετε εάν ανάλυση των Η αντιδραστικότητα του επιτόπου έχει προγνωστική αξία μεγαλύτερη από αυτή του Επίπεδο PLA2R-αντισώματος
Καθορισμός μια βαθμολογίας γενετικού και κλινικού κινδύνου για τη πρόβλεψη της υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση
Αξιολόγηση του ρόλου των αντιγόνων που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα και των συσχετίσεών τους με δευτεροπαθείς αιτίες

Θεραπεία

Πρέπει να στοχεύουμε σε πλήρη ανοσολογική ύφεση ή είναι επαρκής η ουσιαστική μείωση των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων;
Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της καλσινευρίνης στη μείωση του χρονικού διαστήματος με νεφρωσικό σύνδρομο σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και χαμηλό κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου
Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των συνδυασμών που βασίζονται σε αναστολείς της καλσινευρίνης, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού τους με ριτουξιμάμπη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου· θα πρέπει να γίνεται χρήση διαδοχικών συνδυασμών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων;
Αξιολόγηση της καλύτερης δοσολογίας / πρωτοκόλλου για τη ριτουξιμάμπη και το κλινική επίδραση των αντισωμάτων έναντι της ριτουξιμάμπης
Σύγκριση της αποτελεσματικότητας της αγωγής με βάση τη ριτουξιμάμπη έναντι της αγωγής με βάση την κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και πολύ υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου
Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των νέων κατευθυνόμενων έναντι των Β κυττάρων (αντισώματα κατά του CD20, αντισώματα anti-BLyS/BAFF/APRIL) ή των πλασματοκυττάρων (αναστολέας πρωτεασώματος ή αντισώματα αντι-CD38) θεραπευτικών επιλογών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια ανθεκτική στη τυπική ανοσοκατασταλτική αγωγή
Αξιολόγηση της δυνατότητας και της εφαρμογής της στοχευμένης σε αντιγόνα θεραπείας

Ειδικές καταστάσεις

Αξιολόγηση τη βέλτιστης προφυλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας
Αξιολόγηση της χρησιμότητας μέτρησης των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων μνήμης, και των φαινότυπων των Τ-κυττάρων σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια για την πρόβλεψη της έκβασης και της θεπαπευτικής ανταπόκρισης

Κεφάλαιο 4: Νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Αυτό το κεφάλαιο δίνει συστάσεις θεραπείας παιδιών ηλικίας 1–18 ετών με νεφρωσικό σύνδρομο. Όλα τα παιδιά ηλικία μικρότερης του 1 έτους, που πληρούν τον ορισμό του νεφρωσικού συνδρόμου πρέπει να παραπεμφθούν σε ειδικό κέντρο παιδιατρικής νεφρολογίας. Η σωστή θεραπευτική προσέγγιση για τόσο μικρά παιδιά είναι πέρα από το πεδίο αυτής της οδηγίας.

4.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 4.1.1

Οι σχετικοί με το νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά ορισμοί βασίζονται στα κλινικά χαρακτηριστικά που περιγράφονται στο σχήμα 39 ²⁰⁶.

4.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 4.2.1

Η πρόγνωση του νεφρωσικού συνδρόμου στη παιδική ηλικία προβλέπεται καλύτερα από την ανταπόκριση του ασθενούς στην αρχική θεραπεία και τη συχνότητα των υποτροπών κατά το πρώτο έτος μετά τη θεραπεία. Επομένως, η βιοψία νεφρού δεν είναι συνήθως απαραίτητη στην αρχική εμφάνιση της νόσου, και χρειάζεται μόνο σε παιδιά που παρουσιάζουν αντίσταση στη θεραπεία ή άτυπη κλινική πορεία.

Το νεφρωσικό σύνδρομο είναι η πιο συχνή σπειραματική νόσος σε παιδιά, με επίπτωση 1,15 - 16,9 ανά 100.000 παιδιά.²⁰⁷ Πριν τη διαθεσιμότητα των αντιβιοτικών και των γλυκοκορτικοειδών, περίπου το 40% των παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο κατέληγαν από λοίμωξη, νεφρική ανεπάρκεια και περιστασιακά θρομβοεμβολή.²⁰⁸ Εφόσον τα παιδιά επιζούσαν, εμφάνιζαν αυθόρμητη ύφεση μόνο μετά από χρόνια δραστηριότητας της νόσου. Τα αντιβιοτικά μείωσαν τη θνητότητα, αλλά η εισαγωγή της χρήσης γλυκοκορτικοειδών τη δεκαετία του 1950 άλλαξε ριζικά τη φυσική ιστορία της νόσου.²⁰⁸ Πλέον από τη δεκαετία του 1970, τα παιδιά λαμβάνουν θεραπεία με μια τυπική δόση γλυκοκορτικοειδών αμέσως μετά την εμφάνιση της νόσου. Η απάντηση σε αυτό τυπικό δοσολογικό σχήμα και ο αριθμός των υποτροπών στο επόμενο έτος επιτρέπει την ταξινόμηση του παιδιατρικού νεφρωσικού συνδρόμου και αυτή η ταξινόμηση έχει μεγαλύτερη προγνωστική αξία από μια βιοψία νεφρού, η οποία επομένως δεν πραγματοποιείται συνήθως κατά την έναρξη της νόσου. Σε γενικές γραμμές, θεωρείται ότι τα παιδιά με ευαίσθητες στα στεροειδή μορφές νεφρωσικού συνδρόμου, εάν υποβληθουν σε βιοψία, θα έχουν κατά πάσα πιθανότητα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων· αν και μεσαγγειακή υπερπλασία με IgM εναποθέσεις και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (βλάβες που σχετίζονται συχνότερα με μορφές νεφρωσικού συνδρόμου ανθεκτικού στα στεροειδή) έχουν επίσης περιγραφεί.

Σε παιδιά με ευαίσθητη στα στεροειδή νόσο που λαμβάνουν έγκαιρα τη κατάλληλη θεραπεία, η νεφρική λειτουργία διατηρείται πάντα, και η πρόγνωση συσχετίζεται με τη νοσηρότητα της παρατεταμένης έκθεσης σε γλυκοκορτικοειδή και σε άλλες αγωγές δεύτερης γραμμής, χωρίς γλυκοκορτικοειδή, που συνταγογραφούνται σε συχνά υποτροπιάζουσες και ειδικά σε μορφές νόσου που εξαρτώνται από στεροειδή. Η νόσος έχει μια χρόνια, υποτροπιάζουσα - διαλείπουσα πορεία, η οποία τείνει να υποχωρήσει αυθόρμητα μετά την εφηβεία. Ωστόσο, στο 15 - 25% των περιπτώσεων, μπορεί να προχωρήσει και στην ενηλικίωση, διατηρώντας τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του νεφρωσικού συνδρόμου παιδικής έναρξης με ταχεία ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή σε περίπτωση υποτροπής. Επιπλέον, σε ένα μικρό ποσοστό των παιδιών η νόσος καθίσταται σε επόμενες υποτροπές δευτερογενώς ανθεκτική στα στεροειδή. Σε αυτά τα παιδιά η νόσος έχει μεγάλες πιθανότητες για εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια και υποτροπή μετά τη μεταμόσχευση.

Επομένως, η βιοψία νεφρού εκτελείται κατά την έναρξη μόνο σε παιδιά με άτυπα χαρακτηριστικά και σε όλα τα παιδιά με αντοχή στα στεροειδή (σχήμα 43). Στη συνέχεια, κατά την πορεία της νόσου, μπορεί να είναι σκόπιμο να πραγματοποιηθεί ή να επαναληφθεί μια βιοψία νεφρού σε παιδιά που είχαν παρατεταμένη (> 2-3 ετών) έκθεση σε αναστολείς της καλσινευρίνης ή που παρουσιάζουν δευτερογενή αντίσταση στα στεροειδή.

Σε παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή και με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που ανταποκρίνεται στους αναστολείς της καλσινευρίνης, η βέλτιστη ως εκ τούτου, η θεραπευτική στρατηγική στοχεύει στην χρησιμοποίηση των χαμηλότερων αθροιστικών δόσεων γλυκοκορτικοειδών με τους ασφαλέστερους και περισσότερο αποτελεσματικούς, φειδωλούς σε κορτικοειδή, παράγοντες για τη διατήρηση της ύφεσης. Η χρήση βιταμίνης D και ασβεστίου, η γαστροπροστασία και ο σχεδιασμός του κατάλληλου πλάνου εμβολιασμού είναι επίσης σημαντικά για την ελαχιστοποίηση της νοσηρότητας.

Σε παιδιά με ανθεκτικές μορφές νεφρωσικού συνδόμου, είναι υποχρεωτικός ο άμεσος γενετικός έλεγχος για την κατάλληλη διαχείριση της νεφρικής νόσου και, εφόσον υπάρχουν, των εξωνεφρικών εκδηλώσεων. Η βέλτιστη συντηρητική θεραπεία για την ελαχιστοποίηση των επιπτώσεων της παρατεταμένης πρωτεϊνουρίας και η θεραπεία με αιμοκάθαρση ή νεφρική μεταμόσχευση πρέπει να γίνεται σε κέντρα που διαθέτουν ειδική τεχνογνωσία στην παιδιατρική νεφρολογία.

4.3 Θεραπεία

Μια σχηματική προσέγγιση της θεραπείας περιγράφεται στο σχήμα 40.

4.3.1 Αρχική θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά

Σύσταση 4.3.1.1

Συνιστάται η χορήγηση από του στόματος γλυκοκορτικοειδών για 8 εβδομάδες (4 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης ακολουθούμενες από 4 εβδομάδες παρ' ημέρα χορήγησης γλυκοκορτικοειδών) ή για 12 εβδομάδες (4 εβδομάδες καθημερινής χορήγησης ακολουθούμενες από 4 εβδομάδες παρ' ημέρα χορήγησης γλυκοκορτικοειδών) (1Β).

Αυτή η σύσταση δίνει μια σχετικά υψηλότερη αξία στα μέτριας ποιότητας στοιχεία για τις ισοδύναμες κλινικές εκβάσεις και το ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας που σχετίζεται με τη βραχυπρόθεσμη (8–12 εβδομάδες) θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και μια σχετικά υψηλότερη αξία στα στοιχεία υψηλής ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η παρατεταμένη (>12 εβδομάδες) θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών χωρίς να βελτιώνει περαιτέρω τις κλινικές εκβάσεις όσον αφορά το ποσοστό υποτροπών. Η σύσταση δίνει σχετικά χαμηλότερη αξία σε αποδεικτικά στοιχεία χαμηλής ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να καθυστερήσει την πρώτη υποτροπή, σε σύγκριση με την θεραπεία 8-12 εβδομάδων.

Όσον αφορά τα από του στόματος γλυκοκορτικοειδή, η πρεδνιζόνη και η πρεδνιζολόνη είναι ισοδύναμες, χρησιμοποιούνται στην ίδια δόση και υποστηρίζονται και οι δύο με δεδομένα υψηλής ποιότητας. Όλες οι μεταγενέστερες χρήσεις του όρου 'από του στόματος γλυκοκορτικοειδή' αναφέρονται σε πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη.

Πρόσφατες αναφορές υποδεικνύουν ότι μπορεί να είναι συνετό να χορηγείται δόση ανά επιφάνεια σώματος για να αποφευχθεί η υποδοσολογία, ιδιαίτερα στα νεότερα παιδιά.^209-212 Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την εφάπαξ έναντι της διαιρεμένης δόσης έδειξε ότι αμφότερες είναι ισοδύναμες ως προς το χρόνο με την ύφεση και τον αριθμό των επακόλουθων υποτροπών.²¹³ Επομένως, μία μόνο καθημερινή δόση μπορεί να είναι προτιμότερη για τη βελτιστοποίηση της συμμόρφωσης.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Χωρίς κατάλληλη θεραπεία, η αυθόρμητη ύφεση είναι πολύ σπάνια για αρχικά επεισόδια νεφρωσικού συνδρόμου, των οποίων η νοσηρότητα και η θνησιμότητα, εάν δεν αντιμετωπιστούν, είναι σημαντικές.²⁰⁸ Με την εισαγωγή στη θεραπευτική των γλυκοκορτικοειδών, η πρόγνωση βελτιώθηκε δραματικά και από τη δεκαετία του 1970, εφαρμόστηκαν τυπικά πρωτόκολλα για παιδιά ήδη με την έμφάνιση της νόσου. Η πρόγνωση των παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο συσχετίζεται άμεσα με την ανταπόκριση σε αυτή τη θεραπεία και στη συνέχεια με τον αριθμό των υποτροπών που εμφανίζονται. Η πλειονότητα των ασθενών που είναι αρχικά ευαίσθητοι στα στεροειδή παραμένουν ευαίσθητοι στα στεροειδή και η νόσος δεν οδηγεί ποτέ σε νεφρική ανεπάρκεια. Επομένως, η βέλτιστη διαχείριση βασίζεται στην ελαχιστοποίηση της τοξικότητας της θεραπείας, η οποία αρχικά και κατά κύριο λόγο συνιστάται σε από του στόματος γλυκοκορτικοειδή,^207,214 τη διατήρηση της ευαισθησίας στα στεροειδή και τη παράταση της ύφεσης.

Μετά τη δημοσίευση της προηγούμενης κατευθυντήριας γραμμής του οργανισμού KDIGO το 2012, 4 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησαν τη βέλτιστη δόση γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία του αρχικού επεισοδίου ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου σε παιδιά: εξ αυτών, 2 μελέτες συνέκριναν θεραπείες 12 εβδομάδων έως 6 μηνών, 1 μελέτη συνέκρινε θεραπείες 8 εβδομάδων έως 6 μηνών και 1 μελέτη συνέκρινε θεραπείες 8 εβδομάδες έως 4 μήνες.^215,216,217 Αυτές οι μελέτες εδειξαν ότι η παράταση της αρχικής θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή από 8–12 εβδομάδες σε 6 μήνες μπορεί να καθυστερήσει την εμφάνιση της πρώτης υποτροπής, αλλά δεν έχει αντίκτυπο στην εμφάνιση της συχνά υποτροπιάζουσας νόσου, ούτε στην επακόλουθη πορεία της νόσου.

Σε μια προσπάθεια να εξηγήσει τη διαφορά μεταξύ αυτών των πιο πρόσφατων με τα παλαιότερα ευρήματα, η συστηματική ανασκόπηση Cochrane το 2015 εξέτασε εάν υπήρχαν συστηματικές διαφορές στα ευρήματα των μελετών με χαμηλότερο έναντι υψηλότερου κινδύνου μεροληψίας.²¹⁸ Όταν η ανάλυση περιοριζόταν σε μελέτες με χαμηλότερο κίνδυνο μεροληψίας, τα συγκεντρωτικά ευρήματα έδειξαν ότι η παρατεταμένη θεραπεία έχει μικρή ή καθόλου διαφορά στον αριθμό των παιδιών που αναπτύσσουν συχνά υποτροπιάζουσα νόσο. Αυτό ίσχυε και για τις δύο μελέτες που συνέκριναν 12 εβδομάδες έως 8 εβδομάδες θεραπείας και για μελέτες που συνέκριναν 5-6 μήνες έως 8 ή 12 εβδομάδες θεραπείας για το αρχικό επεισόδιο του ευαισθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτό το εύρημα επιβεβαιώθηκε περαιτέρω με ανάλυση του συγκρίνοντας 8 εβδομάδες με 4 μήνες.²¹⁹

Όσον αφορά τις βλάβες, οι Sinha και συνεργάτες έδειξε ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή (υπέρταση, προσωπείο Cushing, υπερτρίχωση, παχυσαρκία, κοντό ανάστημα και επιθετική συμπεριφορά) και τα λοιμώδη επεισόδια ήταν συγκρίσιμα, στην τυχαιοποίηση, στο τέλος της παρέμβασης και στους 12 μήνες παρακολούθησης, στις 2 ομάδες θεραπείας (12 εβδομάδες έναντι 6 μηνών).²¹⁵ Παρόμοια ευρήματα αναφέρονται από τους Yoshikawa και συνεργάτες (διάμεση παρακολούθηση 36-38 μήνες),²¹⁷ Teeninga και συνεργάτες (διάμεση παρακολούθηση 47 μήνες),²¹⁶ και τους Webb και συνεργάτες. (παρακολούθηση για 24 μήνες).²¹⁹ Αν και αυτές οι μελέτες δεν καταδεικνύουν ότι η συντομότερη πορεία θεραπείας έχει καλύτερο προφίλ ασφάλειας, το σύνολο των στοιχείων από άλλες καταστάσεις υποδηλώνει έντονα ότι ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών με τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι ευθέως ανάλογος της διάρκειας θεραπείας και της αθροιστικής δόσης. Ως εκ τούτου, καθώς η συντομότερη αγωγή δεν φαίνεται να οδηγεί σε συχνότερες υποτροπές, ο αντίκτυπός της όσον αφορά την ασφάλεια φαίνεται πλεονεκτικός, καθώς συνεπάγεται τη χορήγηση λιγότερων γλυκοκορτικοειδών κατά την έναρξη της νόσου.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Υπήρχαν στοιχεία μέτριας ποιότητας από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή διάρκειας ≥ 12 εβδομάδων έναντι 8 εβδομάδων (Συμπληρωματικός Πίνακας S14 ^217-228. Αναφορικά με το σημαντικό αποτέλεσμα της συχνότητας υποτροπής, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή (πολύ σοβαροί περιορισμοί της μελέτης). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως υψηλή σε μια ανάλυση υποομάδας μετά την αφαίρεση μελετών με υψηλό ή ασαφή κίνδυνο μεροληψίας για απόκρυψη κατανομής. Για ανεπιθύμητες ενέργειες (σύνδρομο Cushing), τα στοιχεία υποβαθμίστηκαν σε μέτρια λόγω σοβαρών περιορισμών της μελέτης. Ωστόσο, άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (λοίμωξη, άλλα σχετιζόμενα με γλυκοκορτικοειδή ανεπιθύμητες ενέργειες) υποβαθμίστηκαν σε αποδεικτικά στοιχεία χαμηλής ή πολύ χαμηλής ποιότητας λόγω περιορισμών της μελέτης και σοβαρής ανακρίβειας (ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης που υποδηλώνουν μικρότερη βεβαιότητα σε ισχύ) ή σοβαρής ασυνέπειας (ουσιαστική ετερογένεια). Ωστόσο, υπήρχαν λιγότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες, επομένως η χαμηλή ποιότητά τους δεν θεωρήθηκε κρίσιμη για τη συνολική ποιότητα της αξιολόγησης των αποδεικτικών στοιχείων. Λαμβάνοντας υπόψη όλες αυτές τις εκτιμήσεις, η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως μέτρια.

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο και του χαμηλότερου κινδύνου σταδιακής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας, κρίθηκαν ως εξαιρετικά σημαντικά για τους ασθενείς και τους γονείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο σχετικά χαμηλός κίνδυνος κλινικά σημαντικών βλαβών, συμπεριλαμβανομένων των παρενεργειών των γλυκοκορτικοειδών, θα ήταν σημαντικός για πολλούς ασθενείς. Δεδομένου ότι η διατήρηση της ευαισθησίας στα στεροειδή και η διατήρηση της ύφεσης συνδέονται με καλά κλινικά αποτελέσματα, οι πάροχοι και οι ασθενείς πρέπει να σταθμίσουν τις παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών έναντι του κινδύνου υποθεραπείας του πρώτου επεισοδίου, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε υποτροπή και υψηλότερη αθροιστική δόση γλυκοκορτικοειδών, σε συνδυασμό με υψηλότερο κίνδυνο σταδιακής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας. Ιστορικά, υπήρχε η πεποίθηση ότι η έντονη θεραπεία του πρώτου επεισοδίου θα οδηγούσε σε λιγότερες υποτροπές και, ως εκ τούτου, σε χαμηλότερη αθροιστική δόση γλυκοκορτικοειδών σε διάστημα > 12 μηνών. Αυτή η στάση, ωστόσο, μπορεί να οδήγησε σε υπερβολική αντιμετώπιση του πρώτου επεισοδίου. Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η παράταση της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή για > 12 εβδομάδες αυξάνει τον κίνδυνο βλάβης χωρίς να μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής τα επόμενα χρόνια. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς και οι γονείς θα επέλεγαν να λάβουν 8-12 εβδομάδες γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου, σε σύγκριση με μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, άλλη θεραπεία ή καμία θεραπεία.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την επιλογή μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή· επομένως η συνήθης τοπική πρακτική, οι διαθέσιμοι πόροι και οι προτιμήσεις των ασθενών μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή θεραπείας 8 ή 12 εβδομάδων. Η εξέταση των χαρακτηριστικών του ασθενούς μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη. Για παράδειγμα, η θεραπεία 8 εβδομάδων, έναντι των 12 εβδομάδων, μπορεί να είναι προτιμότερη σε παιδιά που επιτυγχάνουν ταχεία ύφεση (εντός 7 ημερών από την έναρξη της πρεδνιζολόνης) ή έχουν συννοσηρότητες (παχυσαρκία, υπέρταση, διαβήτης τύπου 1, μεταξύ άλλων).

Χρήση πόρων και κόστος.

Η πρεδνιζολόνη είναι φθηνή, ευρέως διαθέσιμη και δεν απαιτεί ειδική παρακολούθηση (για παράδειγμα, επιπεδα του φαρμάκου). Καμία δημοσιευμένη μελέτη δεν έχει ασχοληθεί με τη σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε παιδιά που είναι ευαίσθητα στα στεροειδή, αλλά δεδομένου του χαμηλού κόστους και του κλινικού οφέλους, αυτή η θεραπεία είναι πιθανό να είναι οικονομικά αποδοτική στις περισσότερες περιπτώσεις.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να αξιολογούν εάν η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση θα μπορούσε να διαφέρει ανάλογα με το φύλο ή την εθνικότητα. Σε παιδιά ιδιαίτερα μικρής ηλικίας κατά την έναρξη της νόσου (δηλαδή, ηλικίας 1 έως 4-6 ετών) που μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο συχνά υποτροπιάζουσας ή εξαρτώμενης από στεροειδή μορφής νεφρωσικού συνδρόμου,²²² η παράταση της θεραπείας του αρχικού επεισοδίου σε 16-24 εβδομάδες μπορεί να είναι ευεργετική όσον αφορά την πρόληψη επακόλουθων υποτροπών με παρόμοιες παρενέργειες.²¹⁵ Αυτό, ωστόσο, ισχύει μόνο σε παιδιά αυτής της ηλικιακής ομάδας που εμφανίζουν καθυστερημένη ανταπόκριση στην πρεδνιζολόνη (δηλαδή ύφεση σε 10-15 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας), ενώ ακόμη και σε νεότερους ασθενείς (ηλικίας 1 έως 4-6 ετών), ένα τυπικό πρόγραμμα πρεδνιζολόνης 8-12 εβδομάδων μπορεί να είναι προτιμιταίο εάν υπάρχει ταχεία ανταπόκριση στην πρεδνιζολόνη (δηλαδή σε < 7 ημέρες).

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά μεγαλύτερη αξία στα καλύτερα κλινικά αποτελέσματα και το σχετικά ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας που σχετίζεται με τη βραχυπρόθεσμη (8–12 εβδομάδες) θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε σύγκριση με τη μη θεραπεία, καθώς επίσης και σχετικά υψηλότερη αξία σε στοιχεία που υποδηλώνουν ότι παρατεταμένη (> 12 εβδομάδες) θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειων χωρίς να βελτιώνει περαιτέρω τις κλινικές εκβάσεις. Η σύσταση αποδίδει σχετικά χαμηλότερη αξία στα αδύναμα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να καθυστερήσει το χρόνο για την πρώτη υποτροπή. Τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για την επιλογή μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων θεραπείας.

Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι γονείς και οι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν 8 ή 12 εβδομάδες αγωγή με γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία του ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου, σε σύγκριση με μια μεγαλύτερης διάρκειας αγωγη με γλυκοκορτικοειδή, άλλη θεραπεία ή καμία θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 4.3.1

Το τυπικό δοσολογικό σχήμα της αρχικής θεραπείας του νεφρωσικού συνδρόμου είναι η από του στόματος χορήγηση 60 mg/m² ή 2 mg/kg την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση 60 mg) πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από παρ΄ ημέρα χορήγηση 40 mg/m² ή 1,5 mg/kg (μέγιστη δόση 50 mg) πρεδνιζόνης/ πρεδνιζολόνης για άλλες 4 εβδομάδες ή η από του στόματος χορήγηση 60 mg/m² ή 2 mg/kg την ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση 60 mg) πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης για 6 εβδομάδες ακολουθούμενη από παρ΄ ημέρα χορήγηση 40 mg/m² ή 1,5 mg/kg (μέγιστη δόση 50 mg) πρεδνιζόνης/ πρεδνιζολόνης για άλλες 6 εβδομάδες.

4.3.2 Πρόληψη και θεραπεία των υποτροπών του νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά

Τα παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο έχουν καλή μακροπρόθεσμη πρόγνωση με αναμενόμενη τη διατήρηση του GFR στην ενήλικη ζωή. Ποσοστό 80% έως 90% των παιδιών με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο θα υποτροπιάσουν μετά από μια αρχική ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή. Τα μισά από αυτά τα παιδιά θα υποτροπιάσουν σπάνια. Τα υπόλοιπα μισά από αυτά τα παιδιά θα εμφανίσουν συχνές υποτροπές (συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο) ή θα καταστούν εξαρτώμενα από τα στεροειδή (εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο).^229,230 Σε πολλά παιδιά η υποτροπή πυροδοτείται από μια λοίμωξη· σε πολλά άλλα δεν υπάρχει αναγνωρίσιμο έναυσμα.²³¹ Η πρόληψη των υποτροπών μειώνει την αθροιστική έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή καθώς επίσης και τις δυσμενείς επιδράσεις των μακροχρόνιας χορήγησης γλυκοκορτικοειδών, περιλαμβανομένων της εξασθενημένης γραμμικής ανάπτυξης, της παχυσαρκίας, της υπέρτασης, των οφθαλμολογικών διαταραχών, των αλλαγών στη συμπεριφορά, του αλλοιωμένου οστικού μεταβολισμού, της μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη, της ακμής και άλλων σωματικών αλλαγών που σχετίζονται με το σύνδρομο Cushing.^{232,233,234,235}

Σύσταση 4.3.2.1

Σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον και εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που λαμβάνουν επί του παρόντος παρ΄ ημέρα γλυκοκορτικοειδή ή δεν λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, συνιστάται η χορήγηση καθημερινά 0,5 mg/kg/ημέρα γλυκοκορτικοειδούς κατά τη διάρκεια επεισοδίων λοίμωξης της ανώτερης αναπνευστικής οδού και άλλων λοιμώξεων για 5-7 ημέρες ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος της υποτροπής (1C ).

Αυτή η σύσταση αποδίδει σχετικά υψηλότερη αξία στα χαμηλής ποιότητας στοιχεία ότι η προληπτική καθημερινή χορήγηση πρεδνιζολόνης μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής του ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου κατά τη διάρκεια μιας λοίομωξης και μια σχετικά χαμηλότερη αξία στα χαμηλής ποιότητας στοιχεία για τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες του ανοσοκατασταλτικού κινδύνου που σχετίζεται με τη θεραπεία.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Οι λοιμώξεις έχουν από παλαιά αναγνωρισθεί ως εναύσματα για υποτροπές σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο. Αρκετές μελέτες έχουν υποστηρίξει ότι οι υποτροπές μπορεί να μειωθούν εάν τα γλυκοκορτικοειδή χορηγηθούν καθημερινά για 5-7 ημέρες κατά την έναρξη λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, τα οποία είτε δεν λαμβάνουν επί του παρόντος γλυκοκορτικοειδή είτε λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή κάθε δεύτερη ημέρα. Στη πιο πρόσφατη του 2017 μελέτη από τους Abeyagunawardena και συνεργάτες, 48 ασθενείς με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (τα οποία δεν λαμβάνουν πρεδνιζόνη για ≥ 3 μήνες) τυχαιοποιήθηκαν σε λάβουν για 5 ημέρες καθημερικά πρεδνιζολόνη (0,5 mg/kg) ή εικονικό φάρμακο στην έναρξη μιας λοίμωξης του ανώτερου αναπνευστικού.²³⁶ Μια μειονότητα (34,3%) της ομάδας θεραπείας υποτροπίασε, ενώ το 39,4% της ομάδας ελέγχου παρουσίασε 1 μεμονωμένη υποτροπή και το 18,2% είχε 2 υποτροπές. Αυτά τα σύντομα προγράμματα προληπτικής αγωγής με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να αποτρέψουν την ανάγκη για μεγαλύτερες θεραπείες με γλυκοκορτικοειδή, και ως εκ τούτου μειώνουν τη τοξικότητα.

Αν και υψηλότερες δόσεις γλυκοκορτικοειδών κατά τη διάρκεια της μόλυνσης μπορεί θεωρητικά να προκαλέσει επιβλαβή ανοσοκαταστολή, τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αναφέρουν αυξημένης διάρκειας ή σοβαρότητας λοιμώξεις στα παιδιά που λαμβάνουν καθημερινά έναντι της παρ΄ ημέρας χορήγησης γλυκοκορτικοειδών.

Όλα αυτά τα δεδομένα προέρχονται από ασθενείς χωρών με χαμηλό έως μέσο εισόδημα, και τα πρότυπα μόλυνσης μπορεί να διαφέρουν συγκριτικά με τις πιο ανεπτυγμένες χώρες. Επομένως, αυτά τα δεδομένα πρέπει να επιβεβαιωθούν και σε άλλους πληθυσμούς.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η ποιότητα των στοιχείων από τις τυχδαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη χρήση ημερήσιας και αυξημένης δόσης πρεδνιζολόνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία συντήρησης με τη χρήση πρεδνιζολόνη κάθε δεύτερη ημέρα κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων είναι χαμηλή (Συμπληρωματικός πίνακας S15 ^218,236-239). Η υποτροπή και η σχετιζόμενη με λοιμώξεις υποτροπή ήταν τα μόνα κρίσιμα ή σημαντικά αποτελέσματα, που εξετάστηκαν σε αυτές τις μελέτες. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε λόγω περιορισμών των μελετών και σοβαρής ακρίβειας, καθώς υπήρχε μόνο 1 τυχαιοποιημένη βελεγχόμενη μελέτη που εξέτασε το καθένα από αυτά τα αποτελέσματα.

Στη διασταυρούμενη μελέτη των Abeyagunawardena και συνεργατών, το 2017, δεν αναφέρθηκαν επαρκή δεδομένα για να συμπεριληφθούν σε μια ανάλυση κατά ζεύγη· επομένως δεν υπάρχει Συμπληρωματικός πίνακας.²³⁶ Η μελέτη των Abeyagunawardena και συνεργατών ²³⁶ υποβαθμίστηκε λόγω φθοράς κατά 31% για ασθενείς που δεν ολοκλήρωσαν αμφότερα τα μέρη της διασταυρούμενης μελέτης και λόγω σοβαρής ανακρίβειας καθώς είναι η μόνη μελέτη που εξέτασε την πρεδνιζόνη έναντι του εικονικού φαρμάκου παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο μετά από 3 μήνες χωρίς θεραπείας με πρεδνιζόνη.

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας το έκρινε ότι η αποφυγή της υποτροπής και της υπερβολικής νοσηρότητας που οφείλεται στην επακόλουθη παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή σε υψηλή δόση θα ήταν κρίσιμης σημασίας για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με μια βραχυπρόθεσμη αύξηση από την παρ΄ημέρα την καθημερινή χορήγηση πρεδνιζόνης ή με τη βραχυπρόθεσμη επαναφορά των γλυκοκορτικοειδών εάν οι ασθενείς ήταν ήδη εκτός θεραπείας, θα ήταν επίσης σημαντική για τους ασθενείς. Δεδομένων της μέτριας μείωσης του κινδύνου υποτροπής που προκαλείται από λοίμωξη και της σχετικά χαμηλής αύξησης του κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών με την ιδιαίτερα βραχυπρόθεσμη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς, με λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού του συστήματος ή άλλες λοιμώξεις, θα επέλεγαν να λάβουν καθημερινά πρεδνιζόνη συγκριτικά με την παρ΄ημέρα πρεδνιζόνη ή τη μη αγωγή.

Αυτή η προληπτική στρατηγική μπορεί να είναι προτιμότερη στα παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο που είναι πιο επιρρεπή να εκδηλώσουν παρενέργειες από τις υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών - όπως σοβαρές αλλαγές συμπεριφοράς, διαταραχές ύπνου, παχυσαρκία - ή έχουν συννοσηρότητες όπως για παράδειγμα, διαβήτη.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι μεταξύ των πλέον ευρέως διαθέσιμων θεραπειών για το νεφρωσικό σύνδρομο, ενώ πολλές άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες είτε είναι απαγορευτικές από πλευράς κόστους είτε μη διαθέσιμες. Αυτή η προληπτική στρατηγική μπορεί να μειώσει περαιτέρω τα κόστη αποφεύγοντας αυτά που σχετίζονται με τις πιο παρατεταμένες θεραπείες που απαιτούνται όταν οι ασθενείς υποτροπιάζουν.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι η θεραπευτική προσέγγιση θα πρέπει να διαφέρει ανάλογα με το φύλο ή την εθνότητα.

Αιτιολόγηση

Η κατευθυντήρια γραμμή του οργανισμού KDIGO το 2012 πρότεινε τη μετάβαση των παιδιών με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο που λάμβαναν γλυκοκορτικοειδή κάθε δεύτερη ημέρα (ή δεν λάμβαναν γλυκοκορτικοειδή) σε καθημερινή πρεδνιζόνη για 5-7 ημέρες στην αρχή μιας λοίμωξης. Από εκείνη τη δημοσίευση, έχουν πλέον πραγματοποιηθεί αρκετές τυχαιοποιημένες, αλλά μικρές, κλινικές μελέτες που έχουν δείξει μείωση έως και 30% στις υποτροπές με αυτήν τη θεραπευτική προσέγγιση, γεγονός που δικαιολογεί αυτή τη δήλωση να παραμείνει ως σύσταση.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.1

Η αρχική προσέγγιση για την υποτροπή θα πρέπει να περιλαμβάνει τη χορήγηση από του στόματος πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης ως εφάπαξ ημερήσια δόση 60 mg/m²/ημέρα ή 2 mg/kg/ημέρα (μέγιστη δόση 60 mg/ημέρα) έως ότου η νόσος υφεθεί πλήρως για ≥ 3 ημέρες.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.2

Μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης, μείωση από του στόματος πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης σε 40 mg/m² ή 1,5 mg/kg (μέγιστη δόση 50 mg) και χορήγησή της κάθε δεύτερη ημέρα για ≥ 4 εβδομάδες.

Πρόσφατα, 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με αντικείμενο τη θεραπεία των υποτροπών, και συγκεκριμένα τη δόση και τη διάρκεια της παρ' ημέρας από του στόματος χορήγησης πρεδνιζόνης μετά την πρόκληση ύφεσης, έχουν δημοσιευθεί. Η πρώτη μελέτη, η μελέτη PROPINE, συνέκρινε με τη χρήση 40 mg/m² κάθε δεύτερη ημέρα για 5 εβδομάδες έναντι χρήσης του ίδιας αθροιστικής δόσης πρεδνιζόνης κατανεμημένης σε 10 εβδομάδες με ένα μειούμενο χρονοδιάγραμμα.²⁴⁰ Δεν βρέθηκε κανένα όφελος όσον αφορά τις επακόλουθες υποτροπές από τη χρήση του μεγαλύτερου προγράμματος θεραπείας. Η δεύτερη μελέτη προσπάθησε να αποδείξει τη μη κατωτερότητα της χρήσης χαμηλότερης από του στόματος δόσης πρεδνιζόνης συγκρίνοντας 40 mg/m² κάθε δεύτερη ημέρα για 4 εβδομάδες έναντι 40 mg/m² κάθε δεύτερη ημέρα για 2 εβδομάδες σε παιδιά με σπάνια υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο.²⁴¹ Το ποσοστό υποτροπής ήταν παρόμοιο στις 2 ομάδες. Ωστόσο, η μη κατωτερότητα του σύντομου σχήματος δεν καθιερώθηκε σε αυτή τη μελέτη. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση από του στόματος 40 mg/m² πρεδνιζόνης / πρεδνιζολόνης κάθε δεύτερη ημέρα για περίπου 4 εβδομάδες μετά από τη πρόκληση ύφεσης σε παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Μελλοντικές μεγαλύτερες μελέτες ενδέχεται να αποδείξουν ότι οι χαμηλότερες δόσεις πρεδνιζόνης / πρεδνιζολόνης από το στόμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά σε αυτές τις περιπτώσεις.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.3

Σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, χωρίς τοξικότητα από τα γλυκοκορτικοειδή, στις επόμενες υποτροπές μπορεί να χρησιμοποιηθεί το ίδιο σχήμα γλυκοκορτικοειδούς.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.4

Σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τα γλυκοκορτικοειδή, μπορεί να συνταγογραφηθεί χαμηλή δόση κάθε δεύτερη ημέρα πρεδνιζόνης / πρεδνιζολόνης από το στόμα (βέλτιστα ≤ 0,5 mg/kg/ημέρα) για την πρόληψη της υποτροπής.

Σύσταση 4.3.2.2

Για παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο που αναπτύξουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τα γλυκοκορτικοειδή και για όλα τα παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο εξαρτώμενο από στεροειδή, συνιστάται η συνταγογράφηση φαρμάκων φειδωλών σε κορτικοστεροειδή, παρά η μη θεραπεία ή η συνέχιση της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή μόνο (1Β).

Αυτή η σύσταση δίνει μια σχετικά υψηλή αξία στα δεδομένα παρατήρησης και στην εκτεταμένη κλινική εμπειρία που αποδεικνύεται ουσιαστικός κίνδυνος παρενεργειών που σχετίζονται με μακροχρόνια γλυκοκορτικοειδή και αποτελεσματικότητα των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων για την πρόληψη της υποτροπής, συγκριτικά με τη μη θεραπεία.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Οι επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου μπορεί να διακριθούν σε αυτές που σχετίζονται άμεσα με τη νόσο και σε αυτές που σχετίζονται με τη θεραπεία. Υπάρχουν λίγες μελέτες που έχουν συγκρίνει τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή με φειδωλούς για τα γλυκοκορτικοειδή παράγοντες μόνο με εικονικό φάρμακο. Απο τα ιστορικά δεδομένα παρατήρησης ωστόσο είναι σαφές ότι οι κίνδυνοι θνησιμότητας από λοιμώξεις, οξεία νεφρική βλάβη, και επιπλοκές από το οίδημα και τη θρομβοεμβολή είναι υψηλότεροι σε παιδιά που δεν λαμβάνουν θεραπεία ή δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία.²⁴²

Σε μια 10ετή μελέτη παρακολούθησης παιδιών με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της κυκλοσπορίνης για τη μείωση του ποσοστού υποτροπής, τουλάχιστον τα μισά από τα παιδιά παρουσίασαν σοβαρές παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή συμπεριλαμβανομένων της σοβαρά ανεπαρκούς ανάπτυξης, της παχυσαρκίας και χαμηλής οστικής πυκνότητας. Τα ευρήματα αυτά αποδόθηκαν σε έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή για τις συχνές υποτροπές μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης στα 2 χρόνια.²³³ Επιπρόσθετη μακροχρόνια παρακολούθηση των ασθενών στην ενήλικη ζωή με παιδικό νεφρωσικό σύνδρομο έχουν έδειξαν υψηλό επιπολασμό υπέρτασης, οστεοπόρωσης, και καταρράκτη που αποδίδεται σε χρόνια έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή.^234,243,244

Για την αποφυγή ή τον μετριασμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή, στα παιδιά με συχνά υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο χορηγούνται άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη), της λεβαμισόλης, της ριτουξιμάμπης, της μυκοφαινολικής μοφετίλης και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους).

Οι μελέτες έχουν δείξει σταθερά ένα όφελος από τη δεύτερη γραμμή θεραπείες για τη μείωση των υποτροπών για παιδιά με συχνά υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο συγκρινόμενη είτε με γλυκοκορτικοειδή μόνα τους είτε με εικονικό φάρμακο. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 26 μελετών που συνέκριναν το διαθέσιμα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα με εικονικό φάρμακο / μη θεραπεία, η θεραπεία με χλωραμβουκίλη, κυκλοφωσφαμίδη, λεβαμισόλη και ριτουξιμάμπη συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο ποσοστό υποτροπής σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή τη μη θεραπεία στους 6 και 12 μήνες παρακολούθησης.²⁴⁵

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των παραγόντων περιλαμβάνουν τη μειωμένη γονιμότητα (αλκυλιωτικοί παράγοντες), τη νεφρική δυσλειτουργία και υπέρταση (αναστολείς της καλσινευρίνης) και τη λευκοπενία με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων (όλες οι θεραπευτικές επιλογές δεύτερης γραμμής). Παρόλες αυτές τις προκλήσεις, η γνώμη αυτής της Ομάδας Εργασίας είναι ότι το συνολικό όφελος αυτών των θεραπειών υπερτερεί της σχεδόν καθολικής εμπειρίας τοξικότητας που σχετίζεται με τη χρόνια έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή. Μερικές από τις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως για παράδειγμα η λευκοπενία με λεβαμισόλη, είναι ασυνήθεις, ήπιες και αναστρέψιμες. Επιπλέον, υπαρχουν στρατηγικές για τον μετριασμό αυτών των παρενεργειών ορισμένων φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων του περιορισμού της σωρευτικής έκθεσης στην κυκλοφωσφαμίδη σε επίπεδα <168 mg/kg και της παρακολούθησης των επιπέδων στο αίμα των αναστολέων της καλσινευρίνης και μυκοφαινολικής μοφετίλης.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων επικεντρώθηκε στους φειδωλούς στα γλυκοκορτικοειδή παράγοντες μεμονωμένα, αλλά η συνολική ποιότητα ήταν μέτρια. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τους αλκυλιωτικούς παράγοντες, τη λεβαμισόλη ή τη ριτουξιμάμπη με εικονικό φάρμακο ή τα γλυκοκορτικοειδή είχαν στοιχεία μέτριας ποιότητας για σημαντικά αποτελέσματα. Ωστόσο, οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τους αναστολείς της καλσινευρίνης και τη μυκοφαινολική μοφετίλη με τη λεβαμισόλη σε ασθενείς με συχά υποτροπιάζον και εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο βαθμολογήθηκε ως χαμηλή λόγω της έμμεσης απόδειξης, και των περιορισμών των μελετών (δείτε παρακάτω). Παρά τη χαμηλή ποιότητα των στοιχείων για αυτές τις θεραπείες, η συνολική ποιότητα των στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες βαθμολογήθηκε ως μέτρια, καθώς η πλειονότητα των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων, που εξετάστηκαν εκτενέστερα, είχαν υψηλότερης ποιότητας αποδείξεις. Πολλά από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν αναφέρουν μακροπρόθεσμα κλινικά αποτελέσματα, όπως η θνησιμότητα από κάθε αιτία και η νεφρική ανεπάρκεια, δεδομένης της σπανιότητας αυτών των γεγονότων σε αυτόν τον πληθυσμό.

Σε ασθενείς με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης σε σύγκριση με γλυκοκορτικοειδή ή εικονικό φάρμακο ήταν μέτρια για την έκβαση της υποτροπής στους 6–12 μήνες (περιορισμοί μελέτης) και χαμηλή στους 12–24 μήνες (περιορισμοί μελέτης, σοβαρή ανακρίβεια λόγω μικρού αριθμού ασθενών και συμβάντων· Συμπληρωματικός Πίνακας S16 ^246-253). Δεδομένου ότι υπήρχαν λιγότεροι ασθενείς σε μελέτες που εξέτασαν την υποτροπή σε 12–24 μήνες, η υποτροπή στους 6–12 μήνες θεωρήθηκε το πιο κρίσιμο αποτέλεσμα.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων που συγκρίνουν τη λεβαμισόλη με τα γλυκοκορτικοειδή, εικονικό φάρμακο ή καμία θεραπεία σε ασθενείς με συχνά υποτροπιάζον και ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο ήταν μέτρια από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, επειδή υπάρχει μόνο 1 τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο και 1 μελέτη σε ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (Συμπληρωματικός Πίνακας S17 ^213,252-260).

Υπήρχε χαμηλή ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από 1 τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε τη μυκοφαινολική μοφετίλη με τη λεβαμισόλη (Συμπληρωματικός Πίνακας S18 ^253,261). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε για τα σημαντικά αποτελέσματα λόγω ανεπαρκούς τύφλωσης των συμμετεχόντων, του προσωπικού της μελέτης και των αξιολογητών των αποτελεσμάτων και ανακρίβειας (μόνο 1 μελέτη).

Μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη συνέκρινε την κυκλοσπορίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη με την πρεδνιζόνη μόνη σε ασθενείς με το πρώτο επεισόδιο συχνά υποτροπιάζοντος νεφρωσικού συνδρόμου (Συμπληρωματικός Πίνακας S19 ^253,262,263). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε δεδομένου ότι δεν ήταν σαφές πόσοι ασθενείς είχαν συχνά υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε αυτόν τον πληθυσμό. Επιπλέον, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων σε αυτή τη μελέτη υποβαθμίστηκε λόγω σοβαρής ανακρίβειας (μόνο 1 μελέτη), με αποτέλεσμα τη χαμηλή βαθμολόγησή της.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για τις μελέτες που συγκρίνουν τη ριτουξιμάμπη με εικονικό φάρμακο ή τη τυπική φροντίδα ήταν μέτρια για τις σημαντικές εκβάσεις της υποτροπής στους 3 και 6 μήνες λόγω σοβαρής ανακρίβειας (λίγοι ασθενείς) και σοβαρού κινδύνου μεροληψίας, αντίστοιχα· και αυτό θεωρήθηκε το πιο κρίσιμο αποτέλεσμα για την αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων, λόγω του μικρού αριθμού συμμετεχόντων για άλλα αποτελέσματα (Συμπληρωματικός Πίνακας S20 ^{209,253,264-269}). Για την υποτροπή στούς 12 μήνες, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε σε μέτρια, καθώς υπήρχαν μόνο 2 μελέτες, και διαπιστώθηκε σημαντική ετερογένεια (I² = 80%). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για τη λοίμωξη ήταν πολύ χαμηλή επειδή τα διαστήματα εμπιστοσύνης ήταν πολύ ευρέα, υποδεικνύοντας αξιόλογο όφελος και βλάβη.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να έχουν εξετάσει τη μυκοφαινολική μοφετίλη μόνη της σε σύγκριση με καμία θεραπεία ή γλυκοκορτικοειδή μόνα τους σε ασθενείς με με συχνά υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Αξίες και προτιμήσεις.

Κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή θα ήταν εξαιρετικά σημαντικές για τους ασθενείς και τους γονείς τους. Η υψηλή νοσηρότητα που σχετίζεται με το μη ελεγχόμενο νεφρωσικό σύνδρομο και η υψηλή συχνότητα υποτροπής της νόσου για πολλά παιδιά με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο που δεν λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, καθιστά ανέφικτη την επιλογή της μη θεραπείας. Η Ομάδας Εργασίας έκρινε επίσης ότι οι πιθανές αρνητικές επιπτώσεις των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή θεραπειών (για παράδειγμα, κίνδυνος λοίμωξης, μειωμένη γονιμότητα, νεφρική δυσλειτουργία και υπέρταση) θα ήταν λιγότερο επιζήμια για τους ασθενείς δεδομένων των διαθέσιμων στρατηγικών μετριασμού του κινδύνου, όπως η παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου και οι περιορισμοί της δόσης. Συνολικά, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή θα ήταν πιο σημαντική για τους ασθενείς και τους γονείς σε σχέση με τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή θεραπειών.^270,271

Χρήση πόρων και κόστος.

Οι αναστολείς της καλσινευρίνης, οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, η μυκοφαινολική μοφετίλη και η ριτουξιμάμπη είναι σημαντικά πιο ακριβά φάρμακα από τα γλυκοκορτικοειδή και μπορεί να απαιτήσουν συνεχή κλινική ή/και εργαστηριακή παρακολούθηση. Μερικοί παράγοντες φειδωλοί σε γλυκοκορτικοειδή (ή η παρακολούθηση που απαιτείται) δεν είναι διαθέσιμοι (για παράδειγμα, η λεβαμισόλη) ή προσιτοί σε όλες τις περιπτώσεις. Ωστόσο, η αποφυγή του κόστους που σχετίζεται με την πρόληψη ατων ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοστεροειδή μπορεί να αντισταθμίσει το αυξημένο κόστος των φειδωλών σε γλυκοκορτικοστεροειδή θεραπειών.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι σχετικές αποτελεσματικότητες των φειδωλών σε γλυκοκορτικοστεροειδή θεραπειών περιγράφονται στα πρακτικά σημεία. Πέραν της αναμενόμενης αποτελεσματικότητας, οι παράγοντες που πρέπει λαμβάνονται υπόψη στη λήψη των θεραπευτικών περιλαμβάνουν την ηλικία, την ικανότητα ανοχής των συχνών φλεβοτομών για τους εργαστηριακούς ελέγχους και τις προτιμήσεις του ασθενή για καθημερινή από του στόματος θεραπεία έναντι των σπάνιων νοσηλειών για τις ενδοφλέβιες εγχύσεις.

Αιτιολόγηση

Ο στόχος του περιορισμού των μακροπρόθεσμων δυσμενών επιπτώσεων του γλυκοκορτικοειδών σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον και εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο είναι συνεπής σε όλες τις κατευθυντήριες γραμμές από πολλούς φορείς σε κάθε γεωγραφική περιοχή. Η κατευθυντήρια γραμμή του οργανισμού KDIGO το 2012, η πρόσφατη, το 2015, ανασκόπηση Cochrane για τη θεραπεία του ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου σε παιδιά, η British Association of Pediatric Guidelines και το Indian Pediatric Nephrology Group συνιστούν να ληφθούν υπόψη θεραπείες φειδωλές σε γλυκοκορτικοστεροειδή σε παιδιά που είναι εξαρτημένα από στεροειδή, ειδικά εκείνα που έχουν εκδηλώσει τοξικότητα από τα γλυκοκορτικοειδή.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.5

Οι ασθενείς θα πρέπει ιδανικά να βρίσκονται σε ύφεση με γλυκοκορτικοειδή πριν από την έναρξη αγωγής με φειδωλούς σε γλυκοκορτικοειδή παράγοντες, όπως η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη, η λεβαμισόλη, η μυκοφαινολική μοφετίλη, η ριτουξιμάμπη και οι αναστολείς της καλσινευρίνης. Η συγχορήγηση γλυκοκορτικοειδών συνιστάται για ≥ 2 εβδομάδες μετά έναρξη θεραπείας με φειδωλούς σε γλυκοκορτικοειδή παράγοντες.

Αν και ο στόχος των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων είναι να απαλλαγούν οι ασθενείς από τα γλυκοκορτικοειδή, η χορήγηση χαμηλής δόσης καθημερινά ή κάθε δεύτερη ημέρα γλυκοκορτικοειδούς μπορεί να χρειαστεί ακόμη για τη διατήρηση της ύφεση στο εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδομο, παρά τη χορήγηση φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων. Σε παιδιά με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδομο, στα οποία η χορήγηση πρεδιζόνης κάθε δεύτερη ημέρα δεν είναι αποτελεσματική, μπορεί να χορηγηθεί καθημερινά πρεδνιζόνη σε χαμηλότερη δόση για τη διατήρηση της ύφεσης χωρίς σημαντικές παρενέργειες.

Πρακτικό σημείο 4.3.2.6

Η επιλογή του καταλληλότερου, φειδωλού στα γλυκοκορτικοειδή, παράγοντα μεταξύ της κυκλοφωσφαμίδης, της λεβαμισόλης, της μυκοφαινολικής μοφετίλης, της ριτουξιμάμπης και των αναστολέων της καλσινευρίνης είναι απόφαση που απαιτεί την προσεκτική εξέταση των συγκεκριμένων ζητήματων που σχετίζονται με τον ασθενή, όπως πόροι, συμμόρφωση, δυσμενείς επιπτώσεις σε συνδυασμό με τις προτιμήσεις των ασθενών. Η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη και λεβαμισόλη μπορεί να είναι προτιμητέες για φειδωλές στα γλυκοκορτικοειδή θεραπείες στο συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο. Η μυκοφαινολική μοφετίλη, η ριτουξιμάμπη, οι αναστολείς της καλσινευρίνης και σε μικρότερο βαθμό η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να είναι προτιμηταία μεταξύ των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή θεραπειών σε παιδιά με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (Σχήμα 41 ¹⁷⁸).

Κυκλοφωσφαμίδη

Οι ασθενείς με συχνές υποτροπές μπορεί έχουν ανώτερη απόκριση στην κυκλοφωσφαμίδη και τη λεβαμισόλη σε σύγκριση με ασθενείς με εξάρτηση από στεροειδή.²⁷² Στα 143 παιδιά που έλαβαν από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη για συχνά υποτροπιάζον, εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, ή λόγω τοξικότητας από τα γλυκοκορτικοειδή, η διατήρηση της ύφεσης ήταν πιο συχνή σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον συγκριτικά με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (HR: 1,72; 95% CI: 0,99–2,98; P = 0,05).²⁷³ Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει ρόλος για αυτή τη θεραπεία σε ορισμένους ασθενείς με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, ειδικά σε περιοχές του κόσμου όπου οι άλλοι φειδωλοί γαι τα γλυκοκορτικοειδή παράγοντες δεν είναι διαθέσιμοι. Σε 90 παιδιά με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που έλαβαν ένα μόνο θεραπευτικό σχήμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης (2 mg/kg/ημέρα για 10–12 εβδομάδες), επιτεύχθηκε αθροιστική κατάσταση ύφεσης 57% σε 1 έτος.²⁷⁴ Παιδιά άνω των 7,5 ετών με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν ακροχρόνια ύφεση όταν αντιμετωπίζεται με κυκλοφωσφαμίδη σε σύγκριση με παιδιά που είναι <4 ετών.²⁷⁴ Η μικρότερη ηλικία κατά την παρουσίαση της νόσου και η εξάρτηση από τα στεροειδή, που απαιτούν υψηλότερες δόσεις (>1 mg/kg/ημέρα γλυκοκορτικοειδών) για τη διατήρηση της ύφεσης, φαίνεται να σχετίζονται με λιγότερο παρατεταμένες υφέσεις μετά από θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη από του στόματος.²⁷⁵

Η τοξικότητα στις γονάδες φαίνεται να επηρεάζει περισσότερο τους άνδρες παρά τις γυναίκες, με τα δεδομένα να υποστηρίζουν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση. Η αζωοσπερμία έχει τεκμηριωθεί καλά όταν η αθροιστική έκθεση σε κυκλοφωσφαμίδη υπερβαίνει τα 168 mg/kg. Για αυτό λόγο, ένα δεύτερο θεραπευτικό σχήμα αλκυλιωτικών παραγόντων δεν συνιστάται.

Λεβαμισόλη

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της λεβαμισόλης είναι ασυνήθεις και ήπιες, συμπεριλαμβανομένων της λευκοπενίας και των γαστρεντερικών διαταραχών. Τα δεδομένα που συγκρίνουν την κυκλοφωσφαμίδη με τη λεβαμισόλη είναι αρκετά περιορισμένα και δεν καθορίζουν την αποτελεσματικότητα της μιας θεραπείας έναντι της άλλης σε ότι αφορά στα ποσοστά υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας ή στη συχνότητα των περιστατικών λοίμωξης.²⁷⁶ Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η λεβαμισόλη έχει αποδειχθεί ότι καθυστερεί την υποτροπή μετά τη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών και ότι το 26% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβαμιζόλη ήταν ελεύθερα υποτροπής για τουλάχιστον 1 χρόνο, σε σύγκριση με μόνο το 6% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.²⁵⁸ Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτή τη μελέτη ήταν λίγες και περιορίζονταν κυρίως σε ουδετεροπενία που αντιστράφηκε εύκολα με διακοπή της θεραπείας. Η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν υπερτερούσε της λεβαμισόλης σε μια μελέτη 139 παιδιών με συχνα υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο όσον αφορά την παρατεταμένη ύφεση χωρίς τη χρήση γλυκοκορτικοειδών, αν και έδειξε τάση ανωτερότητας σε παιδιά με περισσότερο σοβαρές μορφές (εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο).²⁶¹

Μυκοφαινολική μοφετίλη

Σε παιδιά με συχνα υποτροπιάζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη έχουν αναφερθεί μεταβλητές εκβάσεις αναφορικά με τη διατήρηση της ύφεσης· και αυτά περιορίζονται κυρίως σε αναδρομικά δεδομένα παρατήρησης. Μια πρόσφατη διασταυρούμενη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 60 παιδιών με συχνά υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο συνέκρινε απευθείας την αποτελεσματικότητα της μυκοφαινολικής μοφετίλης και της κυκλοσπορίνης. Υποτροπές σημειώθηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη έναντι μόνο 15% αυτών που έλαβαν θεραπεία με κυκλοσπορίνη (p = 0,06). Ο χρόνος χωρίς υποτροπή ήταν σημαντικά μεγαλύτερος με την κυκλοσπορίνη από ό,τι με τη μυκοφαινολική μοφετίλη κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους (p < 0,05), αλλά όχι κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους (p = 0,36). Σημειωτέον, ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες μεταξύ των σκελών θεραπείας, με εξαίρεση το χαμηλότερο eGFR και τη μεγαλύτερη αναιμία στο σκέλος της κυκλοσπορίνης που υποδηλώνει μεγαλύτερη νεφροτοξικότητα.¹⁷⁸

Η post hoc ανάλυση της μελέτης των Gellermann και συνεργατών, που συνέκρινε τη μυκοφαινολική μοφετίλη με την κυκλοσπορίνη, παρείχε δεδομένα ότι η στόχευση υψηλότερων επιπέδων επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) μπορεί να μειώσει τις υποτροπές στη θεραπεία.¹⁷⁸ Τα παιδιά με χαμηλή έκθεση σε μυκοφαινολικό οξύ (AUC <50 mg h/ml) παρουσίασαν 1,4 υποτροπές ετησίως σε σύγκριση με μόνο 0,27 υποτροπές ανά έτος σε άτομα με υψηλή έκθεση (AUC >50 g,h/ml, p < 0,05). Αυτή η μελέτη πρότεινε επίσης ότι η νεφροτοξικότητα ήταν μικρότερη σε σύγκριση με τη θεραπεία με αναστολές της καλσινευρίνης.

Ριτουξιμάμπη

Αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες και μη μελέτες έχουν προτείνει την ευνοϊκή ανταπόκριση στη ριτουξιμάμπη των ασθενών με εξαρτώμενο από τα στεροειδή και με συχνά υποτροπιαζον νεφρωσικό σύνδρομο.^{265,267,269,277} Στη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη των Iijima και συνεργατών, που συμμετείχαν 48 παιδιά με συχνά υποτροπιαζον ή εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, μια σημειώθηκε μια σημαντική διαφορά (267 έναντι 101 ημέρες χωρίς υποτροπή [HR: 0,27; 95% CI: 0,14–0,53]; p < 0,0001) σε ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου.²⁷⁸ Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη μη κατωτερότητας 30 παιδιά με εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, όλα τα παιδιά, εκτός ενός, στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου υποτροπίασαν εντός 6 μηνών, σε σύγκριση με τον διάμεσο χρόνο για να υποτροπή 18 μηνών στα παιδιά που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη (95% CI: 9–32 μήνες).269 Η ριτουξιμάμπη βρέθηκε να μειώνει το συνολικό αριθμό των υποτροπών από 88 σε 22 και τον διάμεσο αριθμό των υποτροπών ανά ασθενή από 2,5 (διατεταρτημόριο εύρος [IQR]: 2–4) σε 0,5 (IQR: 0–1, p <0,001) κατά τη διάρκεια 1 έτους παρακολούθησης σε 44 παιδιά και ενήλικες με εξαρτώμενο από τα στεροειδή ή με συχνά υποτροπιαζον νεφρωσικό σύνδρομο στη Rituximab in Nephrotic Syndrome of SteroidDependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) μελέτη.²⁷⁷

Τα αναφερόμενα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η λοίμωξη, ήταν χαμηλότερα σε παιδιά με συχνά υποτροπιαζον νεφρωσικό σύνδρομο που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Ση μελέτη των Ravani και συνεργατών, η ναυτία και το δερματικό εξάνθημα κατά τη διάρκεια έγχυσης ήταν συχνά.²⁶⁹ Παρόμοια συμβάντα δεν συνέβησαν στη μελέτη NEMO, και μάλιστα, διαπιστώθηκε βελτίωση στην ταχύτητα ανάπτυξης και μείωση του δείκτη μάζας σώματος στους συμμετέχοντες μετά από 1 χρόνο. Δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν άμεσα τα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη συγκριτικά με κυκλοφωσφαμίδη. Μία αναδρομική μελέτη σε 200 ενήλικες ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια ανέφερε ότι κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 40 μηνών, οι ασθενείς που έλαβαν ριτουξιμάμπη είχαν σημαντικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και συμβάντα από εκείνους που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη (63 έναντι 173, p < 0,001), και για τα δύο σοβαρά (11 έναντι 46, p < 0,001) και μη σοβαρές (52 έναντι 127, p< 0,001) ανεπιθύμητες ενέργειες.²⁷⁹

Αναστολείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους)

Η υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης είναι συχνή. Οι προηγούμενες μελέτες ανέφεραν υποτροπή σε έως και 70% των παιδιών που διέκοπταν τους αναστολείς της καλσινευρίνης, μετά από 6 και 12 μήνες θεραπείας. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί σωληναριακές βλάβες στο 30%-40% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με κυκλοσπορίνη για περισσότερο από 12 μήνες και σε έως και στο 80% αυτών που έλαβαν θεραπεία για περισσότερα από 4 χρόνια. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας για την κυκλοσπορίνη δεν είναι σαφής και τα δεδομένα για την τακρόλιμους είναι ακόμη πιο αραιά. Για τη μείωση του κόστους των αναστολέων της καλσινευρίνης, η συγχορήγηση κετοκοναζόλης έχει αναφερθεί ότι μειώνει τη δόση που απαιτείται για την επίτευξη κατώτατων επιπέδων-στόχων σχεδόν κατά 50%, επιτυγχάνοντας έτσι εξοικονόμηση κόστους σχεδόν 38%, χωρίς μείωση της αποτελεσματικότητας.

Ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Η διάγνωση του ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου σε ένα παιδί γίνεται όταν δεν επιτυγχάνεται πλήρης ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή στις 4 εβδομάδες. Εάν επιτευχθεί μερική ύφεση, μπορεί να υπάρχει ισχυρή υποψία για ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, αλλά ένα μικρό ποσοστό των παιδιών θα επιτύχει πλήρη ανταπόκριση στα 6 εβδομάδες (: ορίζονται ως καθυστερημένοι απαντητές). Όσα παιδιά δεν το επιτυγχάνουν θα ορίζονται ως ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στις 6 εβδομάδες. Μεταξύ των 4 και 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, πρέπει να γίνει έναρξη αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης και να συνεχιστεί η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών. Η ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (1 δόση ημερησίως για 3 ημέρες), η ημερήσια πρεδνιζολόνη ή η πρεδνιζολόνηκάθε δεύτερη ημέρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Μόλις τεκμηριωθεί η διάγνωση του ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου, το πρώτο βήμα είναι να εξεταστεί η πιθανότητα μιας γενετικής αιτίας οπότε η ανοσοκαταστολή μπορεί να μην είναι χρήσιμη. Επομένως, εάν είναι δυνατό, ο γενετικός έλεγχος που θα διενεργείται από ειδικούς θα πρέπει έγκαιρα να πραγματοποιηθεί. Οι γενετικές μορφές του ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου οδηγούν σταθερά σε άλλοτε άλλη διάρκεια σε νεφρική ανεπάρκεια και πρέπει να αντιμετωπίζονται συντηρητικά· αν και ορισμένες γενετικές μεταλλάξεις βρέθηκε ότι έχουν κάποια ανταπόκριση στις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, κυρίως με αναστολείς της καλσινευρίνης. Μεταξύ εκείνων των παιδιών ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο χωρίς γενετική αιτία, ένα σημαντικό ποσοστό θα ανταποκριθεί στούς αναστολείς της καλσινευρίνης σε μεταβλητό χρονικό διάστημα (εβδομάδες έως μήνες). Τα παιδιά με αρχικά ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που ανταποκρίνεται στο αναστολείς της καλσινευρίνης στη συνέχεια είτε παραμένουν σε σταθερή ύφεση χωρίς ή σπάνιες υποτροπές, ή αναπτύσουν μορφές νεφρωσικού συνδρόμου που εξαρτώνται από τα στεροειδή. Για αυτούς τους τελευταίους ασθενείς, προτείνεται η αντιμετώπιση του εξαρτώμενου από τα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου όπως περιγράφηκε προηγουμένως και ενδεχομένως η μεμτάβαση σε μυκοφαινολική μοφετίλη για διατήρηση της ύφεσης χωρίς στεροειδή. Η μυκοφαινολική μοφετίλη μπορεί επίσης να είναι εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν eGFR <30 ml/min ανά 1,73 m² ή να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση σε ένα αναστολέα της καλσινευρίνης εφόσον η ύφεση έχει διατηρηθεί για >1 έτος.²⁸⁰ Σπάνια ορισμένα παιδιά με αρχική διάγνωση ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου εμφανίζει μια επακόλουθη υποτροπή που δεν ανταποκρίνεται σε 4 εβδομάδες θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (δευτεροπαθές ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο). Σε αυτές τις περιπτώσεις, συχνά αναπτύσσεται ανθεκτικότητα σε πολλά φάρμακα, που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια και συνδυάζεται με υψηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση νεφρού.

Για τα παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή και στους αναστολείς της καλσινευρίνης νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη η είσοδός τους σε κλινικές μελέτες που αξιολογούν νέες θεραπείες. Σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή δοκιμή φάσης 2, που συνέκρινε την Sparsentan, ένας διπλό ανταγωνιστής της ενδοθηλίνης και της αγγειοτενσίνης, με την ιρβεσαρτάνη, η πρωτεϊνουρία μειώθηκε κατά 45% στην ομάδα της Sparsentan έναντι 19% στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης, ενώ δεν υπήρχαν διαφορές στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των ομάδων.^280a Η φάσης 3 πολυκεντρική μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη. Μελέτες μετά την έγκριση για την LDL αφαίρεση είναι σε εξέλιξη και παρέχουν επιπρόσθετες επιλογές κλινικής μελέτης για παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή και τους αναστολείς της καλσινευρίνης νεφρωσικό σύνδρομο. Όπου οι κλινικές μελέτες δεν είναι διαθέσιμες, μπορεί να υπάρχει περιορισμένος ρόλος για τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

Για πιο λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με τη φροντίδα και τη διαχείριση των επιπλοκών του ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά, ανατρέξτε στην πρόσφατη κατευθυντήρια οδηγία της International Pediatric Nephrology Association (IPNA).²⁸⁰

4.4 Θεραπεία

Σύσταση 4.4.1

Συνιστάται η χρήση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους ως αρχικής θεραπείας δεύτερης γραμμής για παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (1C).

