Ο όρος ΄γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση΄ περιλαμβάνει όλες τις μονο-γονιδιακές περιπτώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, δηλαδή αυτές που οφείλονται σε μεταλλάξεις ενός γονιδίου. Τα υπεύθυνα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εκφράζονται στα ποδοκύτταρα ή την σπειραματική βασική μεμβράνη. Η οφειλόμενη στις μεταλλάξεις οδηγούν σε βλάβη του σπειραματικού φραγμού διήθησης και πρωτεϊνουρία.

  ποδοκυττοπάθεια

Εισαγωγικά στοιχεία

Η πρώτη μορφολογική απεικόνιση των αλλοιώσεων του FSGS σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο δημοσιεύθηκε από τον Fahr το 1925 (7) (Σχήμα 6.2). Ο Fahr απέδωσε την εστιακή τμηματική υαλίνωση στον τριχοειδή εκφυλισμό σε ασθενείς με νεφρωσική λιποειδή. Στη συνέχεια, σε μία μελέτη αυτοψίας του 1957 των παιδιών με το νεφρωσικό σύνδρομο, ο Rich (8) σημείωσε ότι τα παιδιά πεθαίνουν οξύτατα των μολυσματικών επιπλοκών, κυρίως εντός του 1ου έτους της διάγνωσης, είτε δεν εμφάνισαν αλλοιώσεις του FSGS είτε είχαν λίγες μόνο οι βλάβες που σχετίζονται με τα νεογναθικά σπειράματα, ενώ τα παιδιά που πεθαίνουν με ουραιμία και υπέρταση εμφανίζονται περισσότερο εκτεταμένη εμπλοκή του FSGS στο φλοιό. Αυτά τα ευρήματα έδειξαν ότι το FSGS ήταν μια προοδευτική νεφρική νόσο που αρχικά επηρέασε τα νεογναθωτιαία σπειράματα (8). Το 1970, οι Churg et al. (9) περιέγραψαν τα παθολογικά χαρακτηριστικά των FSGS στα παιδιά με το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο για τη Διεθνή Μελέτη των Ασθενειών των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC) και σημείωσε ότι το FSGS ήταν συνήθως ανθεκτικό στα στεροειδή και είχε κακή νεφρική πρόγνωση. Από τότε, έχουν υπάρξει μορφολογικές παραλλαγές των FSGS και έχουν αναγνωριστεί πολλές δευτερεύουσες αιτίες του FSGS, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών και των αποκτώμενων μορφών.

Γονίδιο ξηκεφς

Παθογένεια

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Πίνακας 1. Γενετικές αιτίες εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και νεφρωσικού συνδρόμου
Γονίδιο Θέση Πρωτεΐνη Κληρονομικότητα Κλινικός φαινότυπος
1. Πρωτεϊνες του σχισμοειδούς διαφράγματος
NPHS1 19q13.1 Nephrin AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο Φιλανδικού τύπου, παιδική FSGS
NPHS2 1q25.2 Podocin AR AR, πρώιμης παιδικής, εφηβικής ή ενήλικης εμφάνισης FSGS
CD2AP 6p12 CD2-associated protein AD, σπανίως AR Παιδική ή ενήλικη
CRB2 9q33.4 Crumbs homolog 2 AR Ενήλικης εμφάνισης FSGS
Συνδυάζεται με εγκεφαλική κοιλιομεγαλία
PLCE1 10q23.33 Phospholipase C ε 1 AR Πρώιμη παιδική
TRPC6 11q22.1 Transient receptor potential cation channel 6 AD Ενήλικη, σπανίως παιδική
2. Δομικές και λειτουργικές πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων
ACTN4 19q13 α-Actinin-4 AD Ενήλικη
MYO1E 15q22.2 Non-muscle myosin 1E AR Παιδική
MYH9 22q12.3 Myosin heavy chain 9 AD Παιδική
Σύνδρομο Epstein–Fechtner
INF2 14q32.33 Inverted formin 2 AD Ενήλικη
Νόσος Charcot–Marie–Tooth
ANLN 7p15-p14 Anillin AD Ενήλικη
ARHGDIA 17q25.3 Rho GDP dissociation inhibitor α AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο / πρώιμη παιδική
ARHGAP24 4q21.23 RhoGTPase activating protein 24 AD Πρώιμη παιδική
KANK 1 9p24.3 Kidney ankyrin repeat- containing protein 1 AR Πρώιμη ενήλικη
Νοητική αναπηρία
KANK 2 19p13.2 Kidney ankyrin repeat- containing protein 2 AR Πρώιμη παιδική
KANK 4 1p31.3 Kidney ankyrin repeat- containing protein 4 AR Πρώιμη παιδική
Νοητική αναπηρία, δυσμορφία προσώπου, μεσοκολπική επικοινωνία
3. Πρωτεΐνες πρόσφυσης
ITGA3 17q21.33 Integrin α3 AR Πρώιμη παιδική
Πομφολυγώδης επιδερμόλυση και διάμεση πνευμονική νόσο
ITGB4 17q11 Integrin β4 AR Πρώιμη παιδική
Πομφολυγώδης επιδερμόλυση και ατρησία πυλωρού
LAMB2 3p21 Laminin β2 AR Πρώιμη παιδική DMS ή FSGS
Σύνδρομο Pierson
4. Πρωτείνες σπειραματικής βασικής μεμβράνης
COL4A3 2q36-q37 α3 type IV collagen AR Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
COL4A4 2q35-q37 α4 type IV collagen AR Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
COL4A5 Xq22 α5 type IV collagen Φυλοσύνδετη Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
LAMA 5 20q13.2-q13.3 Laminin alpha 5 AD Ενήλικη
5. Πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες
LMX1B 9q34 LIM homeobox transcription factor 1β AD Οικογενής FSGS
Σύνδρομο Nail–Patella
WT1 11p13 Wilms tumor 1 AD Παιδική, εφηβική
Σύνδρομο Frasier, σύνδρομο Deny–DrashΣύνδρομο Frasier syndrome: FSGS, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma
Deny–Drash syndrome: DMS, male pseudohermaphroditism, Wilms tumor
SMARCAL1 2q34-36 SMARCA-like protein AR Παιδική
Σπονδυλο-επιφυσιακή δυσπλασία Schimke
NXF5 Xq22 Nuclear RNA export factor 5 Φυλοσύνδετη Ενήλικη
6. Πρωτεϊνικά συμπλέγματα πυρηνικών πόρων
NUP93 16q13 Nucleoporin 93 kDa AR Παιδική
NUP205 7q33 Nucleoporin 205 kDa AR Παιδική
XPO5 6p21.1 Exportin 5 AR Παιδική
NUP107 12q15 Nucleoporin 107 kDa AR Παιδική
7. Βιοσύνθεση συνενζύμου Q10
ADCK4 19q13.2 aarF domain containing kinase 4 AR Παιδική ή πρώιμη ενήλικη
COQ2 4q21.23 Coenzyme Q2 hydroxybenzoate-polyprenyl transferase AR Παιδική
COQ6 14q24.3 Coenzyme Q6 monooxygenase AR Πρώιμη παιδική
PDSS2 6q21 Prenyl (decaprenyl) diphosphate synthase AR Συγγενές SRNS
8. Άλλες
MTTL1 mtDNA Mitochondrially encoded tRNA leucine 1 Μητρική Ενήλικη
SCARB2 4q13-21 Scavenger receptor class B member 2 AR Πρώιμη ενήλικη
CUBN 10p12.31 Cubilin AR Παιδική
DGKE 17q22 Diacylglycerol kinase AR Παιδική
PTRO 12p13-p12 Protein tyrosine phosphatase, receptor type O AR Παιδική
PMM2 16p13.3 Phosphomannomutase 2 AR Παιδική
WDR73 15q22 WD repeat domain 73 AR Παιδική
ALG1 16p13.3 Asparagine-linked glycosylation 1 AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο

FSGS: εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, DMS: διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση, AR: αυτοσωματική-υπολειπόμμενη, AD: αυτοσωματική-κυρίαρχη

Πρωτεΐνες του σχισμοειδούς διαφράγματος

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ ξηιη ιο8υ 8υ88υ8υ 89υ7υ 

Μεταλλάξεις της νεφρίνης (nephrin) | NPHS1 γονίδιο

Η νεφρίνη αποτελεί ένα δομικό συστατικό του σχισμοειδούς διαφράγματος.