Αυτή η σύσταση αποδίδει μια σχετικά μεγαλύτερη αξία στα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς της καλσινευρίνης είναι πιθανότερο να προκαλέσουν ύφεση από ότι η κυκλοφωσφαμίδη, η μυκοφαινολική μοφετίλη ή η ριτουξιμάμπη στη θεραπεία παιδιών με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Αντίθετα, αποδίδει σχετικά χαμηλότερη αξία στα στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η παρατεταμένη έκθεση σε αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική νεφροτοξικότητα.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Σε ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι παράγοντες περιλαμβάνουν τη κυκλοσπορίνη, το τακρόλιμους, την υψηλής δόσης ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη και τη μυκοφαινολική μοφετίλη, αν και η αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων είναι χαμηλότερη στο ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε σύγκριση με το συχνά υποτροπιάζον ή ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες πρότειναν ότι η κυκλοσπορίνη (με ή χωρίς γλυκοκορτικοειδή) αυξάνει την πιθανότητα ύφεσης μεταξύ των ασθενών συγκριτικά με τη μη θεραπεία.^208,281-284 Οι ερευνητές από το Μητρώο PodoNet που εδρεύει στην Ευρώπη ανέφεραν ότι σχεδόν στο 62% από τα 1174 παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που παρακολουθήθηκαν σε μια μελέτη του 2015 έλαβε κυκλοσπορίνη.²⁸⁵ Πλήρης ή μερική ύφεση επιτεύχθηκε στα μισά τουλάχιστον από αυτά τα παιδιά. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 138 παιδιών και νεαρών ενηλίκων με ανθεκτικη στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση συνέκρινε την κυκλοσπορίνη με το συνδυασμό μυκοφαινολικής μοφετίλης και ώσεων δεξαμεθαζόνης.²⁸⁶ Σε αυτή τη μελέτη, δεν βρέθηκε διαφορά στα ποσοστό ύφεσης μεταξύ των 2 ομάδων. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να τυχαιοποιήσει 500 ασθενείς· ωστόσο, η χαμηλή στρατολόγηση μπορεί να έχει υποβαθμίσει σημαντικά την ικανότητα μέτρησης ενός μέτριου αποτελέσματος. Μια πιο πρόσφατη δικτυακή μετα-ανάλυση 18 κλινικών μελετών που περιελάμβαναν 790 παιδιά με διάγνωση ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου διαπίστωσε ότι η τακρόλιμους και η κυκλοσπορίνη ήταν πιο αποτελεσματικές στην επίτευξη ύφεσης και συσχετίστηκαν με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με την ενδοφλέβια ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη, τη μυκοφαινολική μοφετίλη, τη λεφλουνομίδη, την χλωραμβουκίλη, την αζαθειοπρίνη και το εικονικό φάρμακο ή τη μη θεραπεία.²⁸⁷

Δεν έχει εντοπιστεί κανένας ρόλος για την κυκλοφωσφαμίδη για παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο και τα δεδομένα για τη ριτουξιμάμπη υποδηλώνουν ότι έχει περιορισμένο ή μηδενικό ρόλο στο ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.^{246,277,288,289} Η πλήρης ύφεση εμφανίζεται σημαντικά πιο συχνά σε παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους σε σύγκριση με εκείνα που λαμβάνουν ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη.^290,291 Μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 60 παιδιά που είχαν επιτύχει τουλάχιστον μερική ύφεση μετά από 6 μήνες θεραπείας με τακρόλιμους αποκάλυψε ότι το τακρόλιμους απέτρεψε τις υποτροπές πιο αποτελεσματικά από τη μυκοφαινολική μοφετίλη (24 υποτροπές πάνω από 30,3 ανθρώπων x έτη σε ασθενείς που έλαβαν τακρόλιμους σε σύγκριση με 39 υποτροπές κατά τη διάρκεια 21,2 ανθρώπων x έτη σε εκείνους που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη).²⁹²

Δεν έχουν βρεθεί διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ της κυκλοσπορίνης και του τακρόλιμους, ωστόσο η βιβλιογραφία για την κυκλοσπορίνη είναι πιο εκτεταμένη.²⁹³ Ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας είναι παρόμοιος για την κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους, αλλά η υπερπλασία των ούλων και η υπερτρίχωση είναι πιο διαδεδομένες με την κυκλοσπορίνη και η δυσανεξία στη γλυκόζη εμφανίζεται πιο συχνά με την τακρόλιμους. Τα διαφορετικά προφίλ παρενεργειών μπορεί να καθοδηγήσουν την επιλογή μεταξύ κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους (δείτε: Σκέψεις για την εφαρμογή). Η μεγάλη μελέτη της κυκλοσπορίνης έναντι της μυκοφαινολικής μοφετίλης σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη πρότεινε παρόμοια ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των 2 σκελών θεραπείας.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες ήταν χαμηλή. Υπήρχαν μόνο μερικές μικρές μελέτες που εξέτασαν τη θεραπεία ασθενών με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτές οι μελέτες δεν ήταν επαρκούς μεγέθους για τον προσδιορισμό των διαφορών μεταξύ των θεραπειών· είχαν διάφορους περιορισμούς, όπως υψηλή μεροληψία. Με εξαίρεση μια σύγκριση (κυκλοσπορίνη έναντι μυκοφαινολικής μοφετίλης με δεξαμεθαζόνη) που είχε υψηλότερη ποιότητα στην αξιολόγηση των αποδεικτικών στοιχείων (μέτρια ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων), η πλειονότητα των συγκρίσεων είχε χαμηλή ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων· ως εκ τούτου, η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως χαμηλή.

Στις 3 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν την κυκλοσπορίνη με εικονικό φάρμακο ή μη θεραπεία, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή λόγω περιορισμών των μελετών (προκατάληψη τριβής) και σοβαρής ανακρίβειας που οφείλεται σε μικρό αριθμό ασθενών (n = 49, Συμπληρωματικό Πίνακας S21 ^{282,283,284,294}). Οι επιπτώσεις σε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως για παράδειγμα λοίμωξη, ήταν ασαφή, λόγω της πολύ χαμηλής ποιότητας στα στοιχεία· και δεδομένου του μικρού αριθμού ασθενών (n = 17) που δυμμετείχαν στη μελέτη που εξέτασε αυτό το αποτέλεσμα, δεν θεωρήθηκε κρίσιμη για τον προσδιορισμό της συνολικής ποιότητας της αξιολόγησης των αποδεικτικών στοιχείων για αυτή τη σύγκριση.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τους αναστολείς της καλσινευρίνης με την ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη (Συμπληρωματικός Πίνακας S22 ^290,291,294). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε λόγω προκατάληψης φθοράς και σοβαρής ανακρίβειας, δεδομένου του μικρού αριθμού ασθενών σε αυτές τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (152 συμμετέχοντες).

Υπάρχουν μέτριας ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν την κυκλοσπορίνη με τη μυκοφαονολικ΄λη μοφετίλη και τη δεξαμεθαζόνη (Συμπληρωματικός Πίνακας S23 ^{286,293,294,295}). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε σε μέτρια επειδή οι μελέτες είχαν ανεπαρκή στρατολόγηση (λίγοι ασθενείς) για την αξιολόγηση διαφορών μεταξύ των θεραπειών.

Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη συνέκρινε την τακρόλιμους με τη μυκοφαινολική μοφετίλη ως προς την ικανότητα διατήρησης της ύφεσης της νόσου σε 60 συμμετέχοντες (Συμπληρωματικό Πίνακας S24 ^292,294). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή λόγω έλλειψης τύφλωσης στη μελέτη και σοβαρής ανακρίβειας (χαμηλός αριθμός ασθενών και συμβάντων).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας απέδωσε σχετικά υψηλή αξία στα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης είναι ανώτερη από τη μη θεραπεία και τη θεραπεία με άλλες ουσίες όπως η κυκλοφωσφαμίδη και η μυκοφαινολική μοφετίλη για την πρόκληση ύφεσης σε παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Η Ομάδα Εργασίας απέδωσε επίσης σχετικά υψηλή αξία στο υψηλό κίνδυνο σταδιακής νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη μη θεραπεία του ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου,²⁸⁵ και στη νοσηρότητα που σχετίζεται με το μη θεραπευμένο νεφρωσικό σύνδομο (για παράδειγμα, οίδημα, λοιμώξεις, θρομβωτικές επιπλοκές). Η Ομάδα Εργασίας απέδωσε σχετικά χαμηλότερη αξία στη νοσηρότητα που σχετίζονται με τις παρενέργειες της θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης, συμπεριλαμβανομένης τη νεφροτοξικότητας. Κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο θα δέχονταν το κίνδυνο νοσηρότητας που σχετίζεται με τους αναστολείς της καλσινευρίνης ως αντάλλαγμα για τον χαμηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας λόγω ανθεκτικού στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου.

Χρήση πόρων και κόστος.

Η οικονομική επιβάρυνση που επιβάλλεται τόσο από το κόστος των φαρμάκων όσο και την ανάγκη για θεραπευτική παρακολούθηση των φαρμάκων μπορεί να περιορίσει την προσβασιμότητα της κυκλοσπορίνης ή του τακρόλιμους, ιδιαίτερα σε περιοχές με χαμηλούς πόρους· και σε περιοχές με υψηλούς πόρους, μπορεί εξίσου να αμφισβητηθεί η ευρεία διαθεσιμότητα. Οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να σταθμίσουν το κόστος και πιθανές μακροπρόθεσμες δυσμενείς επιπτώσεις της θεραπείας έναντι του υψηλού κίνδυνου νεφρικής ανεπάρκειας και άλλων νοσηροτήτων που σχετίζονται με τη μη θεραπεία.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ο στοχευμένος γενετικός έλεγχος, όπου είναι διαθέσιμος, μπορεί να είναι χρήσιμος σε ορισμένους ασθενείς. Με τη ταυτοποίηση των αιτιολογικών ειδικών για τα ποδοκύτταρα μεταλλάξεων μπορεί να αποφευχθεί η περιττή αθροιστική έκθεση σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες σε ορισμένες περιπτώσεις και να βοηθήσει στην πρόβλεψη πιθανής ανταπόκρισης στη θεραπεία σε άλλες. Στη μελέτη των Trautmann και συνεργατών, το 11% από τα 74 παιδιά με αναγνωρίσιμη μετάλλαξη στα ποδοκύτταρα επιτυγχάνει τουλάχιστον μερική ύφεση με πρωτόκολλα εντατικής ανοσοκαταστολής που περιλάμβαναν διάφορους συνδυασμούς γλυκοκορτικοειδών, τακρόλιμους ή κυκλοσπορίνη και μυκοφαινολικής μοφετίλης.²⁸⁵ Αν και τα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία μεταξύ των ασθενών με ειδικές για τα ποδοκύτταρα μεταλλάξεις είναι χαμηλά, η άβλυνση των νεφρωσικών επιπλοκλών σε παιδιά με τουλάχιστον μερική ανταπόκριση μπορεί να είναι πολύτιμη. Μερικές μεταλλάξεις έχουν συσχετιστεί με ανταπόκριση στη θεραπεία. Για παράδειγμα, ασθενείς με WT1 και PLCE1 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί ότι έχουν μεταβλητή ανταπόκριση στα στεροειδή και ανταπόκριση σε χαμηλή δόση αναστολέων της καλσινευρίνης.^296,297 Η πρωτεϊνουρική νόσος έχει μετριαστεί σε ασθενείς με ταυτοποιημένες μεταλλάξεις COQ2, COQ6 και ADCK4 με συμπλήρωμα ουβικινόνης.^298,299,300 Η υπερτρίχωση και η υπερτροφία των ούλων που σχετίζεται με τους αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να εμποδίσει τη συμμόρφωση στη θεραπεία, ιδιαίτερα στους εφήβους. Το τακρόλιμους μπορεί να χρειαστεί να αποφευχθεί σε ασθενείς με παχυσαρκία ή που διατρέχουν κίνδυνο για διαβήτη ή έχουν ήδη σημάδια δυσανεξίας στη γλυκόζη, όπως η ακάνθωση. Η θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης θα πρέπει να είναι διακόπτεται σε ασθενείς που αποτυγχάνουν να επιτύχουν τουλάχιστον μερική ανταπόκριση εντός 6 μηνών (σχήμα 42).

Αιτιολόγηση

Οι αναστολείς της καλσινευρίνης φαίνεται να αυξάνουν την πιθανότητα ύφεσης σε σύγκριση με μη θεραπεία σε παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο και έχουν δείξει σταθερά μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη και τη μυκοφαινολική μοφετίλη. Ο κίνδυνος για νεφρική ανεπάρκεια είναι σημαντικά μεγαλύτερος για ασθενείς που αποτυγχάνουν να επιτύχουν μερική ή πλήρη ύφεση με οιαδήποτε μεμονωμένη ή συνδυαστική θεραπεία. Τα δεδομένα σύγκρισης της αποτελεσματικότητας της κυκλοσπορίνης έναντι του τακρόλιμους σε παιδιά με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο είναι αραιά και χαμηλής ποιότητας και επομένως η πριμοδότηση της χρήσης του ενός έναντι του άλλου πρέπει να βασισθεί στις προτιμήσεις του παρόχου, του ασθενούς και της οικογένειας, μετά την εξέταση των διαφορετικών προφίλ παρενεργειών. Αν και η θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο θα επέλεγαν να λάβουν θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης λόγω του υψηλού κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με μη θεραπευόμενο ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

4.5 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 4.5.1

Στο σχήμα 43 ^301,302 περιγράφονται οι γενικές αρχές σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο.

Ερευνητικές συστάσεις

Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για:

Τη σύγκριση των 8 έναντι των 12 εβδομάδων χορήγησης από του στόματος πρεδνιζόνης / πρεδνιζολόνης για την αρχική θεραπεία: διερεύνηση της περαιτέρω μείωσης της διάρκειας του αρχικού σχήματος γλυκοκορτικοειδών και αξιολόγηση του συνδυαστικής θεραπείας με έναν φειδωλό στα γλυκοκορτικοειδή παράγοντα κατά την έναρξη της νόσου
Τη βελτιστοποίηση της επακόλουθης θεραπεία του ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου μετά την υποτροπή στις διάφορες μορφές της νόσου
Τη βελτιστοποίηση του δοσολογικού σχήματος θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στην έναρξη μιας λοίμωξης
Τον καθορισμό της βέλτιστης δοσολογίας και επιλογής των φειδωλών σε γλυκοκορτικοειδή παραγόντων σε συχνά υποτροπιάζον και εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο
Την αξιολόγηση της βέλτιστης διάρκειας της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στο ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, ιδίως όταν γίνεται έναρξη χορήγησης αναστολέων της καλσινευρίνης, και διαστρωμάτωση των ασθενών με βάση την ταυτοποίηση των σχετιζόμενων με ποδοκυττοπάθεια γενετικών μεταλλάξεων
Τον προσδιορισμό του τρόπου δράσης των γλυκοκορτικοειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων στο ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο· τον καθορισμό του δυναμικού ρόλου της φαρμακογονιδιωματικής στη θεραπεία· την αναγνώριση βιοδεικτών ή απλότυπων γενετικού κινδύνου για τη διαστρωμάτωση των υποομάδων των ασθενειών
Τη συμπερίληψη των μετρήσεων ποιότητας ζωής ως καταληκτικών σημείων στις κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της θεραπείας των παιδιών με ευαίσθητο στα στεροειδή και εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικο σύνδρομο

Κεφάλαιο 5: Νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι μια ποδοκυττοπάθεια που κατά κύριο λόγο παρατηρείται στα παιδιά, αλλά αντιπροσωπεύει επίσης το 10 - 25% του νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες.³⁰³ Στη πλειονότητα των ασθενών η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν έχει υποκείμενη αιτία. Η παθογένεια της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι ασαφής, αλλά στοιχεία υποστηρίζουν ότι η ποδοκυττοπάθεια οφείλεται σε διαταραχή της ρύθμισης των Τ κυττάρων.³⁰⁴ Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με παράγοντες που εξαντλούν τα Β κύτταρα υποδηλώνουν επίσης ένα ρόλο για τα Β κύτταρα στην παθογένεια της νόσου.²¹⁴ Σπάνια, διάφορες υποκείμενες αιτίες, όπως η νόσος Hodgkin και φάρμακα, περιλαμβανομένων του λίθιου και των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων, συσχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.³⁰⁵ Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις διαχείρισης ενηλίκων (≥ 18 ετών) με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.

5.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 5.1.1

Σε ενήλικες, η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων διαγιγνώσκεται μόνο με νεφρική βιοψία.

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων αντιστοιχεί σε ένα χαρακτηριστικό ιστολογικό πρότυπο και η παρουσία της δεν μπορεί να συναχθεί μόνο από τα κλινικά δεδομένα. Στο φωτονικό μικροσκόπιο δεν υπάρχουν σπειραματικές αλλοιώσεις ή υπάρχει ελάχιστη μεσαγγειακή υπερπλασία. Το μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού είναι αρνητικό ή δείχνει χρώση χαμηλής έντασης για C3 κλάσμα του συμπληρώματος και / ή την IgM ανοσοσφαιρίνη. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται εκτεταμένη εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών, χωρίς πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, που δεδομένων των μη αξιοσημείωτων ευρημάτων στο φωτονικό μικροσκόπιο και στον ανοσοφθορισμό, θέτει τη διάγνωση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι πρώιμες βλάβες ενδεχόμενης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να διαφύγουν εάν το δείγμα της βιοψίας είναι μικρό.

5.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 5.2.1

Η μακροχρόνια νεφρική επιβίωση είναι εξαιρετική σε ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή, αλλά λιγότερο βέβαιη σε ασθενείς που η νόσος δεν ανταποκρίνεται.

Η ευαίσθητη στα στεροειδή νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων σπάνια, αν όχι ουδέποτε, εξελίσσεται σε νεφρική ανεπάρκεια, παρότι η οφειλόμενη στη μαζική πρωτεϊνουρία οξεία νεφρική βλάβη είναι σχετικά συχνή.³⁰⁶ Περίπου 10 – 20% των ενηλίκων με νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή.³⁰⁷ Σε επαναλαμβανόμενη βιοψία, σε σημαντικό αριθμό τέτοιων ασθενών αποκαλύπτονται βλάβες εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, γεγονός που σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση.^60,306 Η θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης συζητείται στο Κεφάλαιο 6.

5.3 Θεραπεία

Σε γενικές γραμμές, η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες είναι παρόμοια με το ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά. Ωστόσο, η ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι πιο αργή στους ενήλικες σε σχέση με τα παιδιά. Υπάρχει έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες υψηλής ποιότητας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών έναντι του εικονικού φαρμάκου στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες. Οι συστάσεις θεραπείας για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες βασίζονται σε μελέτες παρατήρησης, μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και σε παρέκταση των δεδομένων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύσταση 5.3.1

Συνιστάται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (1C).

Αυτή η σύσταση αποδίδει σχετικά υψηλότερη αξία στα αποδεικτικά στοιχεία χαμηλής ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών μειώνει αποτελεσματικά τη σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με το παρατεινόμενο νεφρωσικό σύνδρομο συγκριτικά με τη μη θεραπεία. Η σύσταση αποδίδει σχετικά χαμηλότερη αξία στην πιθανότητα αυτόματης υποχώρησης χωρίς θεραπεία της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και στους κινδύνους για ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Αν και στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων μπορεί να συμβεί αυθόρμητη ύφεση χωρίς θεραπεία, αυτό είναι σχετικά ασύνηθες. Περίπου στο 50 - 60% των ασθενών το νεφρωσικό σύνδρομο υποχωρεί μετά από 2- 3 χρόνια παρακολούθησης, σε σύγκριση με το 30% της αυθόρμητης ύφεσης της μεμβρανώδους νεφοπάθειας μετά από 6 μήνες,^308,309 ενώ υπάρχει σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με το επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων,³¹⁰ των θρομβοεμβολικών επεισοδίων,³¹¹ και της υπερλιπιδαιμίας.³¹²

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων τυπικά ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή, με ποσοστό μεγαλύτερο του 80% των ασθενών να επιτυγχάνει ύφεση.^306,313 Οι μελέτες παρατήρησης αναφέρουν ένα σταθερά υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης στα γλυκοκορτικοειδή ως αρχικής θεραπείας για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες.^{306,307,313-316} Σε μια πολύ πρώιμη πολυκεντρική ελεγχόμενη μελέτη σύγκρισης των γλυκοκορτικοειδών με τη μη θεραπεία, σε 125 νεφρωσικούς ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων 31 ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων επιβεβαιωμένης μόνο με φωτονικό μικροσκόπιο), όσοι έλαβαν θεραπεία με ≥ 20 mg την ημέρα πρεδνιζόνης για ≥ 6 μήνες είχαν πρώιμη και ταχεία μείωση της πρωτεϊνουρίας, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, στα 2,5 χρόνια, δεν υπήρχε διαφορά στην πρωτεϊνουρία ή τη λευκωματίνη ορού μεταξύ των 2 ομάδων.³⁰⁸ Ομοίως, σε μια άλλη τυχαιοποιημένη ελγχόμενη μελέτη 28 ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που έλαβαν θεραπεία με μέσο όρο 125 mg πρεδνιζόνης κάθε δεύτερη μέρα για 2 μήνες, δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά ύφεσης μεταξύ της ομάδας που υποβλήθηκε σε θεραπεία και της ομάδας ελέγχου μετά από 77 μήνες παρακολούθησης.³⁰⁹ Αυτή η έλλειψη διαφοράς είναι πιθανώς συνέπεια των σημαντικών ποσοστών υποτροπής στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία παρά την πρώιμη ύφεση, και, επιπλέον, του γεγονότος ότι σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών που αρχικά έλαβε εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε τελικά θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Επιπλέον, πολλές μελέτες υψηλής ποιότητας καταδεικνύουν ότι τα γλυκοκορτικοειδή είναι αποτελεσματικά για τη θεραπεία του ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά (Κεφάλαιο 4). Το ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά και η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες φαίνεται να έχουν παρόμοια παθογένεια. Επομένως, τα οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στα παιδιά είναι πιθανό να επεκτείνονται τουλάχιστον εν μέρει και στους ενήλικες. Στα παιδιά, αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν έδειξε εξαιρετικά ποσοστά ύφεσης με γλυκοκορτικοειδή χορηγούμενα για 8-12 εβδομάδες.^215,216,217

Ως εκ τούτου, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών υπερτερούν σημαντικά του κινδύνου βλάβης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων, από τις λίγες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που εξετάζουν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή του πρώτου επεισοδίου της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες με νεφρωσικό σύνδρομο, είναι χαμηλή (Συμπληρωματικός Πίνακας S25 ^309,317 και Συμπληρωματικός Πίνακας S26 ^317,318,319). Αυτοι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν μόνο έναν μικρό αριθμό συμμετεχόντων και έχουν διάφορους περιορισμούς με επακόλουθο υψηλό κίνδυνο μεροληψίας. Επιπλέον, λόγω του μικρού αριθμοπύ συμμετεχόντων, οι μελέτες παρουσιάζουν σοβαρή ανακρίβεια, με ευρέα διατήματα αξιοπιστίας που δείχνουν μικρότερη βεβαιότητα σε ισχύ σε κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις, όπως η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, ο διπλασιασμός τηςκρεατινίνης ορού και η πλήρης ύφεση.

Αξίες και προτιμήσεις

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένων της μείωσης της νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο, καθώς και του χαμηλότερου κινδύνου για προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, είναι κρίσιμης σημασίας για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο σχετικά χαμηλός κίνδυνος βλάβης από τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένων της εμφάνισης / επιδείνωση του διαβήτη, των ψυχιατρικών καταστάσεεων και της απώλειας οστικής μάζας, θα ήταν μια σημαντική παράμετρος για πολλούς ασθενείς.Αν και η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν τη χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι χαμηλή, η μακρά κλινική εμπειρία με αυτό το σχήμα, η σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με το μη θεραπευμένο νεφρωσικό σύνδρομο και η υπερβολική νοσηρότητα και θνησιμότητα σχετίζεται με τη προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας ή τη νεφρική ανεπάρκεια, αφενός, σε συνδυασμό με τον χαμηλό κίνδυνο βλάβης, αφετέρου, υποδηλώνουν μια εξαιρετικά ευνοϊκή σχέση κινδύνου-οφέλους. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλα ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων θα ήθελαν να λάβουν τέτοια θεραπεία.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι από τα λιγότερο ακριβά διαθέσιμα φάρμακα και δεν απαιτούν παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων. Σε καταστάσεις περιορισμένων πόρων, αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι προσιτή και μπορεί να είναι και το μόνο διαθέσιμο.¹⁰⁷

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης ή κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να διερευνηθεί (σχήμα 44). Δεν υπάρχουν γνωστές επιδράσεις της φυλής ή του φύλου στην ανταποκρίση στη θεραπεία της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.

Αιτιολόγηση

Λόγω της σημαντικής μείωσης της νοσηρότητας που σχετίζεται με το παρατεταμένο νεφρωσικό σύνδρομο και τη προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια, η Ομάδα Εργασίας θεώρησε ότι αυτή θα έπρεπε να είναι μια ισχυρή σύσταση. Σύμφωνα με την άποψη της Ομάδας Εργασίας, τα οφέλη των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών υπερτερούν των πιθανών βλαβών και αυτή η σύσταση θα μπορούσε να γενικευτεί σε όλους τους ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων. Αν και τα στοιχεία έχουν περιορισμούς, όπως η έλλειψη μεγάλων καλά ελεγχόμενων μελετών σε ενήλικες, αυτοί αντισταθμίζεται από τη μακρά κλινική εμπειρία με τα γλυκοκορτικοειδή και τα στοιχεία από μεγάλες μελέτες παρατήρησης που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή προκαλεί πρώιμη ύφεση στους ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων συγκριτικά με τη μη θεραπεία. Η σύσταση είναι ισχυρή επειδή, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων, σε σύγκριση με τη μη θεραπεία ή άλλες θεραπείες. Επίσης, η θεραπεία είναι σχετικά φθηνή και απαιτεί ελάχιστη παρακολούθηση.

Πρακτικό σημείο 5.3.1

Αλγόριθμος αρχικής θεραπείας της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες (σχήμα 44).

Πρακτικό σημείο 5.3.2

Η θεραπεία με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν θα πρέπει να χορηγείται για περισσότερο από 16 εβδομάδες.

Παρά την έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, συνιστάται μια μέγιστη διάρκεια θερεπείας 16 εβδομάδων για να μπορέσει ο ασθενής να φτάσει ύφεση. Αυτή η θέση βασίζεται σε μελέτες παρατήρησης που υποδηλώνουν ότι στους ενήλικες με νόσο των ελαχιστων αλλοιώσεων απαιτείται μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία σε σύγκριση με τα παιδιά. Μόνο το 50% των ασθενών θα ανταποκριθεί μετά από 4 εβδομάδες γλυκοκορτικοειδούς, αλλά ένα επιπλέον 10%-25% μπορεί να ανταποκριθεί μετά από συνολικά 16 εβδομάδων θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 5.3.3

Έναρξη της σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών 2 εβδομάδες μετά την πλήρη ύφεση.

Το βέλτιστο πρωτόκολλο σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών μετά την ύφεση στους ενήλικες δεν είναι γνωστό. Γενικά, η μείωση των γλυκοκορτικοειδών αρχίζει μετά την επίτευξη ύφεσης. Σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά, η αρχική θεραπεία με πρεδνιζολόνη για 2-3 μήνες δεν ήταν κατώτερη της αντίστοιχης για 6 μήνες ως προς το χρόνο έναρξης του συχνά υποτροπιάζοντος νεφρωσικού συνδρόμου.^215,217 Δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν μια ταχεία σε σύγκριση με μια πιο αργή σταδιακή μείωση των γλυκοκορτικοειδών στους ενήλικες. Με βάση τις σειρές περιστατικών, τα γλυκοκορτικοειδή συνήθως μειώνονται κατά 5–10 mg την εβδομάδα μετά την επίτευξη ύφεσης για μια συνολική περίοδο έκθεσης σε γλυκοκορτικοειδή περίπου 24 εβδομάδες.^306,310,315 Είναι σημαντικό να παρακολουθούνται για παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή οι ασθενείς και να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών παραγόντων εάν οι παρενέργειες καθίστανται αναπηρικές ή εάν δεν επιτευχθεί ύφεση.

Πρακτικό σημείο 5.3.4

Αν και η καθημερινή από του στόματος χορήγηση γλυκοκορτικοειδών χρησιμοποιείται συχνότερα για τη θεραπεία της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων, η οδός και η συχνότητα χορήγησης μπορεί να εξατομικευτούν ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

Η ενδοφλέβια χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης ακολουθούμενης από χαμηλότερη δόση από του στόματος πρεδνιζόνης έναντι της τυπικής από του στόματος δόσης πρεδνιζόνης μόνης συγκρίθηκε σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Αυτά τα σχήματα δεν βρέθηκε να διαφοέρουν όσον αφορά την τελική ύφεση και τα επακόλουθα ποσοστά υποτροπής.^318,319,320 Οι μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες έχουν δείξει παρόμοια ποσοστά ύφεσης και με τα 2 σχήματα.^306,321 Για παράδειγμα, σε μια μελέτη που συνέκρινε πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα σε 65 ασθενείς και 2 mg/kg κάθε δεύτερη μέρα σε 23 ασθενείς ακολουθούμενο από σταδιακή μείωση, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στο ποσοστό πλήρους ύφεσης, τον χρόνο μέχρι την επίτευξη ύφεσης, τα ποσοστά υποτροπής, τον χρόνο μέχρι την πρώτη υποτροπή ή τις ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ των ομάδων θεραπείας.³⁰⁶

Πρακτικό σημείο 5.3.5

Για ασθενείς στους οποίους υπάρχει σχετική αντένδειξη χορήγησης γλυκοκορτικοειδών, σκεφτείτε ως αρχική θεραπεία τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης, αναστολέα της καλσινευρίνης, ή μυκοφαινολικής μοφετίλης.

Υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με σχήματα που που είναι φειδωλά ή ελεύθερα γλυκοκορτικοειδών για το αρχικό επεισόδιο της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Αυτές οι θεραπείες εξετάζονται σε ασθενείς που έχουν σχετικές αντενδείξεις (σοβαρή υπεργλυκαιμία, προϋπάρχουσα οστεοπόρωση ή οστεοπενία ή ψύχωση που προκαλείται από γλυκοκορτικοστεροειδή) ή είναι απρόθυμοι να λάβουν γλυκοκορτικοειδή. Με βάση την περιορισμένη εμπειρία, η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ^{307,322,323,324} και κυκλοσπορίνης ³²⁵ σχετίζονται με ποσοστά ύφεσης περίπου 75% (σχήμα 45). Σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με 116 ασθενείς, η χορήγηση μυκοφαινολικού νατρίου (SMP) με μειωμένη δόση πρεδνιζόνης (0,5 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 40 mg ημερησίως) ήταν παρόμοια με τη συμβατική υψηλή δόση πρεδνιζόνης μεμονωμένα (1 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 80 mg ημερησίως) ως προς την πρόκληση ύφεσης με συγκρίσιμα ποσοστά υποτροπής μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.³²⁶ Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την από του στόματος χορήγηση 0,05 mg/kg δύο φορές ημερησίως με πρεδνιζολόνη 1 mg/kg ημερησίως έως 60 mg, τα ποσοστά πλήρους ύφεσης και υποτροπής δεν διέφεραν μεταξύ των δυο ομάδων.³²⁷ Η ριτουξιμάμπη (4 εβδομαδιαίες δόσεις των 375 mg/m² ) χρησιμοποιήθηκε ως αγωγή πρώτης γραμμής για τη θεραπεία 6 ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων· 5 από τους 6 ασθενείς επέτυχαν πλήρη ύφεση και 1 ασθενής παρουσίασε μείωση της πρωτεϊνουρίας κατά 75%.³²⁸ Κανένας ασθενής δεν υποτροπίασε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 8–36 μηνών, παρά την ανάκτηση του αριθμού Β-κυττάρων.

5.3.1 Θεραπεία των υποτροπών

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι μια υποτροπιάζουσα νόσος. Οι περισσότεροι ασθενείς θα έχουν ασυνήθεις υποτροπές μετά την ύφεση, αλλά μια σημαντική μειονότητα θα υποτροπιάζει συχνά ή θα εκδηλώσουν εξάρτηση από τα στεροειδή. Έως και το 33% των ασθενών θα γίνουν συχνοί υποτροπιάζοντες (11%–29%) ή εξαρτημένοι από στεροειδή (14%–30%).^{306,307,316,320} Οι ορισμοί της ύφεσης και της υποτροπής που είναι χρήσιμοι για τη κλινική ταξινόμηση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων φαίνονται στο (σχήμα 46). Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε υποτροπιάζουσα νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν είναι γνωστή. Ένα σχήμα είναι να χορηγηθεί πρεδνιζόνη από το στόμα σε ημερήσια δόση 1 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg/ημέρα) για 4 εβδομάδες ή έως ότου επιτευχθεί ύφεση, ακολουθούμενη από μειώσεις 5 mg κάθε 3-5 ημέρες έως την απόσυρση του φαρμάκου εντός 1-2 μηνών.

Για τις επόμενες υποτροπές, εάν δεν είναι συχνές (για παράδειγμα, <3 ανά έτος), η παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών σχετίζεται με παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Cushing, της παχυσαρκίας, της δυσανεξίας στη γλυκόζη, της οστικης απώλειας και του καταρράκτη.³²⁹ Πολλά φάρμακα είναι αποτελεσματικά στην συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από στα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων καινη χρήση τους επιτρέπει τη μειωμένη έκθεση ή τη πλήρη αποφυγή των γλυκοκορτικοειδών (σχήμα 45).

Πρακτικό σημείο 5.3.1.1

Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της συχνά υποτροπιάζουσας / εξαρτώμενης από τα στεροειδή νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες (σχήμα 47).

Πρακτικό σημείο 5.3.1.2

Αντιμετώπιση των σπάνιων υποτροπών της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες με γλυκοκορτικοειδή (σχήμα 46).

Οι σπάνιες υποτροπές μπορούν να αντιμετωπιστούν με γλυκοκορτικοειδή χωρίς να προκληθούν σημαντικές παρενέργειες εφόσον η διάρκεια της θεραπείας είναι περιορισμένη. Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με σπάνιες υποτροπές δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Σε 1 μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 20–30 mg πρεδνιζολόνης για τουλάχιστον 7 ημέρες ή επιπλέον με κυκλοφωσφαμίδη έως ότου η πρωτεϊνουρία επανέλθει στα φυσιολογικά, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να μη χρειάζονται οι υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, όπως αυτές της αρχικής θεραπείας της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.³³⁰ Με παρατεταμένα και επαναλαμβανόμενα θεραπευτικά σχήματα, αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης σωρευτικών ανεπιθύμητων ενεργειών (για παράδειγμα, υπεργλυκαιμία και απώλεια οστικής μάζας). Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 52 ενηλίκων ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που συνέκρινε στη πρώτη υποτροπή τη χορήγηση κυκλοσπορίνης (AUC 1700–2000 ng/ml [1414– 1664 nmol/l]) σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη 0,8 mg/kg/ημέρα έναντι της χορήγησης πρεδνιζολόνης 1,0 mg/kg/ημέρα, έδειξε χαμηλότερη πρωτεϊνουρία, βελτιωμένη λευκωματίνη ορού και μικρότερος χρόνος μέχρι την επίτευξη ύφεσης στην ομάδα της κυκλοσπορίνης σε περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών.³³¹

Σύσταση 5.3.1.1

Συνιστάται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης, ριτουξιμάμπης, αναστολέων της καλσινευρίνης ή ανάλογου του μυκοφαινολικού οξέος για τη θεραπεία της συχνά υποτροπιάζουσας / εξαρτώμενης από τα στεροειδή νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων, αντί της χορήγησης μεμονωμένα πρεδνιζόνης ή της μη θεραπείας (1C).

Αυτή η σύσταση αποδίδει μια σχετικά μεγαλύτερη αξία στην αποφυγή της νοσηρότητας που σχετίζεται με την παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή σε συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων. Αποδίδει σχετικά χαμηλότερη αξία στα χαμηλής ποιότητας στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της κυκλοφωσφαμίδης, της ριτουξιμάμπης, των αναστολέων της καλσινευρίνης και των αναλόγων του μυκοφαινολικού οξέος και χαμηλότερη αξία στο υψηλότερο κόστος αυτών των εναλλακτικών παραγόντων σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη. Η επιλογή της θεραπείας για συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων μπορεί να επηρεαστεί από την προτίμηση του ασθενούς, τις παρενέργειες του φαρμάκου, το κόστος και τη διαθεσιμότητα, καθώς υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία που να προκρίνουν κάποια κατηγορία φαρμάκων έναντι της άλλης.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Δεδομένου ότι η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι μια ευαίσθητη στα στεροειδή νόσος, τα άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα αναμένεται να είναι λειτουργικά επίσης σε αυτόν τον πληθυσμό. Έχει αναφερθεί ότι προκειμένου για τη συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, οι αναστολείς της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους), η κυκλοφωσφαμίδη, η ριτουξιμάμπη και τα ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος (μυκοφαινολική μοφετίλη, μυκοφαινολικό νάτριο) είναι αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές.

Κλινικά οφέλη.

Οι μελέτες παρατήρησης και μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν ότι και οι 4 κατηγορίες φαρμάκων μειώνουν το ποσοστό υποτροπών και προκαλούν ύφεση σε ενήλικες ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (σχήμα 48 ^{277,306,315,332-338,340}). Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας κυμαίνονται από 70% σε 90% για τη διατήρηση της ύφεσης. Γενικά, αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες χορηγούνται μετά την πρόκληση ύφεσης με τα γλυκοκορτικοειδή. Μπορεί να μην είναι δυνατή η πλήρης απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που λάμβαναν γλυκοκορτικοειδή συντήρησης, λόγω της πιθανότητας καταστολής των επινεφριδίων.

Κυκλοφωσφαμίδη

Σε ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που παρουσιάζουν παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή, η κυκλοφωσφαμίδη θεωρείται παραδοσιακά ο προτιμώμενος παράγοντας δεύτερης γραμμής. Αυτή η πρακτική παρεκτείνεται από κλινικές μελέτες σε παιδιά, δεδομένου ότι υπάρχει σχετική έλλειψη δεδομένων σε ενήλικες που προέρχονται κυρίως από μελέτες παρατήρησης,^306,315,331 και από μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σύγκρισης του τακρόλιμους με τη κυκλοφωσφαμίδη.³³² Ο κίνδυνος της υπογονιμότητας, αν και μικρός, πρέπει να αντιμετωπισθεί σε ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας. Ένα μόνο σχήμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης σχετίζεται με ύφεση στην πλειονότητα των ασθενών με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων. Τα παρατεταμένης διάρκειας (>12 εβδομάδες) και επαναλαμβανόμενα σχήματα της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφεύγεται, λόγω της σωρευτικής τοξικότητας. Η κυκλοφωσφαμίδη τείνει να είναι σχετίζεται με καλύτερα ποσοστά μακροχρόνιας ύφεσης από οι συγκριτικά με τους αναστολείς της καλσινευρίνης.³³³ Σε σύγκριση με τη θεραπεία 8 εβδομάδων, η θεραπεία 12 εβδομάδων με κυκλοφωσφαμίδη έχει συσχετιστεί με πιο ανθεκτικές υφέσεις στην εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.³⁰⁷

Ριτουξιμάμπη

Σε μελέτες παρατήρησης ασθενών με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, η ριτουξιμάμπη είναι αποτελεσματική σε ασθενείς που χρειάζονται γλυκοκορτικοειδή με ή χωρίς άλλες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες συντήρησης.^{277,234,235,236} Συνολικά, η αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης στην πρόκληση ύφεσης κυμαίνεται μεταξύ 65% και 100%, και συγκεκριμένα, σχετίζεται με τη μείωση του αριθμού των υποτροπών και τη μείωση του αριθμού των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Ωστόσο, η εμπειρία με τη ριτουξιμάμπη είναι περιορισμένη και μακροπρόθεσμα η αποτελεσματικότητα / κίνδυνοι σε αυτόν τον πληθυσμό είναι άγνωστοι.

Αναστολείς της καλσινευρίνης

Σε μελέτες παρατήρησης και μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, οι αναστολείς της καλσινευρίνης έχουν συσχετιστεί με ύφεση στο 70%-90% των ασθενών με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων. Ωστόσο, τα ποσοστά υποτροπής είναι υψηλά και η παρατεταμένη θεραπεία μπορεί να είναι απαραίτητη όταν οι ασθενείς υποτροπιάζουν κατά τη διάρκεια της μείωσης της δόσης. Λόγω της σχετικά μακράς εμπειρίας με τους αναστολείς της καλσινευρίνης, αυτά τα φάρμακα μπορεί να προτιμηθούν σε ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά τη λήψη ενός κύκλου θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ή σε εκείνους που θα προτιμούσαν να αποφύγουν τους αλκυλιωτικούς παράγοντες λόγω προβλημάτων υπογονιμότητας. Η αξία της παρακολούθησης των επιπέδων των αναστολέων της καλσινευρίνης είναι αβέβαιη. Παλαιότερες μελέτες χρησιμοποιούσαν σταθερές δόσεις με βάση το βάρος, ενώ οι αναφορές που είναι πιο πρόσφατες χρησιμοποίησαν τα επίπεδα φαρμάκων.

Ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος

Η μυκοφαινολική μοφετίλη και το μυκοφαινολικό νάτριο ήταν αποτελεσματικά σε μικρές, μη ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων με ποσοστά ύφεσης 65%–85%.^306,339,340 Λόγω αυτής της περιορισμένης εμπειρίας, τα ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος μπορεί να έχουν κάποιο ρόλο σε εκείνους τους ασθενείς που έχουν υποτροπιάσει παρά τη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης και αναστολέων της καλσινευρίνης, και εφόσον η ριτουξιμάμπη δεν είναι διαθέσιμη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Και οι 4 κατηγορίες φαρμάκων σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης είναι δυνητικά νεφροτοξικοί παράγοντες, αλλά με τα χαμηλότερα επίπεδα ορού που επιτυγχάνονται με τα δοσολογικά σχήματα για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, η νεφροτοξικότητα είναι ασυνήθηυς.⁶⁰ Οι παράγοντες κινδύνου για σωληναριο-διάμεσες βλάβες στην παιδική νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων περιλαμβάνουν τη χρήση κυκλοσπορίνης για >24 μήνες και τη παρουσία βαριάς πρωτεϊνουρίας για >30 ημέρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη.⁶¹ Οι πιθανές παρενέργειες της κυκλοφωσφαμίδης, των αναλόγων του μυκοφαινολικού οξέος και της ριτουξιμάμπης συζητούνται στο Κεφάλαιο 1. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι γενικά καλά ανεκτή στις δόσεις που χρησιμοποιούνται σε συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και όταν περιορίζεται σε ένα σχήμα.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να αξιολογούν τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης ή ριτουξιμάμπης σε ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων με με συχνά υποτροπιάζον / εξαρτώμενο από τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες εξέτασαν τη χρήση των αναστολέων της καλσινευρίνης σε σύγκριση με γλυκοκορτικοειδή μόνα τους σε ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και νεφρωσικό σύνδρομο.^331,341,342 Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για αυτές τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες είναι χαμηλή επειδή υπάρχουν ανησυχίες για σοβαρό κίνδυνο μεροληψίας λόγω διαφόρων περιορισμών στις μελέτες και σοβαρής ανακρίβειας, καθώς υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες, με χαμηλό αριθμό συμμετεχόντων (Συμπληρωματικός Πίνακας S27 ^{317,331,341,342,343}). Αυτές οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν ανέφεραν κρίσιμα κλινικά αποτελέσματα, όπως θνησιμότητα από κάθε αιτία ή νεφρική ανεπάρκεια.

Αξίες και προτιμήσεις

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η το πιθανό όφελος από τη μειωμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή είναι σημαντικό για τους ασθενείς. Ωστόσο, καθεμία από τις 4 εναλλακτικές θεραπείες συνδέεται με πιθανούς συμβιβασμούς. Αυτά περιλαμβάνουν την αυξημένη επιβάρυνση της χορήγησης δύο φορές την ημέρα για τους αναστολείς της καλσινευρίνης και τα ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος, και την ανάγκη για συχνές αιματολογικές εξετάσεις παρακολούθησης της δοσολογίας και τις παρενέργειες για τους αναστολείς της καλσινευρίνης. Αν και η κυκλοφωσφαμίδη έχει σχετικά χαμηλό κίνδυνο παρενεργειών και είναι λιγότερο δαπανηρή σε σύγκριση με τις άλλες 3 κατηγορίες, οι ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία μπορεί να προτιμούν να αποφύγουν την κυκλοφωσφαμίδη λόγω του κινδύνου υπογονιμότητας. Η ριτουξιμάμπη μπορεί να προτιμάται από τους ασθενείς, καθώς η φαρμακευτική αγωγή χορηγείται ως ένα απλό σχήμα επαγωγής.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα φάρμακα που συζητούνται σε αυτό τμήμα, ιδιαίτερα η ριτουξιμάμπη, είναι πιο ακριβά από τα γλυκοκορτικοειδή. Τα επίπεδα των αναστολέων της καλσινευρίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς, γεγονός που αυξάνει το κόστος. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι λιγότερο ακριβή από τις άλλες 3 κατηγορίες, είναι ευρέως διαθέσιμη, και δεν απαιτεί πρόσθετες εργαστηριακές εξετάσεις. Τα ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος είναι εύκολα στη χρήση και δεν απαιτούν παρακολούθηση ορού, αλλά το κόστος τους μπορεί να είναι περιοριστικός παράγοντας. Η ριτουξιμάμπη είναι το πιο ακριβό μεταξύ αυτά τα φάρμακα, αλλά το κόστος της μειώθηκε με την ανάπτυξη βιοομοειδών παραγόντων.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχουν γνωστές διαφορές στις απαντήσεις στη θεραπεία με παράγοντες δεύτερης γραμμής με βάση το φύλο και την εθνότητα. Η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης σχετίζεται με κίνδυνο υπογονιμότητας. Τα ανάλογα του μυκοφαινολικού οξέος, η κυκλοφωσφαμίδη και η ριτουξμάμπη αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης ταξινομούνται από τον US Food and Drug Administration (FDA) ως φάρμακα κατηγορίας C στην εγκυμοσύνη. Οι ασθενείς στους οποίους συζητείται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ή η ριτουξιμάμπης θα πρέπει να ελέγχονται για ηπατίτιδα Β πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου.

Γενικά, οι ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα νόσο που εκδηλώνουν υποτροπή υποβάλλονται σε αγωγή με γλυκοκορτικοειδή έως ότου επιτευχθεί ύφεση πριν από την εισαγωγή ενός παράγοντα δεύτερης γραμμής. Μετά την εισαγωγή του παράγοντα δεύτερης γραμμής, το γλυκοκορτικοειδές μειώνεται αργά, γενικά σε χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 2–4 εβδομάδων, ανάλογα με την ανοχή των ασθενών. Μετά από 3–6 μήνες, εάν ο ασθενής παραμείνει εξαρτώμενος από τα γλυκοκορτικοειδή, τότε ο παράγοντας δεύτερης γραμμής θα πρέπει να είναι διακοπεί και εξετασθεί το ενδεχόμενο άλλης θεραπείας.

Σε περίπτωση υποτροπής κατά τη διάρκεια της αγωγής με ένα παράγοντα δεύτερης γραμμής, προτείνεται η αύξηση ή η επανάληψη των γλυκοκορτικοειδών όπως στο αρχικό επεισόδιο της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων, ακολουθούμενο από σταδιακή μείωση σε διάστημα 2-4 εβδομάδων, ανάλογα με την ανταπόκριση. Οι προτεινόμενες φαρμακευτικές αγωγές που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων ενηλίκων παρατίθενται στο σχήμα 45.

Αιτιολόγηση

Κατά τη γνώμη της Ομάδας Εργασίας, αυτή η σύσταση είναι ισχυρή λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που οφείλονται με τα γλυκοκοροειδή σε ενήλικες ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και τα χαμηλής ποιότητας στοιχεία που υποδηλώνουν ότι και οι 4 κατηγορίες φαρμάκων είναι αποτελεσματικές στη μείωση των ποσοστών υποτροπής. Η Ομάδα Εργασίας διαισθάνεται ότι τα οφέλη από τη χρήση αυτών των φαρμάκων υπερισχύουν των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τις θεραπείες. Οι περισσότεροι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να μειώσουν / διακόψουν τα γλυκοκορτικοειδή ως μια προσπάθεια μείωσης / αποφυγής των παρενεργειών· ωστόσο, ο βέλτιστος παράγοντας δεύτερης γραμμής δεν είναι καλά καθορισμένος. Οι παράγοντες που πρέπει να αντιμετωπιστούν με πλήρη συμμετοχή του ασθενούς περιλαμβάνουν τη σχετική αποτελεσματικότητα, τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τη διάρκεια της θεραπείας και το κόστος για κάθε κατηγορία φαρμάκων, πριν ληφθεί απόφαση για την επιλογή του φαρμάκου.