Οι μεταλλάξεις του NPHS1 γονιδίου ευθύνονται για το 40 έως 60% των περιπτώσεων συγγενούς νεφρωσικού συνδρόμου (Kestilä M et al. 1988, Machuca E et al. 2010, Sadowski CE et al. 2015) Absence of the slit diaphragm and its size selective barrier properties leads to massive loss of proteins into the urine that begins in utero. Associated perinatal findings can include prematurity, enlarged placenta, and elevated maternal serum α-fetoprotein.17 Τα προσβεβλημένα νεογνά εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο στους πρώτους 3 μήνες της ζωής και εμφανίζουν τελικό στάδιο νεφρικής νόσου στα πρώτα έτη της ζωής. Υπάρχει αυξημένη επίπτωση της νόσου στη Φιλανδία,howing to founder mutations in this population (nt121delCT or R1109X) that lead to premature stop codons and absence of detectable protein at the slit diaphragm.[Patrakka J et al. 2000] Less severe NPHS1 mutations have been reported in other populations, including the New Zealand Maori population founder mutation, which are reported to be associated with prolonged renal survival, up to 30 years in some affected individuals.19

Μεταλλάξεις της ποδοσίνης (podocin) | NPHS2 γονόδιο

Η ποδοσίνη είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που είναι που απαιτούνται για την πρόσληψη νεφρίνης σε σχισμένα διαφράγματα.20 Ασθενείς με ομόζυγες ή σύνθετες ετεροζυγωτικές μεταλλάξεις που συνήθως υπάρχουν με απομονωμένο SRNS πριν από την ηλικία των 6 χρόνια με το FSGS στη νεφρική βιοψία. Τα παιδιά που επηρεάζονται γρήγορα πρόοδο στην τελική φάση της νεφρικής νόσου (ESRD). Μεταλλάξεις Podocin αντιπροσωπεύουν το 10,6% των βρεφών με ΚΝΣ και 10 έως 40% των βρεφών μεγαλύτερα παιδιά με οικογενειακό και σποραδικό SRNS.15,21-23 Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 125 μεταλλάξεις NPHS2, συμπεριλαμβανομένων των μια μετάλλαξη ιδρυτή R138Q που είναι διαδεδομένη στο Ο πληθυσμός της Ευρώπης.20,23 Έχουν επίσης αρκετοί πολυμορφισμοί περιγράφηκε συμπεριλαμβανομένου του R229Q, το οποίο θεωρείται μη μηδενικό πολυμορφισμό που οδηγεί σε μειωμένη δέσμευση του Podocin σε νεφρίνη in vitro.24 Όταν συνδέεται με άλλο NPHS2, μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών φαινότυπους με μια τυπικά βραδύτερη εξέλιξη των νεφρών Η πολυμορφία R229Q έχει επίσης προδιάθεση ασθενείς με λεπτή βασική μεμβρανική νόσο σε πρωτεϊνουρία και την εξέλιξη στο ESRD.25,

Μεταλλάξεις της CD2-associated protein | CD2AP γονίδιο

Η νεφρίνη αποτελεί ένα δομικό συστατικό του σχισμοειδούς διαφράγματος.

Οι μεταλλάξεις του NPHS1 γονιδίου ευθύνονται για το 40 έως 60% των περιπτώσεων συγγενούς νεφρωσικού συνδρόμου (Kestilä M et al. 1988, Machuca E et al. 2010, Sadowski CE et al. 2015) Absence of the slit diaphragm and its size selective barrier properties leads to massive loss of proteins into the urine that begins in utero. Associated perinatal findings can include prematurity, enlarged placenta, and elevated maternal serum α-fetoprotein.17 Τα προσβεβλημένα νεογνά εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο στους πρώτους 3 μήνες της ζωής και εμφανίζουν τελικό στάδιο νεφρικής νόσου στα πρώτα έτη της ζωής. Υπάρχει αυξημένη επίπτωση της νόσου στη Φιλανδία,howing to founder mutations in this population (nt121delCT or R1109X) that lead to premature stop codons and absence of detectable protein at the slit diaphragm.[Patrakka J et al. 2000] Less severe NPHS1 mutations have been reported in other populations, including the New Zealand Maori population founder mutation, which are reported to be associated with prolonged renal survival, up to 30 years in some affected individuals.19

Η συχνότητα εμφάνισης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης αυξάνεται στα μέλη της οικογένειας ασθενών με FSGS χωρίς μονογονικά μοτίβα κληρονομικότητας και είναι πιο συχνή στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους. Οι παραλλαγές των αλληλομόρφων της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) συνδέθηκαν αρχικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FSGS, σχετιζόμενης με HIV νεφροπάθειας και συσχετιζόμενης με την υπέρταση αρτηριοφλεξοσκληρώσεως σε αφρικανικούς Αμερικανούς και μπορεί επίσης να συνεισφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας ξκσε αυτόν τον πληθυσμό.37 Το αλληλόμορφο κινδύνου APOL1 οι παραλλαγές G1 και G2 είναι πολύ πιο συχνές στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή APOL1 G0 είναι πιο συνηθισμένη.38 Είναι ενδιαφέρον ότι οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 έχουν αντι-τρυπανοσωμική δραστηριότητα. αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρείχε εξελικτική πίεση που θα μπορούσε να εξηγήσει τον αυξημένο επιπολασμό αυτών των παραλλαγών σε άτομα που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική.38 Το προϊόν γονιδίου APOL1 εκφράζεται σε πολυάριθμους κυτταρικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων και των podocytes. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο και αυξάνουν τον κίνδυνο νεφροπάθειας παραμένουν άγνωστοι.

Η αξία του γενετικού έλεγχου των εφήβων ή ενήλικων ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση παραμένει προς το παρόν αμφιλεγόμενη. μπορεί να γίνει σχετικά γρήγορα αυτές τις μέρες, αλλά η θέση της στην κλινική πρακτική δεν είναι σαφής αυτή τη στιγμή. Η ερμηνεία των αρνητικών αποτελεσμάτων παραμένει ιδιαίτερα προβληματική καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μετάλλαξη σε μη κωδικοποιημένες περιοχές υποψήφιων γονιδίων ή μεταλλάξεις σε νέα γονίδια που δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Αναμφισβήτητα αυτή τη στιγμή υπάρχουν πολλά περισσότερα γενετικά αίτια για να ανακαλυφθεί η FSGS. Η αλληλουχία του Exome αναμένεται να βελτιώσει δραματικά τις γνώσεις μας από την άποψη αυτή. Ωστόσο, η αλληλούχιση του exome απαιτεί εξειδικευμένη υποστήριξη της βιοπληροφορικής για ανάλυση. Έχει προταθεί από ορισμένους συγγραφείς να εξετάσουν επίσης εφήβους και ενήλικες με ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο για να αποφευχθεί η περιττή έκθεση σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεύτερης γραμμής [20]. Ωστόσο, οι θεραπευτικές επιπτώσεις των αποτελεσμάτων του γενετικού διαγνωστικού ελέγχου, καθώς ορισμένοι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που σχετίζεται με στεροειδή ανθεκτικό στη μετάλλαξη WT1 έχουν αναφερθεί ότι έχουν ευνοϊκή απόκριση στη κυκλοσπορίνη [23].

Στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης, η γενετική εξέταση θα μπορούσε να είναι χρήσιμη, καθώς έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με κληρονομικές μορφές FSGS έχουν χαμηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση [Weber S et al. 2004, Allen PJ et al. 2017].

Μη συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτΗ FSGS με την εμφάνιση ενηλίκων έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις σε περιορισμένο αριθμό γονιδίων.

Σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικες το NPHS2 γονίδιο είναι το γονίδιο που συνηθέστερα εμπλέκεται. Ακολουθεί την αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή κληρονομικότητας και ο αναφερόμενος επιπολασμός κυμαίνεται από 4% έως 30% σε οικογενείς περιπτώσεις και από 0 έως 11% στις σποραδικές περιπτώσεις νόσου (Tsukaguchi H et al. 2002, Sadowski CE et al. 2015, Machuca E et al. 2009, Tonna SJ et al. 2008, He N et al. 2007)   (30 , 31, 44, 45, 48). Στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης, ο συνηθέστερος γονότυπος που συνδέεται με την FSGS με την έναρξη του ενήλικα είναι μια ετεροζυγωτική ένωση στο NPHS2 γονίδιο, με συνδυασμό αλληλόμορφων R229Q και παθογόνων μεταλλάξεων NPHS2 που αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 95% των περιπτώσεων μετάλλαξης γονιδίου podocin [49]. Το R229Q αλληλόμορφο έχει συχνότητα περίπου 3% στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης και μπορεί να δράσει ως τροποποιητής της νόσου που θα προδιαθέτει τα άτομα να αναπτύξουν NS μετά από νεφρική προσβολή [44]. Στην πραγματικότητα, FSGS πρώιμης έναρξης έχει περιγραφεί όταν το αλληλόμορφο R229Q σχετίζεται με ειδικές γονιδιακές μεταλλάξεις όπως L327F ή A297V [50]. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις INF2 αντιπροσωπεύουν τη συνηθέστερη αιτία της αυτοσωματικής δεσπόζουσας FSGS, που αντιπροσωπεύει έως και το 17% των οικογενειών και το 1% των σποραδικών περιπτώσεων [40-42]. Οι μεταλλάξεις TRPC6 ανιχνεύθηκαν με επικράτηση μέχρι 15% σε οικογενειακές περιπτώσεις και 2,5% σε σποραδικές περιπτώσεις [6, 31, 34, 37, 47]. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια, όπως το ACTN4, το CD2AP και το ANLN, είναι σπάνιες αιτίες FSGS και έχουν περιγραφεί σχεδόν αποκλειστικά σε οικογενειακές περιπτώσεις [51-55].

Συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού ακτίνης των ποδοκυττάρων

Τα ώριμα ποδοκύτταρα διαθέτουν ένα πολύ οργανωμένο κυτταροσκελετό ακτίνης για να διατηρείται το εξειδικευμένο σχήμα τους. Η ανάπτυξη του νεφρωσικού συνδρόμου συνδυάζεται με απώλεια του σχήματος των ποδοκυττάρων με απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών και επιπέδωση - απλοποίηση της βασικής τους επιφάνειας, που προϋποθέτει την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού ακτίνης. Συγκεκριμένα αυτός αναδιαμορφώνεται από ένα πυρήνα παράλληλων δεσμίδων ακτίνης που δίνει γένεση σε ένα περιφερικότερο διακλαδιζόμενο δίκτυο ακτίνης σε ένα πυκνά διακλαδιζόμενο δίκτυο με απώλεια των δεσμίδων ακτίνης [Shirato I et al. 1996].

Μεταλλάξεις σε αρκετές πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την κυτταροσκελετική ρύθμιση των ακτινών podocyte περιγράφηκε σε συνεργασία με το SRNS.δκ

Μεταλλάξεις της α-ακτινίνης-4 (α-actinin-4) | ACTN4 γονίδιο

Η αλφα-ακτινίνη 4 (ACTN4) είναι μία δέσμευση F-ακτίνης και διασύνδεση πρωτεΐνες με διαδεδομένη διανομή, συμπεριλαμβανομένης της υπογείων κυττάρων.42

Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 σχετίζονται με αυτοσωματικώς-κυρίαρχη, SRNS με εμφάνιση ενηλίκων με FSGS νεφρική βιοψία.43 Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 οδηγούν σε αλλοιωμένη δέσμευση συγγένεια για την ακτίνη και ανώμαλη προσκόλληση των υποκυττάρων στο GBM.44,45

Μεταλλάξεις της ανεστραμμένης φορμίνης 2 (inverted formin 2) | INF2 γονίδιο

Η ανεστραμμένη φορμίνη 2 (IFN2) είναι μέλος του formin οικογένεια πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την ακτίνη και επιταχύνει την ακτίνη πολυμερισμού.

Οι μεταλλάξεις στο INF2 μπορούν να βρεθούν σε 9 έως 17% των οικογενειών με αυτοφυή FSGS και σπάνια σε ασθενείς με σποραδικές FSGS.30,46-48 Οι ασθενείς που πάσχουν αναπτύσσονται SRNS στην εφηβεία τους μέσω της πρώιμης ενηλικίωσης πλειοψηφία των μεταλλάξεων στο σύμπλεγμα INF2 στα διαφανή ανασταλτική περιοχή.46,48 Εκτός από την ρυθμιστική της ακτίνη , η IFN2 αλληλεπιδρά με νεφρίνη και PLCε1 μέσω την πρωτεΐνη προσαρμογέα IQGAP1 και τη διακοπή αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην παθογένεση του FSGS στα άτομα που έχουν προσβληθεί ασθενείς.47 Οι μεταλλάξεις στο INF2 είναι επίσης υπεύθυνες για ασθένειες σε ασθενείς με ασθένεια Charcot-Marie-Tooth με FSGS.49 Οι ασθενείς που πάσχουν εμφανίζουν FSGS σε διάμεση ηλικία 18 χρόνια με εμφάνιση δυσλειτουργίας του περιφερικού νεύρου σε α μέση ηλικία 13 ετών.

Μεταλλάξεις της μη-μυϊκής μυοσίνης 1Ε (nonmuscle myosin 1E) | MYO1E γονίδιο

Μη μυϊκά μυοσίνη 1Ε (Myo1E) είναι ένα ακτίνης πρόσδεσης μοριακό κινητήρας που εκφράζεται σε διαδικασίες ποδιού των ποδοκυττάρων.50

Μεταλλάξεις στο MYO1E προκαλούν αυτοσωμικά-υπολειπόμενα SRNS με FSGS σε νεφρικά βιοψία.51 Οι ασθενείς που πάσχουν από το SRNS στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Το EM σε ασθενείς που πάσχουν από ασθένεια είναι μοναδικό στο ότι αυτό δείχνει την εστιακή πάχυνση και την αποδιοργάνωση του βασικές μεμβράνες με πολυελασματοποίηση του GBM, παρόμοια με την εμφάνιση του GBM στο σύνδρομο Alport.50,51

Πρωτεΐνες πρόσφυσης και συστατικά της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Η ώριμη σπειραματική βασική μεμβράνη αποτελείται από τις α3, α4 και α5 ισομορφές του κολλαγόνο τύπου IV, τη λαμινίνη-521 (α5β2γ1), την εντακτίνη (που σήμερα αναφέρεται ως νιδόγονο: nidogen) και την αγρίνη [68]. Η στέρεη αγκυροβόληση των ποδοκυττάρων στη σπειραματική βασική μεμβράνη είναι ουσιώδης για τη δομική ακεραιότητα και λειτουργική επάρκεια του σπειραματικού γραγμού διήθησης [69]. Στα ποδοκύτταρα ο κύριος υποδοχέας πρόσφυσης είναι η ιντεγκρίνη α3β1, η οποία προσαρτά τη λαμινίνη-521 της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στο κυτταροσκελετό ακτίνης των ποδοκυττάρων μέσω διαφόρων πρωτεϊνικών προσαρμογέων (adaptor proteins).69

Μεταλλάξεις σε αρκετές πρωτεΐνες προσκόλλησης καθώς και συστατικά του GBM έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με το SRNS

Μεταλλάξεις της ιντεγκρίνης α3 (integrin α3) | ITGA3 γονίδιο

Η αλφα-ακτινίνη 4 (ACTN4) είναι μία δέσμευση F-ακτίνης και διασύνδεση πρωτεΐνες με διαδεδομένη διανομή, συμπεριλαμβανομένης της υπογείων κυττάρων.42

Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 σχετίζονται με αυτοσωματικώς-κυρίαρχη, SRNS με εμφάνιση ενηλίκων με FSGS νεφρική βιοψία.43 Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 οδηγούν σε αλλοιωμένη δέσμευση συγγένεια για την ακτίνη και ανώμαλη προσκόλληση των υποκυττάρων στο GBM.44,45

Μεταλλάξεις της λαμινίνης β2 (laminin β2) | LAMB2 γονίδιο

Οι μεταλλάξεις σε LAMB2 που κωδικοποιούν τη λαμινίνη β2 προκαλούν το Pierson σύνδρομο, μια αυτοσωματική-υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ΚΝΣ με DMS σε νεφρική βιοψία, μικροκóρια και νευροαναπτυξιακή ελλείμματα.70 Απομονωμένο ΚΝΣ προκαλείται επίσης από το LAMB2 μεταλλάξεις σε 2 έως 5,5% των ασθενών που έχουν προσβληθεί.15,16