Ερευνητικές συστάσεις

Αν και η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι συχνά αποτελεσματική, μια σημαντική μειονότητα ασθενών δεν ανταποκρίνεται και τελικά χρειάζεται θεραπεία δεύτερης γραμμής. Μελέτες που θα προσδιορίζουν τους ασθενείς που είναι πιθανό / απίθανο να ανταποκριθούν στα γλυκοκορτοειδή, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης βιοδεικτών ή με γονιδιωματική προσέγγιση, θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια πιο ακριβή, βασισμένη σε λογική θεραπεία.
Μελέτες για την αντιμετώπιση της νοσηρότητας από τη μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών, τη βέλτιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (βραχεία έναντι μεγάλης διάρκειας) και την αποτελεσματικότητα των φειδωλών / ελεύθερων σε γλυκοκορτικοειδή σχημάτων σε ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων
Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για την αξιολόγηση της ριτουξιμάμπης, των αναστολέων της καλσινευρίνης, της κυκλοφωσφαμίδης και των αναλόγων του μυκοφαινολικούθ σξέος σε ανθεκτική στα στεροειδή / συχνά υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, συμπεριλαμβανομένης της βέλτιστης δόσης και της διάρκειας της θεραπείας
Διερεύνηση του ρόλου της λεβαμισόλης σε ενήλικες με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων

Κεφάλαιο 6: Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) στους ενήλικες

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες ασθενείς που παρουσιάζουν πρωτεϊνουρία και ιστολογικές αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.

Ονοματολογία

Η ονοματολογία που περιβάλλει την ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ήταν ασαφής και συγκεχυμένη, εν μέρει επειδή ένα ιστοπαθολογικό πρότυπο βλάβης έχει επίσης θεωρηθεί ως μια ξεχωριστή νόσος. Ομοίως, η παραδοσιακή ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δεν αντανακλάται στην κλινική παρουσίαση και τις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ασθενείς με βλάβη εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη βιοψία νεφρού. Επομένως, η Ομάδα Εργασίας πρότεινε αλλαγές στην ονοματολογία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης για τη βελτίωση της κλινικής χρησιμότητας και την παροχή σαφήνειας σχετικά με την υποκείμενη παθοφυσιολογία. Το σχήμα 49 παρέχει μια επισκόπηση της προτεινόμενης ταξινόμησης της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και το σχήμα 52 παραθέτει τις δευτεροπαθείς αιτίες με πρότυπο εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη νεφρική βιοψία.

Πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι όροι 'πρωτοπαθής' και 'ιδιοπαθής' εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση έχουν χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά, οδηγώντας σε μεγάλη σύγχυση αναφορικά με την ονοματολογία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Η Ομάδα Εργασίας προτείνει την εξάλειψη του όρου 'ιδιοπαθής' για την περιγραφή οιουδήποτε τύπου εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και εγκρίνει τους ακόλουθους ορισμούς για το εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση στο μέλλον.

Ορίζεται ως πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση το κλινικό - ιστοπαθολογικό σύνδρομο στο οποίο στη νεφρική βιοψία με το φωτονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτονται αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, και με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διάχυτη εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων, αφενός και κλινικά οι ασθενείς εμφανίζουν νεφρωσικό σύνδρομο, αφετέρου. Το νεφρωσικό σύνδρομο ορίζεται ως πρωτεϊνουρία > 3,5 g την ημέρα, υπολευκωματιναιμία (< 30 g/l), που συχνά, αλλά όχι απαραίτητα, συνοδεύεται από δυσλιπιδαιμία και οίδημα. H διάγνωση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, προϋποθέτει την απουσία άλλης αναγνωρίσιμης αιτίας εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Αν και το κλινικο - ιστοπαθολογικό σύνδρομο της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης έχει αποδοθεί σε κυκλοφορούντα παράγοντα διαπερατότητας, αυτός ο παράγοντας δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Επί του παρόντος, η μόνη μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης που μπορεί εύλογα να αποδοθεί σε κυκλοφορούντα παράγοντα διαπερατότητας είναι η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που υποτροπιάζει γρήγορα μετά από νεφρική μεταμόσχευση και μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς με πλασμαφαίρεση για την απομάκρυνση του παράγοντα.

Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση μπορεί επίσης να παρατηρηθεί επί απουσίας γενετικής ή προσδιορίσιμης δευτεροπαθούς αιτίας, χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο και χωρίς διάχυτη απόσυσρη των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο της νεφρικής βιοψίας. Αυτή η μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης διαφέρει από την πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ως προς τις κλινικές και ιστολογικές εκδηλώσεις της. Προτείνεται να αναφέρεται αυτή η νόσος ως εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας. Είναι ευνόητο ότι οι ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας μπορεί να έχουν στη πραγματικότητα δευτεροπαθή ή γενετική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, που δεν έχει ακόμη προσδιορισθεί.

Δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι περιπτώσεις, στις οποίες ένα πρότυπο εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, με ή χωρίς διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων, προκύπτει στο πλαίσο μιας τεκμηριωμένης παθοφυσιολογικής διαδικασίας που είναι γνωστό ότι προκαλεί εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, αναφέρονται ως δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Οι γνωστές / τεκμηριωμένες υποκείμενες αιτιολογίες της δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης παρατίθενται στο σχήμα 52.

Γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Οι αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να αναπτυχθούν σε ασθενείς που έχουν μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες των ποδοκυττάρων ή της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Η αναζήτηση γενετικής αιτίας δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Ενότητα 6.1.2. Γενετικός έλεγχος), αλλά θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά περίπτωση. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης είναι συχνά νέοι, έχουν οικογενειακό ιστορικό νεφρικής νεφρού, και κλινικό σύνδρομο χαρακτηριστικό και τυπικά ανθεκτικό στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Εάν υπάρχει αναγνωρίσιμη γενετική αιτία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η νόσος ταξινομείται ως γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (σχήμα 52).

Ύφεση, υποτροπή, αντίσταση και εξάρτηση

Δεν υπάρχει συναίνεση ως προς τους ορισμούς της ύφεσης, της αντίστασης ή της υποτροπής σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας η εναρμόνιση αυτών των ορισμών για την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες θα απλοποιήσει τις επιδημιολογικές συγκρίσεις και θα ενοποιήσει τις θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ενήλικες με ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο. Οι προτεινόμενοι ορισμοί για την ύφεση, την υποτροπή, την αντοχή στη θεραπεία και την εξάρτηση από τη θεραπεία παρατίθενται στο σχήμα 50.

6.1 Διάγνωση

6.1.1 Διαφορο-διάγνωση μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Πρακτικό σημείο 6.1.1.1

Οι ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που δεν έχουν νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να αξιολογηθούν για δευτεροπαθή αιτία (σχήμα 51 και σχήμα 52).

Μια προτεινόμενη ιστοπαθολογική ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης πρότεινε τη διάκριση μεταξύ διαφορετικών παραλλαγών βλάβης της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη βιοψία νεφρού.³⁴⁴ Αν και η εμφάνιση ορισμένων παραλλαγών μπορεί να συνηγορεί υπέρ δευτεροπαθούς μορφής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η προγνωστική αξία της ιστοπαθολογικής ταξινόμησης για τη διαφοροποίηση μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ήταν ασυνεπής.^345,346,347 Επιπλέον, κανένα ιστοπαθολογικό χαρακτηριστικό δεν είναι παθογνωμονικό της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Κατά συνέπεια, αν και η διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων στο ηλεκτρονικό μικροσκοπία εμφανίζεται συνήθως στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η μεταβλητότητα στο ποσοστό και τη σπειραματική έκταση της απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων στις δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης υποδηλώνει ότι αυτό το εύρημα δεν είναι εντελώς ειδικό για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.^348,349 Παρόμοια, η διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων μπορεί να μην είναι σε θέση να διαφοροποιήσει τη πρωτοπαθή από τις γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Αντίστροφα, η απουσία διάχυτης απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων δεν αποκλείει τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση εντελώς, και σε μία σειρά, ορισμένοι ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είχαν χαμηλό ποσοστό απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων έως και 30%.³⁵⁰

Το νεφρωσικό σύνδρομο εκδηλώνεται σε ποσοστό 54 - 100% των ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.^{347,351,352,353} Η μεταβλητότητα της επίπτωσης του νεφρωσικού συνδρόμου έχει αποδοθεί στην ένταξη ασθενών με μη αναγνωρισμένες δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης σε ορισμένες μελέτες. Η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση τυπικά χαρακτηρίζεται από απότομη έναρξη έντονης πρωτεϊνουρίας, και σε μία σειρά, στην οποία εξαιρέθηκαν οι συνθήκες που σχετίζονται με δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, το νεφρωσικό σύνδρομο βρέθηκε στο 100% της πρωτοπαθούς εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης του πληθυσμού της μελέτης.³⁵² Κατά συνέπεια, σε ασθενείς που δεν εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο τη στιγμή της νεφρικής βιοψίας η διάγνωση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης θα πρέπει να επανεξετάζεται και να γίνεται έλεγχος για υποκείμενες αιτίες.

6.1.2 Γενετικός έλεγχος

Πρακτικό σημείο 6.1.2.1

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να είναι σημαντικός για επιλεγμένους ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, και πρέπει να πραγματοποιείται σε εξειδικευμένα κέντρα με τέτοια τεχνογνωσία (σχήμα 53).

Σε ασθενείς με οικογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, ή σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στα γλυκοκορτικοειδή πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει ευρήματα παθογόνων ή πιθανά παθογόνων γενετικών παραλλαγών.³⁵⁴ Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος του γενετικού ελέγχου στην διαχείριση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης των ενηλίκων παραμένει αβέβαιος, καθώς αυτός δεν είναι άμεσα προσβάσιμος σε πολλές περιοχές και η τεχνογνωσία για τη διερμηνεία των αποτελεσμάτων των γενετικών εξετάσεων δεν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αν και ο γενετικός έλεγχος συνεισφέρει θετικά σε ασθενείς με συγγενή ή βρεφικής έναρξης νόσο, στην οποία υπάρχει ανιχνεύσιμη γενετική αιτία στο 100% και το 57% των ασθενών, αντίστοιχα, σε μία μελέτη,³⁵⁵ φάνηκε ότι η πιθανότητα γενετικής νόσου μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς των οποίων η έναρξη της νόσου συμβαίνει μετά την πρώιμη παιδική ηλικία.

Επομένως, δεν υπάρχουν ικανοποιητικά δεδομένα που να υποστηρίζουν ως ρουτίνα τον γενετικό έλεγχο σε όλους τους ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιλεγμένοι ασθενείς, όπως εκείνοι με οικογενή νεφρική νόσο ή / και συνδρομικά χαρακτηριστικά, μπορεί να παραπεμφθούν σε εξειδικευμένα κέντρα για περαιτέρω αξιολόγηση εφόσον τότε θεωρείται ότι ο γενετικός έλεγχος θα προσφέρει πιθανά οφέλη (σχήμα 53).³⁵⁶

Αν και η πλειονότητα των ενηλίκων με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανταποκρίνεται στην ανοσοκαταστολή, η αντίσταση στη θεραπεία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των γενετικών μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, και ειδικότερα, η αντίσταση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες οι μορφές γενετικής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.³⁵⁴ Επομένως, μια πληρέστερη διαγνωστική πληροφορία αναμένεται όταν διερευνάται το ενδεχόμενο γενετικής εξέτασης σε άτομα που παρουσιάζουν κακή ανταπόκριση σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Επιπλέον, η ανακάλυψη της γενετικής παραλλαγές σε αυτές τις περιπτώσεις εγείρει το ερώτημα της διακοπής της περαιτέρω ανοσοκαταταλτικής αγωγής.

Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποτροπιάζει μετά από μεταμόσχευση νεφρού με επακόλουθες φτωχότερες εκβάσεις του αλλομοσχεύματος· σε μία συγκεκριμένη μελέτη το 32% παρουσίασε υποτροπή της νόσου εντός 1,5 μήνα (διάμεσος χρόνος) μετά τη μεταμόσχευση.³⁵⁷ Αντίθετα, είναι ευρέως αποδεκτό ότι τα ποσοστά υποτροπής της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μετά τη μεταμόσχευση είναι σημαντικά χαμηλότερα στις γενετικές μορφές της νόσου, με ορισμένες μελέτες να αναφέρουν μηδενικά ποσοστά υποτροπιάζουσας νόσου μετά από μεταμόσχευση νεφρού.^358,359 Επομένως, o γενετικός έλεγχος σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση για στους οποίους προγραμματίζεται μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να παρέχει προγνωστικές πληροφορίες για τις εκβάσεις της μεταμόσχευσης.

Πέραν αυτών, ο γενετικός έλεγχος σε ζώντες συγγενείς δότες είναι σημαντικός για τη παροχή συμβουλών σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση, ειδικά σε άτομα που είναι έχουν τις παραλλαγές γενετικού κινδύνου αλλά είναι ασυμπτωματικά κατά την αξιολόγηση. Σε άτομα Αφρικανικής καταγωγής, η παρουσία παραλλαγών γενετικού κινδύνου του γονιδίου APOL1 έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Επιπλέον, έχει επίσης αποδειχθεί ότι οι νεφροί που προέρχονται από δότες με παραλλαγές κινδύνου του γονιδίου APOL1 αποτυγχάνουν σε υψηλότερα ποσοστά με τους νεφρούς που προέρχονται από δότες χωρίς παραλλαγές κινδύνου, ενώ ο γονότυπος APOL1 του λήπτη δεν φάνηκε να συσχετίζεται με την επιβίωση του αλλομοσχεύματος.³⁶⁰ Επομένως, σε δότες με υποψία για παραλλαγές κινδύνου του γονιδίου APOL1, ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις του APOL1 γόνου μπορεί να παρέχει πληροφορίες τόσο για τον κίνδυνο μελλοντικής νόσησης του δότη όσο και για τις εκβάσεις του αλλομοσχεύματος στον λήπτη.

6.2 Θεραπεία

6.2.1 Διαχείριση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης απροσδιόριστης αιτιολογίας και της δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Πρακτικό σημείο 6.2.1.1

Δεν πρέπει να είναι χρησιμοποιείται ανοσοκαταστολή σε ενήλικες ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας ή δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Οι ενήλικες ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση θα πρέπει να λαμβάνουν την απαραίτητη υποστηρικτική θεραπεία, όπως συνιστάται για όλους τους ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία (Κεφάλαιο 1), συμπεριλαμβανομένων του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης, του βέλτιστου έλεγχου της αρτηριακής πίεσης και του περιορισμού της διαιτητικής πρόσληψης άλατος.

Οι ασθενείς με δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση λόγω υποκείμενης κατάστασης ή νόσου, θα πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως απαιτείται για την πρωτοπαθή ιατρική κατάσταση. Δεν υπάρχουν στοιχεία ή μια priori αιτιολογία που να δικαιολογεί τη χρήση γλυκοκορτικοειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων σε αυτόν τον πληθυσμό· αντίθετα, η πιθανότητα βλάβης από μια τέτοια αγωγή είναι σαφής.³⁶¹

Ένα 'αίνιγμα' διαχείρισης προκύπτει σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας.³⁵⁴ Η βιβλιογραφία είναι περιορισμένη για την καθοδήγηση της διαχείρισης αυτής της ομάδας ασθενών. Η Ομάδα Εργασίας προτείνει ότι αυτοί οι ασθενείς να λαμβάνουν υποστηρικτική θεραπεία όπως περιγράφεται παραπάνω, να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου και να εξετάζεται το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας νεφρού εάν υπάρχει αλλαγή στην κλινική κατάσταση.

Η νεφρική πρόγνωση στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση συσχετίζεται με το μέγεθος και την επιμονή της πρωτεϊνουρίας. Οι μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία μη νεφρωσικού εύρους η 10-ετής νεφρική επιβίωση χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι > 90%.^314,362-365 Επιπλέον, η μείωση της πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού εύρους σε μη νεφρωσικά επίπεδα σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση συσχετίστηκε με σημαντική βελτίωση της νεφρική επιβίωση (80% έναντι 40%), σε σύγκριση με τους ασθενείς με επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο.³⁶⁶ Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι νεφρικές εκβάσεις των ασθενών χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο παραμένουν ευνοϊκές και δεν δικαιολογούνται να εκτεθούν στους κινδύνους της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή.

6.2.2 Αρχική θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Σύσταση 6.2.2.1

Συνιστάται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (1D).

Αυτή η σύσταση αποδίδει σχετικά υψηλότερη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για το ενδεχόμενο επίτευξης ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, τον αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου χωρίς ύφεση της πρωτεϊνουρίας, καθώς και για την υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα που σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια, και σχετικά χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η πραγματική πιθανότητα αυτόματης ύφεσης σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο δεν είναι γνωστή, καθώς η πλειονότητα αυτών των ασθενών λαμβάνει ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ποσοστά αυτόματης ύφεσης είναι > 20%.^367,368 Πράγματι, οι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χειρότερη νεφρική πρόγνωση από τη μη νεφρωσικούς ασθενείς, με ποσοστά 10-ετούς νεφρικής επιβίωσης 57% σε σύγκριση με 92% σε αυτούς με χαμηλότερη πρωτεϊνουρία.³⁶⁴ Κατά συνέπεια, πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η ύφεση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τη θεραπεία συνδέεται με ευνοϊκά ποσοστά νεφρικής επιβίωσης,^{364,366,367,369} ενώ οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.³⁶⁴

Πολλές μελέτες σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης ύφεσης ^{366,370,371,372} · τα δεδομένα από παιδιά είναι παρόμοια. Επομένως, παρά τους εγγενείς κινδύνους της χρήσης γλυκοκορτικοειδών, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι αμφότερα η φαινομενική αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας και ο κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη μη επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας δικαιολογούν τη σύσταση χορήγησης πρεδνιζόνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η αναζήτηση στο μητρώο μελετών Cochrane για τα νεφρά και τις μεταμοσχεύσεις δεν εντόπισε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που να αξιολογεί τη χρήση γλυκοκορτικοειδών υψηλής δόσης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι πολύ χαμηλή, και η βάση των αποδείξεων αυτής της σύστασης εξάγεται από μελέτες παρατήρησης στον ενήλικο πληθυσμό. Τα οφέλη της χρήσης γλυκοκορτικοειδών παρεκτείνονται επίσης από τα ισχύοντα στο παιδιατρικό πληθυσμό, στον οποίο οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο, μερικά από τα οποία είχαν πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (συμπεριλαμβανομένων της μείωσης της νοσηρότητας από νεφρωσικό σύνδρομο καθώς και του χαμηλότερου κίνδυνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας) κρίθηκαν κρίσιμα για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο κίνδυνος ζημιών από παρατεταμένη θεραπεία υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών επιπλοκών, του αυξημένου κίνδυνου για λοιμώξεις και των επιπτώσεων στην υγεία των οστών, είναι επίσης σημαντική για τους ασθενείς.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι κλινικά κατάλληλοι και καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία για τη πρωτπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο, συγκριτικά με άλλη θεραπεία ή καμία θεραπεία. Μερικοί ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή ή που δίνουν μεγάλη σημασία στην αποφυγή των σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να επιλέξουν να παραιτηθούν από τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία υπέρ μιας εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, λίγοι, αν όχι καθόλου καλά ενημερωμένοι ασθενείς, θα επέλεγαν να μην υποβληθούν σε θεραπεία με ανοσοκαταστολή για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να διερευνηθεί (πρακτικό σημείο 6.2.2.4).

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση αποδίδει μεγάλη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που έχουν νεφρωσικό σύνδρομο, με επακόλουθη μείωση της νοσηρότητας και του κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια που αποδίδεται στο νεφρωσικό σύνδρομο. Η σύσταση αποδίδει χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με χρήση γλυκοκορτικοειδών./p>

Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, δεδομένων της σημαντικής νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο και των αυξημένωνξ κινδύνων προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας επί επίμονης πρωτεϊνουρίας, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα επέλεγε τα γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία για την πρωτογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιπλέον, λόγω του χαμηλού κόστους, της ευρείας διαθεσιμότητας και της εξοικείωσης του γιατρού με τα γλυκοκορτικοειδή, οι περισσότεροι γιατροί θα ήταν πρόθυμοι να θεωρήσουν αυτή τη θεραπεία ως την αρχική θεραπεία στους περισσότερους ασθενείς χωρίς κλινική αντένδειξη για τα γλυκοκορτικοειδή.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.1

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα γλυκοκορτικοειδών για την αρχική θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιγράφεται στο σχήμα 54.

Στο σχήμα 54 φαίνεται η αρχική δόση των γλυκοκορτικοειδών για την έναρξη της θεραπείας ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Η υψηλή αρχική δόση, ίση με 1 mg/kg την ημέρα πρεδνιζό(λο)νης παρεκτείνεται κυρίως από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά και έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες. Λόγω της ενδεχόμενης τοξικοτήτας της καθημερινής θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών, μία μελέτη παρατήρησης αξιολόγησε τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών κάθε δεύτερη ημέρα σε ηλικιωμένους ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (πολλαπλοί τύποι) και βρήκε ποσοστά πλήρους ύφεσης περίπου 44% μετά τα 3-5 μήνες θεραπείας,³⁷³ συγκρίσιμα με τα αναφερόμενα ποσοστά σε μελέτες που χρησιμοποιούν δόσεις πρεδνιζο(λο)νης στο 1 mg/kg την ημέρα.^366,371

Πρακτικό σημείο 6.2.2.2

Η αρχική υψηλή δόση των γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συνεχιστεί για μέγιστο χρονικό διάστημα 16 εβδομάδων και έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση ή παραμένει ανεκτή από ασθενείς, όποιο συμβεί νωρίτερα.

Στη θεραπεία του πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να χορηγούνταί έως ότου εμφανιστεί ύφεση και στη συνέχεια να γίνει σταδιακή μείωση έως την απόσυρσή τους. Για την αποφυγή της αδικαιολόγητης αύξησης του κινδύνου υποτροπής μετά από ταχεία ύφεση, απαιτείται μια ελάχιστη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας. Αντίστροφα, δεδομένου ότι η πιο παρατεταμένη θεραπεία δεν μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την πιθανότητα ύφεσης (ή να μειώσει τον κίνδυνο υποτροπής), απαιτείται και μια μέγιστη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας ώστε να μην υπάρχει έκθεση στα γλυκοκορτικοειδή χωρίς προδοκώμενο επιπρόσθετο όφελος.