΄λΜεταγενέστερη έναρξη νόσου κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής έχει επίσης περιγραφεί με το FSGS σε νεφρική βιοψία.71 Ο γονότυπος επηρεάζει τον φαινότυπο σε άτομα με μεταλλάξεις LAMB2. Κολοβώματα ή οι μεταλλάξεις θέσης ματίσματος είναι πιθανότερο να σχετίζονται με πλήρες σύνδρομο Pierson, ενώ μεταλλάξεις missense ή μικρές διαγραφές είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με το απουσία νευρολογικών ανωμαλιών και μεγαλύτερης ηλικίας εμφάνισης της νεφρικής νόσου.71

Μεταλλάξεις του κολλαγόνου τύπου 4 (type IV collagen) | COL4A3, COL4A4, COL4A5 γονίδια

πθποθοξ

Αιμοζυγικές ή ετερόζυγες μεταλλάξεις στην κωδικοποίηση COL4A5 η α5 ισομορφή του κολλαγόνου τύπου IV κλασικά συσχετίζεται με το σύνδρομο Alport που συνδέεται με Χ, μια χαρακτηριστική διαταραχή από αιματουρία, προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία, αισθητηριακό κώφωση και οφθαλμικές ανωμαλίες.74 Ομοζυγώτες ή ετερόζυγοι οι μεταλλάξεις σε COL4A3 και COL4A4 προκαλούν αυτόματη ανακούφιση Σύνδρομο Alport. Οι μεταλλάξεις στο COL4A3-5 ήταν που βρέθηκαν σε ποσοστό έως και 10% των οικογενειών που παρουσιάζουν το SRNS και το FSGS σε νεφρική βιοψία, ακόμη και ελλείψει αισθητηριακής κώφωσης και τις τυπικές ανωμαλίες της μεμβράνης βάσης που εμφανίζονται EM σε ασθενείς με Alport.75-77

Πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες και συστατικά πυρηνικών πόρων

Η ώριμη σπειραματική βασική μεμβράνη αποτελείται από τις α3, α4 και α5 ισομορφές του κολλαγόνο τύπου IV, τη λαμινίνη-521 (α5β2γ1), την εντακτίνη (που σήμερα αναφέρεται ως νιδόγονο: nidogen) και την αγρίνη [68]. Η στέρεη αγκυροβόληση των ποδοκυττάρων στη σπειραματική βασική μεμβράνη είναι ουσιώδης για τη δομική ακεραιότητα και λειτουργική επάρκεια του σπειραματικού γραγμού διήθησης [69]. Στα ποδοκύτταρα ο κύριος υποδοχέας πρόσφυσης είναι η ιντεγκρίνη α3β1, η οποία προσαρτά τη λαμινίνη-521 της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στο κυτταροσκελετό ακτίνης των ποδοκυττάρων μέσω διαφόρων πρωτεϊνικών προσαρμογέων (adaptor proteins).69

Μεταλλάξεις σε αρκετές πρωτεΐνες προσκόλλησης καθώς και συστατικά του GBM έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με το SRNS

Μεταλλάξεις της ιντεγκρίνης α3 (integrin α3) | ITGA3 γονίδιο

Η αλφα-ακτινίνη 4 (ACTN4) είναι μία δέσμευση F-ακτίνης και διασύνδεση πρωτεΐνες με διαδεδομένη διανομή, συμπεριλαμβανομένης της υπογείων κυττάρων.42

Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 σχετίζονται με αυτοσωματικώς-κυρίαρχη, SRNS με εμφάνιση ενηλίκων με FSGS νεφρική βιοψία.43 Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 οδηγούν σε αλλοιωμένη δέσμευση συγγένεια για την ακτίνη και ανώμαλη προσκόλληση των υποκυττάρων στο GBM.44,45

Μεταλλάξεις της λαμινίνης β2 (laminin β2) | LAMB2 γονίδιο

Οι μεταλλάξεις σε LAMB2 που κωδικοποιούν τη λαμινίνη β2 προκαλούν το Pierson σύνδρομο, μια αυτοσωματική-υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ΚΝΣ με DMS σε νεφρική βιοψία, μικροκóρια και νευροαναπτυξιακή ελλείμματα.70 Απομονωμένο ΚΝΣ προκαλείται επίσης από το LAMB2 μεταλλάξεις σε 2 έως 5,5% των ασθενών που έχουν προσβληθεί.15,16

΄λΜεταγενέστερη έναρξη νόσου κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής έχει επίσης περιγραφεί με το FSGS σε νεφρική βιοψία.71 Ο γονότυπος επηρεάζει τον φαινότυπο σε άτομα με μεταλλάξεις LAMB2. Κολοβώματα ή οι μεταλλάξεις θέσης ματίσματος είναι πιθανότερο να σχετίζονται με πλήρες σύνδρομο Pierson, ενώ μεταλλάξεις missense ή μικρές διαγραφές είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με το απουσία νευρολογικών ανωμαλιών και μεγαλύτερης ηλικίας εμφάνισης της νεφρικής νόσου.71

Μεταλλάξεις του κολλαγόνου τύπου 4 (type IV collagen) | COL4A3, COL4A4, COL4A5 γονίδια

πθποθοξ

Αιμοζυγικές ή ετερόζυγες μεταλλάξεις στην κωδικοποίηση COL4A5 η α5 ισομορφή του κολλαγόνου τύπου IV κλασικά συσχετίζεται με το σύνδρομο Alport που συνδέεται με Χ, μια χαρακτηριστική διαταραχή από αιματουρία, προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία, αισθητηριακό κώφωση και οφθαλμικές ανωμαλίες.74 Ομοζυγώτες ή ετερόζυγοι οι μεταλλάξεις σε COL4A3 και COL4A4 προκαλούν αυτόματη ανακούφιση Σύνδρομο Alport. Οι μεταλλάξεις στο COL4A3-5 ήταν που βρέθηκαν σε ποσοστό έως και 10% των οικογενειών που παρουσιάζουν το SRNS και το FSGS σε νεφρική βιοψία, ακόμη και ελλείψει αισθητηριακής κώφωσης και τις τυπικές ανωμαλίες της μεμβράνης βάσης που εμφανίζονται EM σε ασθενείς με Alport.75-77

Βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10

Το συνένζυμο Q10 (ουβικινόνη) είναι ένα διαλυτό στα λιπίδια συστατικό του κυτταρικές μεμβράνες που είναι σημαντικές για τη μεταφορά ηλεκτρονίων στο αναπνευστική αλυσίδα της εσωτερικής μεμβράνης μιτοχονδρίων. Η πρωτογενής ανεπάρκεια του συνένζυμου Q10 χαρακτηρίζεται κυρίως από νευρολογικά και μυϊκά συμπτώματα με σπάνιες νεφρικές επιπλοκές.

Μεταλλάξεις σε αρκετά γονίδια που σχετίζονται με βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10 έχουν συσχετιστεί με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που περιλαμβάνουν COQ2, COQ6, προνυλ διφωσφορική συνθάση υπομονάδα 2 (PDSS2) και περιοχή aarF που περιέχει κινάση 4 (ADCK4). Μεταλλάξεις σε οποιαδήποτε από αυτές τις πρωτεΐνες οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του συνένζυμου Q10 και τα μειωμένα μιτοχονδριακά αναπνευστικών ενζύμων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ρύθμιση του ο ενεργειακός μεταβολισμός είναι σημαντικός για τη φυσιολογική λειτουργία των ποδοκυττάρων.

Γονίδιο COQ2

Το CQQ2 γονίδιο, που βρίσκεται στη χρωμοσωμική θέση 4q21.22-q21.23, κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη para-hydroxybenzoate-polyprenyl-transferase, ένα ένζυμο που συμμετέχει στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10. Οι μεταλλάξεις στο COQ2 προκαλούν κατάρρευση του FSGS, μια παραλλαγή του Η FSGS που χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό και αποδιαφοροποίηση των υποκυττάρων, στην πρώτη δεκαετία της ζωής [58, Diomedi-Camassei F et al. 2007].  Η EM επιδεικνύει αυξημένος αριθμός μη φυσιολογικών μιτοχονδρίων.59 Μερικοί ασθενείς ασθενείς με κρίσεις και καρδιομυοπάθεια

Γονίδιο COQ6

Το COQ6 γονίδιο, που βρίσκεται στη χρωμοσωμική θέση 14q24.3, κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη para-hydroxybenzoate-polyprenyl-transferase, ένα ένζυμο που συμμετέχει στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10. Οι μεταλλάξεις στο COQ2 προκαλούν κατάρρευση του FSGS, μια παραλλαγή του Η FSGS που χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό και αποδιαφοροποίηση των υποκυττάρων, στην πρώτη δεκαετία της ζωής [58, Diomedi-Camassei F et al. 2007].  Η EM επιδεικνύει αυξημένος αριθμός μη φυσιολογικών μιτοχονδρίων.59 Μερικοί ασθενείς ασθενείς με κρίσεις και καρδιομυοπάθεια

Η συχνότητα εμφάνισης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης αυξάνεται στα μέλη της οικογένειας ασθενών με FSGS χωρίς μονογονικά μοτίβα κληρονομικότητας και είναι πιο συχνή στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους. Οι παραλλαγές των αλληλομόρφων της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) συνδέθηκαν αρχικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FSGS, σχετιζόμενης με HIV νεφροπάθειας και συσχετιζόμενης με την υπέρταση αρτηριοφλεξοσκληρώσεως σε αφρικανικούς Αμερικανούς και μπορεί επίσης να συνεισφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας ξκσε αυτόν τον πληθυσμό.37 Το αλληλόμορφο κινδύνου APOL1 οι παραλλαγές G1 και G2 είναι πολύ πιο συχνές στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή APOL1 G0 είναι πιο συνηθισμένη.38 Είναι ενδιαφέρον ότι οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 έχουν αντι-τρυπανοσωμική δραστηριότητα. αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρείχε εξελικτική πίεση που θα μπορούσε να εξηγήσει τον αυξημένο επιπολασμό αυτών των παραλλαγών σε άτομα που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική.38 Το προϊόν γονιδίου APOL1 εκφράζεται σε πολυάριθμους κυτταρικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων και των podocytes. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο και αυξάνουν τον κίνδυνο νεφροπάθειας παραμένουν άγνωστοι.

Η αξία του γενετικού έλεγχου των εφήβων ή ενήλικων ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση παραμένει προς το παρόν αμφιλεγόμενη. μπορεί να γίνει σχετικά γρήγορα αυτές τις μέρες, αλλά η θέση της στην κλινική πρακτική δεν είναι σαφής αυτή τη στιγμή. Η ερμηνεία των αρνητικών αποτελεσμάτων παραμένει ιδιαίτερα προβληματική καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μετάλλαξη σε μη κωδικοποιημένες περιοχές υποψήφιων γονιδίων ή μεταλλάξεις σε νέα γονίδια που δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Αναμφισβήτητα αυτή τη στιγμή υπάρχουν πολλά περισσότερα γενετικά αίτια για να ανακαλυφθεί η FSGS. Η αλληλουχία του Exome αναμένεται να βελτιώσει δραματικά τις γνώσεις μας από την άποψη αυτή. Ωστόσο, η αλληλούχιση του exome απαιτεί εξειδικευμένη υποστήριξη της βιοπληροφορικής για ανάλυση. Έχει προταθεί από ορισμένους συγγραφείς να εξετάσουν επίσης εφήβους και ενήλικες με ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο για να αποφευχθεί η περιττή έκθεση σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεύτερης γραμμής [20]. Ωστόσο, οι θεραπευτικές επιπτώσεις των αποτελεσμάτων του γενετικού διαγνωστικού ελέγχου, καθώς ορισμένοι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που σχετίζεται με στεροειδή ανθεκτικό στη μετάλλαξη WT1 έχουν αναφερθεί ότι έχουν ευνοϊκή απόκριση στη κυκλοσπορίνη [23].

Στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης, η γενετική εξέταση θα μπορούσε να είναι χρήσιμη, καθώς έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με κληρονομικές μορφές FSGS έχουν χαμηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση [Weber S et al. 2004, Allen PJ et al. 2017].

Μη συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτΗ FSGS με την εμφάνιση ενηλίκων έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις σε περιορισμένο αριθμό γονιδίων.

Σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικες το NPHS2 γονίδιο είναι το γονίδιο που συνηθέστερα εμπλέκεται. Ακολουθεί την αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή κληρονομικότητας και ο αναφερόμενος επιπολασμός κυμαίνεται από 4% έως 30% σε οικογενείς περιπτώσεις και από 0 έως 11% στις σποραδικές περιπτώσεις νόσου (Tsukaguchi H et al. 2002, Sadowski CE et al. 2015, Machuca E et al. 2009, Tonna SJ et al. 2008, He N et al. 2007)   (30 , 31, 44, 45, 48). Στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης, ο συνηθέστερος γονότυπος που συνδέεται με την FSGS με την έναρξη του ενήλικα είναι μια ετεροζυγωτική ένωση στο NPHS2 γονίδιο, με συνδυασμό αλληλόμορφων R229Q και παθογόνων μεταλλάξεων NPHS2 που αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 95% των περιπτώσεων μετάλλαξης γονιδίου podocin [49]. Το R229Q αλληλόμορφο έχει συχνότητα περίπου 3% στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης και μπορεί να δράσει ως τροποποιητής της νόσου που θα προδιαθέτει τα άτομα να αναπτύξουν NS μετά από νεφρική προσβολή [44]. Στην πραγματικότητα, FSGS πρώιμης έναρξης έχει περιγραφεί όταν το αλληλόμορφο R229Q σχετίζεται με ειδικές γονιδιακές μεταλλάξεις όπως L327F ή A297V [50]. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις INF2 αντιπροσωπεύουν τη συνηθέστερη αιτία της αυτοσωματικής δεσπόζουσας FSGS, που αντιπροσωπεύει έως και το 17% των οικογενειών και το 1% των σποραδικών περιπτώσεων [40-42]. Οι μεταλλάξεις TRPC6 ανιχνεύθηκαν με επικράτηση μέχρι 15% σε οικογενειακές περιπτώσεις και 2,5% σε σποραδικές περιπτώσεις [6, 31, 34, 37, 47]. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια, όπως το ACTN4, το CD2AP και το ANLN, είναι σπάνιες αιτίες FSGS και έχουν περιγραφεί σχεδόν αποκλειστικά σε οικογενειακές περιπτώσεις [51-55].

Συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Σχετιζόμενη με ιογενείς λοιμώξεις εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι λοιμώδεις παράγοντες που έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιλαμβάνουν τον HIV, τον παρβοϊό Β19, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό Epstein-Barr.

Η λοίμωξη από τον ιό HIV μπορεί να προκαλέσει συμπτωτική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, με συνοδό μικροκυστική διάταση των νεφρικών σωληναρίων, που αναφέρεται ως σχετιζόμενη με HIV νεφροπάθεια (Cohen AH and Nast CC. 1988) Η νεφρική βλάβη οφείλεται σε άμεση μόλυνση των νεφρικών παρεγχυματικών κυττάρων και εξαρτάται από τις δομικές πρωτεΐνες του HIV Nef και Vpr. (55-58)

Ο τύπος σκλήρυνσης τροποποιείται από γενετικό υπόβαθρο σε πειραματικά μοντέλα και επίσης πιθανό στον άνθρωπο. Τα C57 μαύρα ποντίκια που υπερεκφράζουν τις πρωτεΐνες του HIV έδειξαν τον συνηθισμένο τύπο σκλήρυνσης, ενώ τα πιο ευαίσθητα μικτά υποστρώματα υποβάθρου έδειξαν καταρρέουσα σπειραματουρία.57 Μεταξύ των ασθενών που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, οι Αφροαμερικανοί αναπτύσσουν πολύ περισσότερο μια μορφή κατάρρευσης FSGS, ενώ ο συνήθης τύπος FSGS, πολλαπλασιαστική νόσος και ακόμη και MCD παρατηρούνται συχνότερα στους Καυκάσιους.54,59 Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών με σχετιζόμενη με HIV νεφροπάθεια, οι παθολογικές βλάβες είναι εξίσου σοβαρές σε αυτούς που εκδηλώνουν ή δεν εκφράζουν τα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 G1 ή G2. ότι οι πρόσθετοι τραυματισμοί και οι υποκείμενοι παράγοντες ευαισθησίας πέρα ​​από τις παραλλαγές της APOL1 συνεισφέρουν στο φαινότυπο και τη σοβαρότητα του FSGS σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Ο παρβοϊός Β19 έχει επίσης επιδημιολογικά συνδεθεί με το FSGS, ιδιαίτερα με την παραλλαγή που καταρρέει, αλλά η άμεση αιτιώδης αιτία για τη συμμετοχή του στις αλλοιώσεις του FSGS είναι ελλιπής.60 Ορισμένοι ασθενείς έχουν επίσης επιδείξει αλλοιώσεις FSGS όταν έχουν μολυνθεί με κυτταρομεγαλοϊό, ιό Epstein-Barr ή ιό πιθήκου 40.2

Επαγόμενη από φάρμακα εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Ηρωίνη

Παμιδρονάτη

ΙντερφερόνηΌλες οι μορφές θεραπείας με ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης alfa (ευρέως χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C), ιντερφερόνη βήτα (ενδείκνυται για σκλήρυνση κατά πλάκας), και η ιντερφερόνη γάμμα (που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως σε ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και ενδείκνυται για χρόνια κοκκιωματώδη νόσο και κακοήθης οστεοπέτρωση), έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Markowitz GS et al. 2010).