Οι πρώιμες μελέτες είχαν δείξει ότι η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι μια νόσος ανθεκτική στα στεροειδή με δυσοίωνες εκβάσεις.^{314,362,363,374-376} Ωστόσο, οι μεταγενέστερες μελέτες παρατήρησης απέδειξαν ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα μπορούσε να βελτιωθεί με τη χορήγηση υψηλότερης αρχικής δόσης και μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία.^{314,364,367,369,377} Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και η διάρκεια της θεραπείας για τη διάγνωση της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δεν έχουν τεκμηριωμένα προσδιοριστεί. Ωστόσο, οι ασθενείς δεν είναι πιθανό να ανεχθούν επ' αόριστον τη θεραπεία με υψηλές δόσεις πρεδνιζόνης.

Οι μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων έδειξαν ότι η επέκταση της διάρκειας θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών έως τις 16 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού ύφεσης κατά 10-25%.^{307,315,330,378,379} Η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανταποκρίνεται σε μικρότερο βαθμό από τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων· ως εκ τούτου είναι απίθανο να υπάρχει πρόσθετο θεραπευτικό όφελος και πέραν των 16 εβδομάδων θεραπείας. Ο καθορισμός της μέγιστης διάρκειας θεραπείας με υψηλή δόση πρεδνιζόνης στις 16 εβδομάδες αποφεύγει την πρόωρη επισήμανση της θεραπευτικής αστοχίας και την περιττή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεύτερης γραμμής, οι οποίοι γενικά είναι πιο ακριβοί.

Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, είναι αβέβαιο κατά πόσο οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για 16 εβδομάδες είναι σημαντικά χειρότερες συγκριτκά με μικρότερης διάρκειας θεραπείες και αν οι παρενέργειες υπερβαίνουν τα οφέλη στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, δεδομένου ότι οι μελέτες δεν αναφέρουν με συνέπεια τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συνεπώς, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή υψηλής δόσης θα πρέπει να είναι 16 εβδομάδες καθώς οι μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείες σχετίζονται με μειωμένα οφέλη και αυξανόμενη τοξικότητα. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που είναι πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία παρουσιάζουν γενικά κάποιου βαθμού μείωση της πρωτεϊνουρίας πριν τις 16 εβδομάδες, συχνά εντός 4-8 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής.^364,367,377 Εάν η πρωτεϊνουρία επιμένει χωρίς να ελαττώνεται, ειδικά σε ασθενείς στους οποίους υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, η θεραπεία με υψηλή δόση πρεδνοζόνης πρέπει να διακόπτεται πριν τις 16 εβδομάδες και να συζητείται η χορήγηση εναλλακτικής αγωγής.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.3

Οι ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή για ≥ 6 μήνες.

Η βέλτιστη διάρκεια της αγωγής με γλυκοκορτικοειδή δεν είναι γνωστή. Σε δάφορες μελέτες τα θεραπευτικά σχήματα κυμαίνονταν από 4 έως 24 μήνες, αναφέρονται ποοστά πλήρους και μερικής ύφεσης 28-74% και 0-50%, αντίστοιχα.^{314,364,367,369} Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για >16 εβδομάδες είχε πολύ υψηλότερο ποσοστό ύφεσης 61% έναντι 15% σε αυτούς με διάρκεια θεραπείας 16 εβδομάδες.³⁷⁷ Ομοίως, άλλη μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είχαν λάβει σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση χρονική διάρκεια θεραπεία, ίση με 5,7 μήνες.³⁶⁴ Αντίθετα, άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι εάν ένας ασθενής δεν είχε ανταποκριθεί στα γλυκοκορτικοειδή για 6 μήνες, η θεραπεία πέρα από αυτή τη διάρκεια δεν ήταν ευεργετική.³⁶⁷ Λαμβάνοντας υπόψη τη σημαντική τοξικότητα που σχετίζονται με τη παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, προτείνεται συνολική διάρκεια θεραπείας 6 μηνών. Το σχήμα 54 περιγράφει επίσης μια προτεινόμενη προσέγγιση για τη μείωση των γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.3

Σε ενήλικες με σχετικές αντενδείξεις ή δυσανεξία στα γλυκοκορτικοειδή, η εναλλακτική ανοσοκαταστολή με αναστολέα της καλσινευρίνης θα πρέπει συζητείται ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (σχήμα 54).

Οι ενήλικες μπορεί να μην ανέχονται καλά τις παρατεταμένες υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών και δεδομένης της μακροχρόνιας φυσικής ιστορίας της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, οι παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι δυσβάστακτες για ορισμένους ασθενείς.³⁸⁰ Επιπλέον, οι ασθενείς που είναι παχύσαρκοι, όσοι έχουν μη ελεγχόμενο διαβήτη, ψυχιατρικές παθήσεις ή σοβαρή οστεοπόρωση θεωρηθείται ότι έχουν σχετικές αντενδείξεις για τα γλυκοκορτικοειδή. Στην ιδανική περίπτωση, τέτοιοι ασθενείς θεωρούνται υποψήφιοι για τη χορήγηση εναλλακτικής, των γλυκοκορτικοειδών, αγωγής. Ωστόσο, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης των εναλλακτικών ανοσοκατασταλτικών παραγόντων ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη διαχείριση ενηλίκων με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ωστόσο, οι μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς της καλσινευρίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση της συνολικής έκθεσης ή ακόμα και την αποφυγή της ανάγκης θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Μια αναδρομική ανασκόπηση με 51 ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση χρησιμοποίησε χαμηλότερες δόσεις πρεδνιζολόνης σε συνδυασμό είτε με κυκλοσπορίνη είτε με αζαθειοπρίνη σε ασθενείς με παχυσαρκία, οριακό διαβήτη ή οστική νόσο.³⁷⁰ Ο συνδυασμός χαμηλής δόσης πρεδνιζολόνης με αζαθειοπρίνη ή με κυκλοσπορίνη οδήγησαν σε υψηλότερα συνδυασμένα ποσοστά πλήρους και μερικής ύφεσης 80% και 85,7%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την υψηλή δόση μεμονωμένης πρεδνιζολόνης (62,5%). Επιπλέον, μια μικρή μελέτη παρατήρησης έδειξε ότι η μονοθεραπεία με τακρόλιμους πέτυχε μερική ύφεση και στους 6 ασθενείς μετά από 6,5±5,9 μήνες, αποφεύγοντας εξ ολοκλήρου τη χρήση γλυκοκορτικοειδών.³⁸¹ Περαιτέρω, τα ευνοϊκά αποτελέσματα από τη χρήση του αναστολέα της καλσινευρίνης στη διαχείριση της ανθεκτικής στα στεροειδή πρωπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης παρέχουν πρόσθετη υποστήριξη για τη χρήση των αναστολέων της καλσινευρίνης ως αρχική θεραπευτική επιλογή.

Το σχήμα 54 περιγράφει ένα προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα χορήγησης αναστολέα της καλσινευρίνης ως εναλλακτικής θεραπείας πρώτης γραμμής για ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Άλλες μελέτες παρατήρησης που εξετάζουν τους αναστολείς της καλσινευρίνης, ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, προτείνουν για τη μέν κυκλοσπορίνη αρχική δόση 3 mg/kg την ημέρα, χωρίς παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων και μέση διάρκεια θεραπείας 25 μήνες,³⁷⁰ για το δε τακρόλιμους 4 mg την ημέρα με κατώτερο επίπεδο θεραπευτικού στόχου 4-7 ng/ml (5-9 nmol/l) και μέση διάρκεια θεραπείας 13,6±11,8 μήνες.³⁸¹

6.3 Ειδικές καταστάσεις

6.3.1 Ανθεκτική στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Σύσταση 6.3.1.1

Για ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή, συνιστάται η χορήγηση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους για ≥ 6 μήνες αντί της συνέχισης της μονοθεραπείας με γλυκοκορτικοειδή ή της μη θεραπείας (1C).

Αυτή η σύσταση αποδίδει μεγάλη αξία στην επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας για τη μείωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας και τους υπερβολικούς κινδύνους που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πρεδνιζόνη. Αυτή η σύσταση αποδίδει χαμηλότερη αξία στο κόστος και τους κινδύνους νεφροτοξικότητας με τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, καθώς και την ανάγκη παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας και η επίτευξη ύφεσης σχετίζονται με βελτιωμένες νεφρικές εκβάσεις,^{314,351,366,372} και ότι η αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή συνδέεται ισχυρά με τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.^314,372 Σε ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει ύφεση, η νεφρική επιβίωση στα 5 και 10 έτη αναφέρθηκε ότι ήταν 60-90% και 25-56%, αντίστοιχα.^{314,362,363,382} Παρά ταύτα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της συνέχιση των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που είναι απίθανο να ανταποκριθούν, η φτωχή νεφρική πρόγνωση επί επίμονης πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με αντίσταση στα στεροειδή δικαιολογεί εναλλακτικές στρατηγικές ανοσοκαταστολής για την προσπάθεια επίτευξης ύφεσης. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, είναι δυο τέτοιες εναλλακτικές.

Η αποτελεσματικότητα της κυκλοσπορίνης έχει αξιολογηθεί σε 2 μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή υποτιθέμενη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Σε μία μελέτη, η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία για 6 μήνες και συνεκρίθη με την υποστηρικτική θεραπεία τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικό τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.²⁸⁴ Η δεύτερη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη περιελάμβανε μόνο ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και συνέκρινε τη θεραπεία 26 εβδομάδων με κυκλοσπορίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.²⁸¹ Όλοι οι ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση πρεδνιζόνης. Ύφεση επιτεύχθηκε στο 60% και στο 70% του πληθυσμού της μελέτης που έλαβαν κυκλοσπορίνη, αντίστοιχα στις 2 μελέτες.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης του τακρόλιμους σε αυτό το κλινικό πλαίσιο. Ωστόσο, μη ελεγχόμενες μελέτες υποδηλώνουν ότι το τακρόλιμους μπορεί να είναι μια εναλλακτική της κυκλοσπορίνης επιλογή.^381,383,384 Μία μη ελεγχόμενη μελέτη εξέτασε τη χρήση του τακρόλιμους σε συνδυασμό με χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδών για 6 μήνες σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και αντοχή στα στεροειδή και επιπλέον με αντίσταση στην κυκλοσπορίνη ή με εξάρτηση από τη κυκλοσπορίνη.³⁸⁴ Πλήρης και μερική ύφεση εμφανίστηκε σε 40% και 8%, αντίστοιχα, με μέσο χρόνο για την επίτευξη ύφεσης περίπου 3 μήνες. Οξεία αναστρέψιμη μείωση του GFR εμφανίστηκε στο 40% περίπου των ασθενών. Άλλη μια προοπτική μελέτη αξιολόγησε τη χρήση τακρόλιμους σε ενήλικες ασθενείς ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση για 48 εβδομάδες και διαπίστωσε βελτιωμένα συνολικά ποσοστά ύφεσης (πλήρης ύφεση: 38,6%, μερική ύφεση: 13,6%) με μέσο χρόνο για την επίτευξη ύφεσης 15,2 εβδομάδες και οξεία αναστρέψιμη νεφροτοξικότητα σε ποσοστό 15,9%.³⁸³ Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτά τα περιορισμένα δεδομένα παρατήρησης, καθώς και ο παρόμοιος μηχανισμός δράσης του τακρόλιμους και της κυκλοσπορίνης, υποδηλώνουν ότι το τακρόλιμους ή η κυκλοσπορίνη μπορεί να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.

Επειδή μπορεί να εμφανιστούν υφέσεις μετά τη χρήση της κυκλοσπορίνης αργά και σε ορισμένες μελέτες παρατήρησης έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει όψιμα έως και 4-6 μήνες μετά, προτείνεται μια ελάχιστη διάρκεια θεραπείας 6 μηνών πριν η νόσος επισημανθεί ως ανθεκτική στην κυκλοσπορίνη. Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας η ελάχιστη διάρκεια θεραπείας 6 μηνών είναι κατάλληλη και για το τακρόλιμους, δεδομένων ότι το τακρόλιμους θεωρείται ισχυρότερης αποτελεσματικότητας ανοσοκατασταλτικό σε ασθενείς με ανθεκτική ή εξαρτώμενη από την κυκλοσπορίνη νόσο και ότι η παράταση της θεραπείας πέραν των 6 μηνών δεν αναμένεται να βελτιώσει το ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η Ομάδα αξιολόγησης των στοιχείων πραγματοποίησε συστηματικές ανασκοπήσεις που συνέκριναν την κυκλοσπορίνη (με ή χωρίς γλυκοκορτικοειδή) έναντι της υποστηρικτικής θεραπείας ή της θεραπείας με πρεδνιζόνη σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας S28 ^384,385· Συμπληρωματικός Πίνακας S29 ^381,385· Συμπληρωματικός Πίνακας S30 ^385,386).

Σε μία μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 22), η θεραπεία μόνο με κυκλοσπορίνη συγκρίθηκε με την υποστηρικτική θεραπεία· αναφέρθηκε ότι η κυκλοσπορίνη υπερέχει όσον αφορά τις εκτιμήσεις των επιπτώσεων για την ανάπτυξη τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας, >50% απώλειας του GFR, διπλασιασμού της κρεατινίνης ορου, και λοίμωξης. Ωστόσο, αυτή ήταν πολύ χαμηλής ποιότητας απόδειξη λόγω των περιορισμών της μελέτης και των πολύ ευρέων διαστημάτων εμπιστοσύνης αξιολόγησης του όφελυς και της βλάβης. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που κατάφεραν να επιτύχουν πλήρη ύφεση· επομένως, το κατά πόσο η θεραπεία με κυκλοσπορίνη ευθύνεται για τη διαφορά στην επίτευξη πλήρους ύφεσης δεν μπορεί να προκύψει από αυτή τη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη. Πέραν αυτού, ο πληθυσμός της μελέτης ήταν ετερογενής και περιελάμβανε τόσο ενήλικες όσο και παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας S28 ^284,385).

Όταν η κυκλοσπορίνη με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης συγκρίθηκε με τη θεραπεία μόνο με πρεδνιζόνη, η θεραπεία με κυκλοσπορίνη συσχετίστηκε με μεγαλύτερα οφέλη για την επίτευξη μερικής ύφεσης και με χαμηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τα διαθέσιμα τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη είναι χαμηλή, λόγω των περιορισμών της μελέτης και επειδή υπήρχε μόνο μια μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 49) για αυτή τη σύγκριση.²⁸¹ Το μέγεθος της επίδρασης μεταξύ των 2 ομάδων για μερική ύφεση ήταν μεγάλη (342 ανά 1000 ασθενείς με κυκλοσπορίνη έναντι 43 ανά 1000 ασθενείς με μόνο πρεδνιζόνη). Παρόμοια με την προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση, υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που κατάφεραν να επιτύχουν πλήρη ύφεση· επομένως, το κατά πόσο η θεραπεία με κυκλοσπορίνη ευθύνεται για τη διαφορά στην επίτευξη πλήρους ύφεσης δεν μπορεί να προκύψει από αυτή τη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (Συμπληρωματικός Πίνακας S29 ^281,385). Ομοίως, σε μια μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 25), υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση για να καθοριστεί εάν η προσθήκη κυκλοσπορίνης στη πρεδνιζολόνη ευθύνεται για τη διαφορά σε σύγκριση στη θεραπεία μόνο με μεθυλπρεδνιζολόνη (Συμπληρωματικός Πίνακας S30 ^385,386).

Αξίες και προτιμήσεις.

Θεωρήθηκαν κρίσιμης σημασίας για τους ασθενείς τα οφέλη από την επίτευξη ύφεσης της νόσου και μείωσης της πρωτεϊνουρίας στην άμβλυνση της νοσηρότητας που σχετίζεται με το νεφρωσικό σύνδρομο και του κίνδυνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι η βλάβη από τις ανεπιθύμητες ανέργειες με τη παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα ήταν κρίσιμης σημασίας για τους ασθενείς, ακόμη και σε περιπτώσεις που η θεραπεία θα οδηγούσε σε κλινικά οφέλη σε σύγκριση με τη μη θεραπεία, κάτι που είναι αβέβαιο. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι οι ασθενείς θα θεωρούσαν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας με την κυκλοσπορίνη ή το τακρόλιμους λιγότερο σημαντικό συγκριτικά με τις παρενέργειες που σχετίζονται με παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή με τον υψηλότερο κίνδυνο νεφρική ανεπάρκεια χωρίς θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης, ειδικά εάν ο κίνδυνος της νεφροτοξικότητας από τους αναστολείς της καλσινευρίνης μειώνεται με τη προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου και με τη χρήση του συντομότερου δυνατού θεραπευτικού σχήματος με τον αναστολέα της καλσινευρίνης.

Χρήση πόρων και κόστος.

Η θεραπεία με κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους συνεπάγεται πολύ μεγαλύτερη οικονομική επιβάρυνση από ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή καμία θεραπεία, καθότι και τα δύο φάρμακα είναι σημαντικά πιο ακριβά από τα γλυκοκορτικοειδή, και επιπλέον απαιτούν επιπρόσθετα κόστη για την παρακολούθηση των επιπέδων τους. Επιπλέον, η κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους, συμπεριλαμβανομένων των γενόσημων μορφών, ενδέχεται να μην είναι διαθέσιμα και να μην προβλέπεται η χρηματοδότηση υγειονομικής περίθαλψης σε περιβάλλοντα χαμηλών πόρω. Δυστυχώς, σε τέτοια περιβάλλοντα, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και οι γιατροί θα το κάνουν πρέπει να σταθμίσουν τους κινδύνους από τη συνέχιση της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε σχέση με το ενδεχόμενο εξέλιξης σε νεφρική ανεπάρκεια με τη διακοπή της θεραπείας.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχει συγκριτική αξιολόγηση της κυκλοσπορίνης έναντι του τακρόλιμους στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Ωστόσο, μια μη ελεγχόμενη μελέτη έδειξε ότι υπάρχει είναι ένα όφελος με τη θεραπεία με τακρόλιμους σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται βέλτιστα στην κυκλοσπορίνη.³⁸⁴ Η επιλογή του αναστολέα της καλσινευρίνης συζητείται στην επόμενη ενότητα.

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση αποδίει μεγάλη αξία στην επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας για τη μείωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας και στους υπερβολικούς κινδύνους που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πρεδνιζόνη, και χαμηλότερη αξία στο κόστος και τους κινδύνους νεφροτοξικότητας της θεραπείας με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους.

Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, παρά την απουσία αποδεδειγμένων οφελών και σαφούς δυνατότητας βλάβης, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι ήταν καλά ενημερωμένοι ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση θα επέλεγαν να σταματήσουν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή εάν είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή και θα άλλαζαν είτε στην κυκλοσπορίνη είτε στην τακρόλιμους.

6.3.2 Δοσολογικό σχήμα για τη κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους

Πρακτικό σημείο 6.3.2.1

Θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης: το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα για τη κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους φαίνεται στο σχήμα 55.

Το σχήμα 55 περιγράφει το προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Στις διάφορες μελέτες, η αρχική δόση έναρξης της αγωγής με κυκλοσπορίνη κυμαινόταν από 3,5 έως 6 mg/kg την ημέρα,^281,387 με τις περισσότερες να ξεκινούν με 5 mg/kg/ημέρα.^{60,284,338,388,389} Δόσεις κυκλοσπορίνης >5,5 mg/ kg/d είχε βρεθεί ότι σχετίζονται με αυξημένους κινδύνους για νεφροτοξικότητα.⁶⁰ Υπήρχε ακόμη μεγαλύτερη μεταβλητότητα αναφορικά με τους στόχους των επιπέδων του φαρμάκου, που εκτείνονταν από 50 έως 600 ng/ml (42–500 nmol/l).^{281,284,387,388,389} Λαμβάνοντας υπόψη το κόστος της κυκλοσπορίνης, τη δοσοεξαρτώμενη νεφροτοξικότητα και την ανάγκη παρακολούθησης των θεραπευτικών επιπέδων, φαίνεται λογικό να ξεκινήσει η θεραπεία με χαμηλότερη δόση και να αυξηθεί η δόση σταδιακά προς τα κατώτερα επίπεδα θεραπευτικού στόχου. Εκτός από μια μελέτη που στόχευε σε κατώτερα επίπεδα κυκλοσπορίνης 250–600 ng/ml (208–500 nmol/l),²⁸⁴ οι περισσότερες μελέτες έδειξαν την ικανότητα να επάγουν ύφεση με κατώτερα επίπεδα 100–225 ng/ml (83– 187 nmol/l), αν και σημειώθηκε ότι υψηλότερα κατώτερα επίπεδα συσχετίστηκαν με μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του GFR και νεφροτοξικότητα. Ως εκ τούτου, η κρίση της Ομάδας Εργασίας είναι ότι ένα κατώτερο επίπεδο στόχου 100–175 ng/ml (83–146 nmol/l) χρησιμοποιείται για την εξισορρόπηση των οφελών της μείωσης πρωτεϊνουρίας και τον κίνδυνο μείωσης του GFR, και ένα κατώτερο επίπεδο των 225 ng/ml (187 nmol/l) το οποίο δεν πρέπει να ξεπεραστεί για μια παρατεταμένη χρονιακή περίοδο.

Μια μη ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησε το τακρόλιμους σε αρχική δόση 0,15 mg/kg/ημέρα, με κατώτερα επίπεδα στόχου 5–10 ng/ml (6–12 nmol/l).³⁸⁴ Ωστόσο, σε αυτή τη δόση, το μέσο κατώτερο επίπεδο ξεπέρασε τον θεραπευτικό στόχο τις πρώτες 4 εβδομάδες (10,3–11,8 ng/ ml, 12,7–14,6 nmol/l) με επίπεδα στο 25ο εκατοστημόριο στο υψηλότερο άκρο των θεραπευτικών στόχων (9,2–9,8 ng/ml, 11,4–12,2 nmol/l), υποδηλώνοντας ότι μια χαμηλότερη δόση μπορεί να είναι πιο συνετή. Από την άλλη πλευρά, μια άλλη προοπτική μελέτη που ξεκίνησε το τακρόλιμους με 0,1 mg/kg/ημέρα επέτυχε μέσο κατώτατο επίπεδο τακρόλιμους περίπου 7 ng/ml (8,7 nmol/l).³⁸³

Η επιλογή μεταξύ κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους εξαρτάται από διάφορους παράγοντες συμπεριλαμβανομένων της διαθεσιμότητας των φαρμάκων, του κόστους, της δυνατότητας παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου, των κλινικών παραμέτρων, της προτίμησης και εξοικείωσης του γιατρού. Το κόστος των φαρμάκων ενδεχομένως είναι πλέον μικρότερο πρόβλημα τώρα που είναι διαθέσιμες οι γενόσιμες μορφές και των δύο φαρμάκων. Από τα δεδομένα της μεταμόσχευσης, έχει προταθεί ότι το τακρόλιμους έχει ισχυρότερο ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα από ότι η κυκλοσπορίνη, αν και αυτό δεν έχει επικυρωθεί σε μελέτες για την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικες. Οι αισθητικές παρενέργειες τείνουν να είναι λιγότερες με τη θεραπεία με τακρόλιμους, και αυτό Το φάρμακο μπορεί να είναι πιο αποδεκτό σε νεαρές γυναίκες, καθώς οι ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη έχουν υψηλότερο κίνδυνο υπερτρίχωσης και υπερτροφίας των ούλων, με αναφερόμενη συχνότητα εμφάνισης 70% και 30%, αντίστοιχα, σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία για >1 έτος.³⁹⁰

6.3.3 Διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης

Πρακτικό σημείο 6.3.3.1

Οι ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που αναταποκρίνονται στην αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης θα πρέπει να λάβουν τους αναστολείς της καλσινευρίνης για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 12 μηνών ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υποτροπής (σχήμα 55).

Αν και οι αναστολείς της καλσινευρίνης είναι αποτελεσματικοί για την πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς με αντίσταση στα στερεοειδή, οι υποτροπές είναι πολύ συχνές μετά την απόσυρσή τους. Σε μια από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αξιολόγησαν την επίδραση της κυκλοσπορίνης σε ανθεκτική στα στερεοειδή νόσο, εμφανίστηκαν υποτροπές στο 40% των ασθενών σε 1 έτος και στο 60% στις 78 εβδομάδες μετά την απόσυρση της κυκλοσπορίνης.²⁸¹ Το εύρημα αυτό επαναλήγθηκε και σε άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, με το 69% των ασθενών να εμφανίζει υποτροπή εντός 12 μηνών από τη διακοπή της κυκλοσπορίνης.²⁸⁴ Οι μελέτες παρατήρησης θεραπείας με κυκλοσπορίνη ανέφεραν επίσης ποσοστά υποτροπής που κυμαίνονται μεταξύ 60-80%. Ομοίως, υψηλή συχνότητα υποτροπής παρατηρείται με τακρόλιμους, με περίπου 76% των ασθενών να αναπτύσσουν α υποτροπή μετά από διακοπή του φαρμάκου.³⁸⁴

Με κάθε υποτροπή, ο κίνδυνος προοδευτικής χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας αυξάνεται και ασθενείς στους οποίους θα δοθεί άλλη μια πορεία ανοσοκαταστολής θα έχουν μεγαλύτερη έκθεση στις παρενέργειες και τις τοξικότητες του φαρμάκου. είναι είναι επιτακτική ανάγκη να καταβληθούν όλες οι προσπάθειες για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπές.

Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας αναστολέας της καλσινευρίνης, ειδικά για την πρόληψη της υποτροπής, δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε σύγκριση κυκλοσπορίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε στεροειδή εξαρτώμενη και συχνά υποτροπιάζον ιδιοπαθή νεφρωσικό σύνδρομο τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, με πρωταρχικό αποτέλεσμα την επιβίωση χωρίς υποτροπή. Η κυκλοσπορίνη συνταγογραφήθηκε για 9 μήνες και μειώθηκε 25% κάθε μήνα μέχρι την πλήρη διακοπή έως τις 12 μήνες. Στον ενήλικο πληθυσμό, το ποσοστό υποτροπής είναι 24 μήνες ήταν παρόμοιος μεταξύ εκείνων που έλαβαν κυκλοσπορίνη (50%) και όσοι έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη (60%).³³³Επιπλέον, παρατεταμένη θεραπεία αναστολέας της καλσινευρίνης σε παιδιά με Το SRNS είναι μια κοινή πρακτική, αν και ο αντίκτυπος ενός τέτοιουΗ στρατηγική για την πρόληψη της υποτροπής, τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας ή τη μακροχρόνια νεφρική λειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς. Αυτά τα περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν μια πολύ πιο παρατεταμένη περίοδο CNI θεραπεία για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπών, ιδιαίτερα σε α κατάσταση στην οποία τα στοιχεία για εναλλακτικές ανοσοκατασταλτικές πιεστικές θεραπείες είναι ελάχιστα και ο κίνδυνος υποτροπής είναι σημαντικός.

Το σχήμα 55 περιγράφει το πρόγραμμα θεραπείας για ανθεκτικό στα στεροειδή πρωτοπαθή FSGS, υποδηλώνοντας ότι τα θεραπευτικά επίπεδα Τα CNI θα πρέπει να διατηρούνται για τουλάχιστον 12 μήνες για τους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Το CNI μπορεί να μειωθεί στη συνέχεια, με κλινική κατάσταση, ανεκτικότητα φαρμάκων, άνεση γιατρού και οικονομικοί παράγοντες που πληροφορούν το ρυθμό και το μέγεθος της δόσης μείωση. Ασθενείς σε πλήρη ύφεση και με ενδείξεις για Η τοξικότητα του φαρμάκου μπορεί να χρειαστεί πιο γρήγορη μείωση της δόσης του CNI.

6.3.4 Ασθενείς με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στους αναστολείς της καλσινευρίνης

Πρακτικό σημείο 6.3.4.1

Οι ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και αντοχή ή δυσανεξία στους αναστολείς της καλσινευρίνης θα πρέπει να παραπέμπονται σε εξειδικευμένα κέντρα για το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας, τη χορήγηση εναλλακτικής θεραπείας ή την εγγραφή τους σε μια κλινική μελέτη (σχήμα 55).

Υπάρχει έλλειψη στοιχείων για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ανθεκτική στα στερεοειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και δυσανεξία ή αντοχή στους αναστολείς της καλσινευρίνης. Η γνώμη της ομάδας εργασίας είναι ότι αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται εξαιρετικά εξειδικευμένη φροντίδα και θα πρέπει να παραπέμπονται σε κέντρα με την κατάλληλη εμπειρία. Αρκετά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα έχουν δοκιμαστεί σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, πολλά από τα οποία παρατίθενται και αναφέρονται στο σχήμα 55. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις μελέτες είναι κακώς σχεδιασμένες, με παρατηρητικό χαρακτήρα, ανεπαρκείς για οποιαδήποτε έγκυρα συμπεράσματα και ετερογενείς ως προς τα αποτελέσματά τους. Επιπλέον, η πρόσθετη θεραπεία σε αυτή την ομάδα ασθενών μπορεί να είναι μάταιη, και αντί να προσφέρει όφελος, μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους ανεπιθύμητες ενέργειες από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται σε εξειδικευμένα κέντρα για την ανάγκη χορήγησης περαιτέρω ανοσοκαταστολής.

Ο συνδυασμός μυκοφαινολικής μοφετίλης και δεξαμεθαζόνης σε υψηλή δόση είχε βαθμονομηθεί ως 2C σύσταση στην κατευθυντήρια γραμμή KDIGO 2012 για τη σπειροματονεφρίτιδα, ως εναλλακτική λύση για ασθενείς με δυανεξία στην κυκλοσπορίνη. Αυτή η σύσταση βασίστηκε σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την κυκλοσπορίνη έναντι του συνδυασμού μυκοφαινολικής μοφετίλης και υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, που δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά ύφεσης μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας.²⁸⁶ Ωστόσο, αυτή η δοκιμή δεν εκπλήρωσε τον αρχικό στόχο στρατολόγησης 500 ασθενών και ήταν σοβαρά ανεπαρκής, με την τυχαιοποίηση τελικά μόνο 138 ασθενών σε οιαδήποτε θεραπεία. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η κατωτερότητα του σχήματος της μυκοφαινολικής μοφετίλης έναντι της κυκλοσπορίνης. Επιπλέον, υπήρχαν σημαντικές ανησυχίες σχετικά με τα κριτήρια σχεδιασμού και ένταξης που θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων της μελέτης.³⁹¹ Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ζητήματα, η Ομάδα Εργασίας KDIGO 2021 συμφώνησε ότι θα ήταν καταλληλότερο να αφαιρεθεί ως κλινική σύσταση η χρήση της μυκοφαινολικής μοφετίλης και της υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης και να θεωρείται αυτός ο συνδυασμός ως εναλλακτική θεραπευτική δυνατότητα όταν άλλες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποτύχει.

6.3.5 Διαχείριση της υποτροπής

Πρακτικό σημείο 6.3.5.1

Οι ενήλικες με υποτροπή ευαίσθητης στα στερεοειδή πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να είναι αντιμετωπισθούν με προσέγγιση ίδια με την αντίστοιχη για τους ενήλικες με υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (σχήμα 47).

Υπάρχουν πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για τη καθοδήγηση της θεραπείας των υποτροπών της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Εάν οι υποτροπές εμφανιστούν σε ασθενείς στους οποίους η νόσος ήταν προηγουμένως ευαίσθητη στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, προτείνεται η αντιμετώπιση των υποτροπών με τον ίδιο τρόπο όπως στην υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες (σχήμα 48).

Ερευνητικές συστάσεις

Προσδιορισμός και επικύρωση βιοδεικτών για την ευαίσθητη στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Αυτό περιλαμβάνει την αναγνώριση του υποθετικού παράγοντα διαπερατότητας που παραμένει αγνωστος εδώ και δεκαετίες.
Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες:
- Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένης της ημερήσιας έναντι της παρ' ημέρα χορήγησης γλυκοκορτικοειδών, σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση
- Για τον προσδιορισμό της βέλτιστης διάρκειας θεραπέιας με γλυκοκορτικοειδή σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη σύγκριση των ποσοστών ύφεσης, υποτροπής και ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με σύντομη ή παρατεταμένη θεραπεία αρχική θεραπεία υψηλής δόσης με γλυκοκορτικοειδή
- Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της καλσινευρίνης, με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή
- Για τη διερεύνηση tης βέλτιστης διάρκειας θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή
- Την αξιολόγηση του ρόλου της πλασμαφαίρεσης και της LDL αφαίρεσης στη θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και στην πρόληψη της υποτροπιάζουσας εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μετά από μεταμόσχευση νεφρού

Κεφάλαιο 7: Σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

Αυτό το κεφάλαιο παρέχει κατευθηντήριες οδηγίες για τη διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία της σχετιζόμενης με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδας, η οποία μπορεί να προκύψει σε συνδυασμό με βακτηριακές, ιικές, μυκητιακές, πρωτοζωικές, και ελμινθικές λοιμώξεις. Οι επιπτώσεις του κόστους για τη καθολική εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής εξετάζεται στο Κεφάλαιο 1.

7.1 Σχετιζόμενη με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

Η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με βακτηριακή λοίμωξη μπορεί να συμβεί μετά από βακτηριακή λοίμωξη (μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα μετά από μια λανθάνουσα περίοδο, συχνά αρκετών εβδομάδων μετά τη μόλυνση) ή επί παρουσίας μιας εξελισσόμενης οξείας ή χρόνιας βακτηριακής λοίμωξης. Η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με βακτηριακή μόλυνση περιλαμβάνει αρκετές οντότητες³⁹:

τη μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα, όρος που στη σύγχρονη εποχή είναι εν μέρει λανθασμένος καθώς οι στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις αντιπροσωπεύουν μόνο το 2 - 47% αυτής της μορφής μεταλοιμώδους οξείας σπειραματονεφρίτιδας. Σε ποσοστά 2 - 24% των περιπτώσεων απομονώνεται Staphylococcus aureus ή Staphylococcus epidermidis και σε ποσοστό έως και 22% αρνητικά κατά gram βακτήρια.³⁹
τη νεφρίτιδα από επικοινωνία (shunt nephritis), η οποία είναι μια μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα που σπάνια αναπτύσσεται ως επιπλοκή χρόνιων λοιμώξεων στις κοιλιο-κολπικές, κοιλιο-σφαγητιδικές, ή λιγότερο συχνά κοιλιο-περιτοναϊκές επικοινωνίες που εισάγονται για τη θεραπεία του υδροκέφαλου.³⁹⁴ Οι παθογόνοι μικρο-οργανισμοί είναι συνήθως ο Staphylococcus epidermidis, ο Staphylococcus albus, ή ο Staphylococcus aureus. Οι τίτλοι ANCA μπορεί να είναι θετικοί.³⁹⁴
τη σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα σπειραματονεφρίτιδα, που κατα κύριο λόγο οφείλεται σε Staphylococcus aureus, ο οποίος έχει αντικαταστήσει τον Staphylococcus viridans ως επικρατέστερη αιτία λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας. Η επίπτωση της σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα από Staphylococcus aureus σπειραματονεφρίτιδας κυμαίνεται μεταξύ 22 - 78%, με τον υψηλότερο κίνδυνο να υπάρχει μεταξύ των ατόμων που κάνουν ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών. Οι ασθενείς εμφανίζουν χαμηλό C3 (53% από τους 32 που εξετάστηκαν) ή C4 (μόλις 19% από τους 32 που εξετάστηκαν) κλάσμα του συμπληρώματος. Μπορεί να υπάρχουν ANCA και αντιπυρηνικά αντισώματα,³⁹⁵ ενώ επιπλέον πνευμονική αιμορραγία που μιμείται αντι-GBM νόσο έχει παρατηρηθεί (λόγω κρυοσφαιριναιμίας).³⁹⁶ Σε ορισμένους ασθενείς, η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με λοίμωξη μπορεί να προκύψει σε απουσία αποδεδειγμένης ενδοκαρδίτιδας.
τη σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων (IgA-dominant infection-related GN: IgADIRGN), η οποία είναι μια μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα που έχει περιγραφεί σε συνδυασμό με βακτηριαιμία από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA), ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, και Klebsiella σε ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα, ειδικά επί σακχαρώδη διαβήτη (σχήμα 56).^397,398,399 Συχνά, αλλά όχι πάντα, διαπιστώνεται βακτηριαιμία, αν και η παρουσίαση μπορεί να καθυστερήσει.³⁹⁸ Η σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων έχει αναφερθεί σε ασθενείς με λοιμώξεις του δέρματος και των αρθρώσεων, πνευμονία, οστεομυελίτιδα και ενδοκαρδίτιδα. Στο 30% –50% των περιπτώσεων υπάρχει υποσυμπληρωματιναιμία.³⁹⁹

7.1.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 7.1.1.1

Η βιοψία νεφρού μπορεί να είναι χρήσιμη σε υποψία σχετιζόμενης με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδας, εφόσον οι ενδείξεις από τις καλλιέργειες για τη λοίμωξη είναι ασαφείς ή η διάγνωση είναι αμφίβολη, για την αξιολόγηση της πρόγνωσης και / ή για πιθανούς θεραπευτικούς λόγους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η βιοψία μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη της σωστής διάγνωσης, καθώς οι συννοσηρότητες μπορεί να συμβάλλουν σε συγχυτικές επιδράσεις (σχήμα 56).

Η ιστολογία των νεφρών δείχνει οξεία, συχνά εξιδρωματική, ενδοτριχοειδική σπειραματονεφρίτιδα με κοκκώδεις ανοσοαποθέσεις στο μεσάγγειο και το τριχοειδικό τοίχωμα. Στη σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με ενδοκαρδίτιδα, η επικρατέστερη μορφολογική σπειραματική αλλαγή είναι η μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα σε > 50% των ασθενών, ακολουθούμενη από τη διάχυτη ενδοτριχοειδική υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα και τη μεσαγγειακή υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα. Η ένταση της εναπόθεσης του C3 κλάσματος του συμπληρώματος συνήθως υπερβαίνει αυτή της IgG, και η επικράτηση του C3 χωρίς C4 προτείνει την ενεργοποίηση της εναλλακτικής παρά της κανονικής οδού του συμπληρώματος. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να βρεθούν υποενδοθηλιακές και υποεπιθηλιακές πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, συμπεριλαμβανομένων των 'humps'. Στη νεφρίτιδα από επικοινωνία, τα ιστολογικά ευρήματα είναι τυπικά ένα μεσαγγειακό υπερπλαστκό πρότυπο βλάβης με κοκκώδεις εναποθέσεις IgG, IgM και C3, και πυκνές σε ηλεκτρόνια μεσαγγειακές και υποενδοθηλιακές αποθέσεις.

Στη σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων, η βιοψία νεφρού δείχνει ενδοτριχοειδική υπερπλασία με εμφανή διήθηση από ουδετερόφιλα στο 40% - 80%, και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει μεμονωμένη μεσαγγειακή υπερπλαστική ή ακόμη και μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα. Σε μικροσκοπία ανοσοφθορισμού, υπάρχει μεσαγγειακή χρώση σε συνήθη μοτίβο με IgA και C3, συχνά με k ελαφριά αλυσίδα που υπερβαίνει το l.³⁹⁷ Η ηλεκτρονική μικροσκοπία καταδεικνύει πυκνές σε ηλεκτρονία εναποθέσεις στο μεσάγγειο και τα τριχοειδή τοιχώματα, το τελευταίο συχνά με υποεπιθηλιακά 'humps' και σπανιότερα με υποενδοθηλιακή διανομή.⁴⁰⁰ Η διαφοροποίηση από την έξαρση της κλασικής IgA νεφροπάθειας μπορεί να επιτευχθεί λαμβάνοντας υπόψη αμφότερα τα κλινικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά που περιγράφονται παραπάνω· αλλά μερικές φορές μπορεί να είναι δύσκολη (Κεφάλαιο 2).

7.1.2 Πρόγνωση και θεραπεία

Πρακτικό σημείο 7.1.1.2

Η πρόγνωση και η προτεινόμενη θεραπεία για τη σχετιζόμενη με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα συνοψίζονται στο σχήμα 57 ^401,402,403.

Ερευνητικές συστάσεις

Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα.

Απαιτείται RCT για την αξιολόγηση της θεραπείας του μισοφέγγαρου μεταστρεπτόκοκκο σπειραματονεφρίτιδα με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών με ή χωρίς ανοσοκαταστολή
Απαιτείται έρευνα για τον προσδιορισμό της φύσης του αντιγόνου(ων) του τοκοκκικού στρεπτόκοκκου ως βάσης για την ανάπτυξη ανοσοπροφυλακτικής θεραπείας
Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική βλάβη μεταμορφώνεται, περαιτέρω απαιτείται έρευνα για να αποσαφηνιστούν οι διακρίσεις και οι σχέσεις μεταξύ του ανοσολογικού συμπλέγματος μετά από στρεπτοκοκκικό σπειραματονεφρίτιδα και του κυρίαρχου C3, αλλά όχι Σπειραματοπάθεια C3 που προκαλείται από σύμπλοκο (C3G)
Απαιτείται έρευνα για να επιβεβαιωθεί η χρησιμότητα του αντι-παράγοντα Β αντισώματα στη διάγνωση του μεταστρεπτόκοκκου σπειραματονεφρίτιδα404

Νεφρίτιδα από επικοινωνία.

Απαιτούνται πολυκεντρικές μελέτες παρατήρησης για τον προσδιορισμό της επίπτωσης, της επικράτησης και της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης της νεφρίτιδας από επικοινωνία και για την έκβαση εκείνων με αντισώματα PR3-ANCA

Σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα σπειραματονεφρίτιδα.

Απαιτούνται πολυκεντρικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίπτωσης, του επιπολασμού, της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης και του μηχανισμού της σπειραματικής βλάβης της σχετιζόμενης με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα σπειραματονεφρίτιδας

Σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων.

Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες στη σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων για την αξιολόγηση της χορήγησης γλυκοκορτικοειδών και/ή ανοσοκατασταλτικών παραγόντων μετά τον έλεγχο της λοίμωξης

7.2 Σχετιζόμενη με ιογενή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

7.2.1 Σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) σπειραματονεφρίτιδα

Η Ομάδα Εργασίας συμφωνεί πλήρως με τις συστάσεις 5.1–5.2.3 της κατευθυντήριας οδηγίας του οργανισμού KDIGO το 2018 για τη πρόληψη, τη διάγνωση, την αξιολόγηση και τη θεραπεία της ηπατίτιδας C στη χρόνια νεφρική νόσο.⁴⁰⁵ Ανατρέξτε αε αυτή την κατευθυντήρια οδηγία για τις συγκεκριμένες συστάσεις, την επιλογή και δοσολογία των συγκεκριμένων θεραπευτικών παραγόντων και τις ερευνητικές συστάσεις.

7.2.2 Σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HCΒ) σπειραματονεφρίτιδα

Περίπου 250-350 εκατομμύρια άνθρωποι (το 5% του παγκόσμιου πληθυσμού) έχουν χρόνια μόλυνση από HBV, γεγονός που καθιστά τον ιό αυτό ένα από τα τα πιο κοινά ανθρώπινα παθογόνα, ^406,407,408 και περίπου σε ποσοστό 3 - 5% των ασθενών η χρόνια λοίμωξη από HBV επιπλέκεται με νεφρική νόσο.⁴⁰

Διαχείριση των σπειραματικών νόσωνManagement of Glomerular Diseases

Κεφάλαιο 1: Γενικές αρχές για τη διαχείριση των σπειραματικών νόσων

1.1 Νεφρική βιοψία

Ερευνητική σύσταση

1.2 Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας

Πρωτεϊνουρία

Εκτίμηση του GFR

Ερευνητικές συστάσεις

1.3 Αξιολόγηση της αιματουρίας

Ερευνητική σύσταση

1.4 Αντιμετώπιση των επιπλοκών των σπειραμάτων νόσων

Νεφρωσικό οίδημα

Ερευνητικές συστάσεις

1.5 Αντιμετώπιση της υπέρτασης και ελάττωση της πρωτεϊνουρίας στις σπειραματικές νόσους

Ερευνητικές συστάσεις

1.6 Αντιμετώπιση υπερλιπιδαιμίας στις σπειραματικές νόσους

Ερευνητικές συστάσεις

1.7 Υπερπηκτικότητα και θρόμβωση

Ερευνητικές συστάσεις

1.8 Κίνδυνοι λοιμώξεων

Επιδημιολογία

Έλεγχος για μη αναγνωρισμένη, λανθάνουσα λοιμώδη νόσο

Εμβολιασμοί και προφύλαξη

Ερευνητικές συστάσεις

1.9 Εκτίμηση των εκβάσεων

Υφέσεις, νεφρική ανεπάρκεια, θνητότητα

Αλλαγές στην πρωτεϊνουρία

Αλλαγές στη νεφρική λειτουργία

'Σημείο χωρίς επιστροφή'

Ποιότητα ζωής και ποιότητα υγείας

Ερευνητικές συστάσεις

1.10 Επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της εθνότητας και του γενετικού υπόβαθρου

Ερευνητική σύσταση

1.11 Γονιδιωµατική, μεταγραφωμική, πρωτεϊνωματική, μεταβολωμική

Ερευνητικές συστάσεις

1.12 Χρήση γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικής θεραπείας

Δυσμενείς επιδράσεις

Γλυκοκορτικοειδή

Αναστολείς της καλσινευρίνης

Κυκλοφωσφαμίδη

Ριτουξιμάμπη (αντι-CD20 παράγοντες)

1.13 Φαρμακολογικές πτυχές της ανοσοκαταστολής

Ερευνητικές συστάσεις

1.14 Διατροφική διαχείριση σε σπειραματική νόσο

Ερευνητικές συστάσεις

1.15 Εγκυμοσύνη και αναπαραγωγική υγεία στις γυναίκες με σπειραματική νόσο

Ερευνητική σύσταση

1.16 Κόστος θεραπείας και συναφή θέματα

Ερευνητική σύσταση

1.17 Στόχοι θεραπείας σπειραματικής νόσου

1.18 Σπειραματικές νόσοι μετά τη μεταμόσχευση

Κεφάλαιο 2: IgA νεφροπάθεια (IgAN) / IgA αγγειίτιδα (IgAV)

IgA νεφροπάθεια

2.1 Διάγνωση

2.2 Πρόγνωση

2.3 Θεραπεία

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αξίες και προτιμήσεις.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Αιτιολόγηση

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αξίες και προτιμήσεις.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Αιτιολόγηση

2.3.1 Ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που έχουν υψηλό κίνδυνο σταδιακής επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αξίες και προτιμήσεις.

Χρήση πόρων και κόστος

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Αιτιολόγηση

2.4 Ειδικές καταστάσεις

Ερευνητικές συστάσεις

Διαχείριση των σπειραματικών νόσων
Management of Glomerular Diseases