Αναστολείς της καλσινευρίνης

sirolimus

Δυσπροσαρμοστική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Κλινική παρουσίαση

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Συνδρομικές και περιορισμένες στο νεφρό μορφές της γενετικής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ ξηιη ιο8υ 8υ88υ8υ 89υ7υ 

Συνδρομικές μορφές

Η νεφρίνη αποτελεί ένα δομικό συστατικό του σχισμοειδούς διαφράγματος.

Οι μεταλλάξεις του NPHS1 γονιδίου ευθύνονται για το 40 έως 60% των περιπτώσεων συγγενούς νεφρωσικού συνδρόμου (Kestilä M et al. 1988, Machuca E et al. 2010, Sadowski CE et al. 2015) Absence of the slit diaphragm and its size selective barrier properties leads to massive loss of proteins into the urine that begins in utero. Associated perinatal findings can include prematurity, enlarged placenta, and elevated maternal serum α-fetoprotein.17 Τα προσβεβλημένα νεογνά εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο στους πρώτους 3 μήνες της ζωής και εμφανίζουν τελικό στάδιο νεφρικής νόσου στα πρώτα έτη της ζωής. Υπάρχει αυξημένη επίπτωση της νόσου στη Φιλανδία,howing to founder mutations in this population (nt121delCT or R1109X) that lead to premature stop codons and absence of detectable protein at the slit diaphragm.[Patrakka J et al. 2000] Less severe NPHS1 mutations have been reported in other populations, including the New Zealand Maori population founder mutation, which are reported to be associated with prolonged renal survival, up to 30 years in some affected individuals.19

Περιορισμένες στο νεφρό, μη συνδρομικές μορφές

Η ποδοσίνη είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που είναι που απαιτούνται για την πρόσληψη νεφρίνης σε σχισμένα διαφράγματα.20 Ασθενείς με ομόζυγες ή σύνθετες ετεροζυγωτικές μεταλλάξεις που συνήθως υπάρχουν με απομονωμένο SRNS πριν από την ηλικία των 6 χρόνια με το FSGS στη νεφρική βιοψία. Τα παιδιά που επηρεάζονται γρήγορα πρόοδο στην τελική φάση της νεφρικής νόσου (ESRD). Μεταλλάξεις Podocin αντιπροσωπεύουν το 10,6% των βρεφών με ΚΝΣ και 10 έως 40% των βρεφών μεγαλύτερα παιδιά με οικογενειακό και σποραδικό SRNS.15,21-23 Έχουν περιγραφεί περισσότερες από 125 μεταλλάξεις NPHS2, συμπεριλαμβανομένων των μια μετάλλαξη ιδρυτή R138Q που είναι διαδεδομένη στο Ο πληθυσμός της Ευρώπης.20,23 Έχουν επίσης αρκετοί πολυμορφισμοί περιγράφηκε συμπεριλαμβανομένου του R229Q, το οποίο θεωρείται μη μηδενικό πολυμορφισμό που οδηγεί σε μειωμένη δέσμευση του Podocin σε νεφρίνη in vitro.24 Όταν συνδέεται με άλλο NPHS2, μπορεί να οδηγήσει σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών φαινότυπους με μια τυπικά βραδύτερη εξέλιξη των νεφρών Η πολυμορφία R229Q έχει επίσης προδιάθεση ασθενείς με λεπτή βασική μεμβρανική νόσο σε πρωτεϊνουρία και την εξέλιξη στο ESRD.25,

Γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικους ασθενεις

Τα ώριμα ποδοκύτταρα διαθέτουν ένα πολύ οργανωμένο κυτταροσκελετό ακτίνης για να διατηρείται το εξειδικευμένο σχήμα τους. Η ανάπτυξη του νεφρωσικού συνδρόμου συνδυάζεται με απώλεια του σχήματος των ποδοκυττάρων με απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών και επιπέδωση - απλοποίηση της βασικής τους επιφάνειας, που προϋποθέτει την αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού ακτίνης. Συγκεκριμένα αυτός αναδιαμορφώνεται από ένα πυρήνα παράλληλων δεσμίδων ακτίνης που δίνει γένεση σε ένα περιφερικότερο διακλαδιζόμενο δίκτυο ακτίνης σε ένα πυκνά διακλαδιζόμενο δίκτυο με απώλεια των δεσμίδων ακτίνης [Shirato I et al. 1996].

Μεταλλάξεις σε αρκετές πρωτεΐνες που ρυθμίζουν την κυτταροσκελετική ρύθμιση των ακτινών podocyte περιγράφηκε σε συνεργασία με το SRNS.δκ

Μεταλλάξεις της α-ακτινίνης-4 (α-actinin-4) | ACTN4 γονίδιο

Η αλφα-ακτινίνη 4 (ACTN4) είναι μία δέσμευση F-ακτίνης και διασύνδεση πρωτεΐνες με διαδεδομένη διανομή, συμπεριλαμβανομένης της υπογείων κυττάρων.42

Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 σχετίζονται με αυτοσωματικώς-κυρίαρχη, SRNS με εμφάνιση ενηλίκων με FSGS νεφρική βιοψία.43 Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 οδηγούν σε αλλοιωμένη δέσμευση συγγένεια για την ακτίνη και ανώμαλη προσκόλληση των υποκυττάρων στο GBM.44,45

Μεταλλάξεις της ανεστραμμένης φορμίνης 2 (inverted formin 2) | INF2 γονίδιο

Η ανεστραμμένη φορμίνη 2 (IFN2) είναι μέλος του formin οικογένεια πρωτεϊνών που ρυθμίζουν την ακτίνη και επιταχύνει την ακτίνη πολυμερισμού.

Οι μεταλλάξεις στο INF2 μπορούν να βρεθούν σε 9 έως 17% των οικογενειών με αυτοφυή FSGS και σπάνια σε ασθενείς με σποραδικές FSGS.30,46-48 Οι ασθενείς που πάσχουν αναπτύσσονται SRNS στην εφηβεία τους μέσω της πρώιμης ενηλικίωσης πλειοψηφία των μεταλλάξεων στο σύμπλεγμα INF2 στα διαφανή ανασταλτική περιοχή.46,48 Εκτός από την ρυθμιστική της ακτίνη , η IFN2 αλληλεπιδρά με νεφρίνη και PLCε1 μέσω την πρωτεΐνη προσαρμογέα IQGAP1 και τη διακοπή αυτής της αλληλεπίδρασης μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο στην παθογένεση του FSGS στα άτομα που έχουν προσβληθεί ασθενείς.47 Οι μεταλλάξεις στο INF2 είναι επίσης υπεύθυνες για ασθένειες σε ασθενείς με ασθένεια Charcot-Marie-Tooth με FSGS.49 Οι ασθενείς που πάσχουν εμφανίζουν FSGS σε διάμεση ηλικία 18 χρόνια με εμφάνιση δυσλειτουργίας του περιφερικού νεύρου σε α μέση ηλικία 13 ετών.

Μεταλλάξεις της μη-μυϊκής μυοσίνης 1Ε (nonmuscle myosin 1E) | MYO1E γονίδιο

Μη μυϊκά μυοσίνη 1Ε (Myo1E) είναι ένα ακτίνης πρόσδεσης μοριακό κινητήρας που εκφράζεται σε διαδικασίες ποδιού των ποδοκυττάρων.50

Μεταλλάξεις στο MYO1E προκαλούν αυτοσωμικά-υπολειπόμενα SRNS με FSGS σε νεφρικά βιοψία.51 Οι ασθενείς που πάσχουν από το SRNS στην πρώτη δεκαετία της ζωής. Το EM σε ασθενείς που πάσχουν από ασθένεια είναι μοναδικό στο ότι αυτό δείχνει την εστιακή πάχυνση και την αποδιοργάνωση του βασικές μεμβράνες με πολυελασματοποίηση του GBM, παρόμοια με την εμφάνιση του GBM στο σύνδρομο Alport.50,51

Πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες και συστατικά πυρηνικών πόρων

Η ώριμη σπειραματική βασική μεμβράνη αποτελείται από τις α3, α4 και α5 ισομορφές του κολλαγόνο τύπου IV, τη λαμινίνη-521 (α5β2γ1), την εντακτίνη (που σήμερα αναφέρεται ως νιδόγονο: nidogen) και την αγρίνη [68]. Η στέρεη αγκυροβόληση των ποδοκυττάρων στη σπειραματική βασική μεμβράνη είναι ουσιώδης για τη δομική ακεραιότητα και λειτουργική επάρκεια του σπειραματικού γραγμού διήθησης [69]. Στα ποδοκύτταρα ο κύριος υποδοχέας πρόσφυσης είναι η ιντεγκρίνη α3β1, η οποία προσαρτά τη λαμινίνη-521 της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στο κυτταροσκελετό ακτίνης των ποδοκυττάρων μέσω διαφόρων πρωτεϊνικών προσαρμογέων (adaptor proteins).69

Μεταλλάξεις σε αρκετές πρωτεΐνες προσκόλλησης καθώς και συστατικά του GBM έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς με το SRNS

Μεταλλάξεις της ιντεγκρίνης α3 (integrin α3) | ITGA3 γονίδιο

Η αλφα-ακτινίνη 4 (ACTN4) είναι μία δέσμευση F-ακτίνης και διασύνδεση πρωτεΐνες με διαδεδομένη διανομή, συμπεριλαμβανομένης της υπογείων κυττάρων.42

Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 σχετίζονται με αυτοσωματικώς-κυρίαρχη, SRNS με εμφάνιση ενηλίκων με FSGS νεφρική βιοψία.43 Οι μεταλλάξεις στο ACTN4 οδηγούν σε αλλοιωμένη δέσμευση συγγένεια για την ακτίνη και ανώμαλη προσκόλληση των υποκυττάρων στο GBM.44,45

Μεταλλάξεις της λαμινίνης β2 (laminin β2) | LAMB2 γονίδιο

Οι μεταλλάξεις σε LAMB2 που κωδικοποιούν τη λαμινίνη β2 προκαλούν το Pierson σύνδρομο, μια αυτοσωματική-υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ΚΝΣ με DMS σε νεφρική βιοψία, μικροκóρια και νευροαναπτυξιακή ελλείμματα.70 Απομονωμένο ΚΝΣ προκαλείται επίσης από το LAMB2 μεταλλάξεις σε 2 έως 5,5% των ασθενών που έχουν προσβληθεί.15,16

΄λΜεταγενέστερη έναρξη νόσου κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής έχει επίσης περιγραφεί με το FSGS σε νεφρική βιοψία.71 Ο γονότυπος επηρεάζει τον φαινότυπο σε άτομα με μεταλλάξεις LAMB2. Κολοβώματα ή οι μεταλλάξεις θέσης ματίσματος είναι πιθανότερο να σχετίζονται με πλήρες σύνδρομο Pierson, ενώ μεταλλάξεις missense ή μικρές διαγραφές είναι πιο πιθανό να σχετίζονται με το απουσία νευρολογικών ανωμαλιών και μεγαλύτερης ηλικίας εμφάνισης της νεφρικής νόσου.71

Μεταλλάξεις του κολλαγόνου τύπου 4 (type IV collagen) | COL4A3, COL4A4, COL4A5 γονίδια

πθποθοξ

Αιμοζυγικές ή ετερόζυγες μεταλλάξεις στην κωδικοποίηση COL4A5 η α5 ισομορφή του κολλαγόνου τύπου IV κλασικά συσχετίζεται με το σύνδρομο Alport που συνδέεται με Χ, μια χαρακτηριστική διαταραχή από αιματουρία, προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία, αισθητηριακό κώφωση και οφθαλμικές ανωμαλίες.74 Ομοζυγώτες ή ετερόζυγοι οι μεταλλάξεις σε COL4A3 και COL4A4 προκαλούν αυτόματη ανακούφιση Σύνδρομο Alport. Οι μεταλλάξεις στο COL4A3-5 ήταν που βρέθηκαν σε ποσοστό έως και 10% των οικογενειών που παρουσιάζουν το SRNS και το FSGS σε νεφρική βιοψία, ακόμη και ελλείψει αισθητηριακής κώφωσης και τις τυπικές ανωμαλίες της μεμβράνης βάσης που εμφανίζονται EM σε ασθενείς με Alport.75-77

Βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10

Το συνένζυμο Q10 (ουβικινόνη) είναι ένα διαλυτό στα λιπίδια συστατικό του κυτταρικές μεμβράνες που είναι σημαντικές για τη μεταφορά ηλεκτρονίων στο αναπνευστική αλυσίδα της εσωτερικής μεμβράνης μιτοχονδρίων. Η πρωτογενής ανεπάρκεια του συνένζυμου Q10 χαρακτηρίζεται κυρίως από νευρολογικά και μυϊκά συμπτώματα με σπάνιες νεφρικές επιπλοκές.

Μεταλλάξεις σε αρκετά γονίδια που σχετίζονται με βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10 έχουν συσχετιστεί με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που περιλαμβάνουν COQ2, COQ6, προνυλ διφωσφορική συνθάση υπομονάδα 2 (PDSS2) και περιοχή aarF που περιέχει κινάση 4 (ADCK4). Μεταλλάξεις σε οποιαδήποτε από αυτές τις πρωτεΐνες οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του συνένζυμου Q10 και τα μειωμένα μιτοχονδριακά αναπνευστικών ενζύμων, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ρύθμιση του ο ενεργειακός μεταβολισμός είναι σημαντικός για τη φυσιολογική λειτουργία των ποδοκυττάρων.

Γονίδιο COQ2

Το CQQ2 γονίδιο, που βρίσκεται στη χρωμοσωμική θέση 4q21.22-q21.23, κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη para-hydroxybenzoate-polyprenyl-transferase, ένα ένζυμο που συμμετέχει στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10. Οι μεταλλάξεις στο COQ2 προκαλούν κατάρρευση του FSGS, μια παραλλαγή του Η FSGS που χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό και αποδιαφοροποίηση των υποκυττάρων, στην πρώτη δεκαετία της ζωής [58, Diomedi-Camassei F et al. 2007].  Η EM επιδεικνύει αυξημένος αριθμός μη φυσιολογικών μιτοχονδρίων.59 Μερικοί ασθενείς ασθενείς με κρίσεις και καρδιομυοπάθεια

Γονίδιο COQ6

Το COQ6 γονίδιο, που βρίσκεται στη χρωμοσωμική θέση 14q24.3, κωδικοποιεί τη πρωτεΐνη para-hydroxybenzoate-polyprenyl-transferase, ένα ένζυμο που συμμετέχει στη βιοσύνθεση του συνενζύμου Q10. Οι μεταλλάξεις στο COQ2 προκαλούν κατάρρευση του FSGS, μια παραλλαγή του Η FSGS που χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό και αποδιαφοροποίηση των υποκυττάρων, στην πρώτη δεκαετία της ζωής [58, Diomedi-Camassei F et al. 2007].  Η EM επιδεικνύει αυξημένος αριθμός μη φυσιολογικών μιτοχονδρίων.59 Μερικοί ασθενείς ασθενείς με κρίσεις και καρδιομυοπάθεια

Η συχνότητα εμφάνισης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης αυξάνεται στα μέλη της οικογένειας ασθενών με FSGS χωρίς μονογονικά μοτίβα κληρονομικότητας και είναι πιο συχνή στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους. Οι παραλλαγές των αλληλομόρφων της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) συνδέθηκαν αρχικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FSGS, σχετιζόμενης με HIV νεφροπάθειας και συσχετιζόμενης με την υπέρταση αρτηριοφλεξοσκληρώσεως σε αφρικανικούς Αμερικανούς και μπορεί επίσης να συνεισφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας ξκσε αυτόν τον πληθυσμό.37 Το αλληλόμορφο κινδύνου APOL1 οι παραλλαγές G1 και G2 είναι πολύ πιο συχνές στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή APOL1 G0 είναι πιο συνηθισμένη.38 Είναι ενδιαφέρον ότι οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 έχουν αντι-τρυπανοσωμική δραστηριότητα. αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρείχε εξελικτική πίεση που θα μπορούσε να εξηγήσει τον αυξημένο επιπολασμό αυτών των παραλλαγών σε άτομα που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική.38 Το προϊόν γονιδίου APOL1 εκφράζεται σε πολυάριθμους κυτταρικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων και των podocytes. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο και αυξάνουν τον κίνδυνο νεφροπάθειας παραμένουν άγνωστοι.

Η αξία του γενετικού έλεγχου των εφήβων ή ενήλικων ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση παραμένει προς το παρόν αμφιλεγόμενη. μπορεί να γίνει σχετικά γρήγορα αυτές τις μέρες, αλλά η θέση της στην κλινική πρακτική δεν είναι σαφής αυτή τη στιγμή. Η ερμηνεία των αρνητικών αποτελεσμάτων παραμένει ιδιαίτερα προβληματική καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μετάλλαξη σε μη κωδικοποιημένες περιοχές υποψήφιων γονιδίων ή μεταλλάξεις σε νέα γονίδια που δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Αναμφισβήτητα αυτή τη στιγμή υπάρχουν πολλά περισσότερα γενετικά αίτια για να ανακαλυφθεί η FSGS. Η αλληλουχία του Exome αναμένεται να βελτιώσει δραματικά τις γνώσεις μας από την άποψη αυτή. Ωστόσο, η αλληλούχιση του exome απαιτεί εξειδικευμένη υποστήριξη της βιοπληροφορικής για ανάλυση. Έχει προταθεί από ορισμένους συγγραφείς να εξετάσουν επίσης εφήβους και ενήλικες με ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο για να αποφευχθεί η περιττή έκθεση σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεύτερης γραμμής [20]. Ωστόσο, οι θεραπευτικές επιπτώσεις των αποτελεσμάτων του γενετικού διαγνωστικού ελέγχου, καθώς ορισμένοι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που σχετίζεται με στεροειδή ανθεκτικό στη μετάλλαξη WT1 έχουν αναφερθεί ότι έχουν ευνοϊκή απόκριση στη κυκλοσπορίνη [23].

Στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης, η γενετική εξέταση θα μπορούσε να είναι χρήσιμη, καθώς έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με κληρονομικές μορφές FSGS έχουν χαμηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση [Weber S et al. 2004, Allen PJ et al. 2017].

Μη συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτΗ FSGS με την εμφάνιση ενηλίκων έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις σε περιορισμένο αριθμό γονιδίων.

Σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικες το NPHS2 γονίδιο είναι το γονίδιο που συνηθέστερα εμπλέκεται. Ακολουθεί την αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή κληρονομικότητας και ο αναφερόμενος επιπολασμός κυμαίνεται από 4% έως 30% σε οικογενείς περιπτώσεις και από 0 έως 11% στις σποραδικές περιπτώσεις νόσου (Tsukaguchi H et al. 2002, Sadowski CE et al. 2015, Machuca E et al. 2009, Tonna SJ et al. 2008, He N et al. 2007)   (30 , 31, 44, 45, 48). Στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης, ο συνηθέστερος γονότυπος που συνδέεται με την FSGS με την έναρξη του ενήλικα είναι μια ετεροζυγωτική ένωση στο NPHS2 γονίδιο, με συνδυασμό αλληλόμορφων R229Q και παθογόνων μεταλλάξεων NPHS2 που αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 95% των περιπτώσεων μετάλλαξης γονιδίου podocin [49]. Το R229Q αλληλόμορφο έχει συχνότητα περίπου 3% στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης και μπορεί να δράσει ως τροποποιητής της νόσου που θα προδιαθέτει τα άτομα να αναπτύξουν NS μετά από νεφρική προσβολή [44]. Στην πραγματικότητα, FSGS πρώιμης έναρξης έχει περιγραφεί όταν το αλληλόμορφο R229Q σχετίζεται με ειδικές γονιδιακές μεταλλάξεις όπως L327F ή A297V [50]. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις INF2 αντιπροσωπεύουν τη συνηθέστερη αιτία της αυτοσωματικής δεσπόζουσας FSGS, που αντιπροσωπεύει έως και το 17% των οικογενειών και το 1% των σποραδικών περιπτώσεων [40-42]. Οι μεταλλάξεις TRPC6 ανιχνεύθηκαν με επικράτηση μέχρι 15% σε οικογενειακές περιπτώσεις και 2,5% σε σποραδικές περιπτώσεις [6, 31, 34, 37, 47]. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια, όπως το ACTN4, το CD2AP και το ANLN, είναι σπάνιες αιτίες FSGS και έχουν περιγραφεί σχεδόν αποκλειστικά σε οικογενειακές περιπτώσεις [51-55].

Συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Σχετιζόμενη με ιογενείς λοιμώξεις εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι λοιμώδεις παράγοντες που έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιλαμβάνουν τον HIV, τον παρβοϊό Β19, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό Epstein-Barr.

Η λοίμωξη από τον ιό HIV μπορεί να προκαλέσει συμπτωτική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, με συνοδό μικροκυστική διάταση των νεφρικών σωληναρίων, που αναφέρεται ως σχετιζόμενη με HIV νεφροπάθεια (Cohen AH and Nast CC. 1988) Η νεφρική βλάβη οφείλεται σε άμεση μόλυνση των νεφρικών παρεγχυματικών κυττάρων και εξαρτάται από τις δομικές πρωτεΐνες του HIV Nef και Vpr. (55-58)

Ο τύπος σκλήρυνσης τροποποιείται από γενετικό υπόβαθρο σε πειραματικά μοντέλα και επίσης πιθανό στον άνθρωπο. Τα C57 μαύρα ποντίκια που υπερεκφράζουν τις πρωτεΐνες του HIV έδειξαν τον συνηθισμένο τύπο σκλήρυνσης, ενώ τα πιο ευαίσθητα μικτά υποστρώματα υποβάθρου έδειξαν καταρρέουσα σπειραματουρία.57 Μεταξύ των ασθενών που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, οι Αφροαμερικανοί αναπτύσσουν πολύ περισσότερο μια μορφή κατάρρευσης FSGS, ενώ ο συνήθης τύπος FSGS, πολλαπλασιαστική νόσος και ακόμη και MCD παρατηρούνται συχνότερα στους Καυκάσιους.54,59 Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών με σχετιζόμενη με HIV νεφροπάθεια, οι παθολογικές βλάβες είναι εξίσου σοβαρές σε αυτούς που εκδηλώνουν ή δεν εκφράζουν τα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 G1 ή G2. ότι οι πρόσθετοι τραυματισμοί και οι υποκείμενοι παράγοντες ευαισθησίας πέρα ​​από τις παραλλαγές της APOL1 συνεισφέρουν στο φαινότυπο και τη σοβαρότητα του FSGS σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Ο παρβοϊός Β19 έχει επίσης επιδημιολογικά συνδεθεί με το FSGS, ιδιαίτερα με την παραλλαγή που καταρρέει, αλλά η άμεση αιτιώδης αιτία για τη συμμετοχή του στις αλλοιώσεις του FSGS είναι ελλιπής.60 Ορισμένοι ασθενείς έχουν επίσης επιδείξει αλλοιώσεις FSGS όταν έχουν μολυνθεί με κυτταρομεγαλοϊό, ιό Epstein-Barr ή ιό πιθήκου 40.2

Επαγόμενη από φάρμακα εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Ηρωίνη

Παμιδρονάτη

ΙντερφερόνηΌλες οι μορφές θεραπείας με ιντερφερόνη, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης alfa (ευρέως χρησιμοποιούμενη για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C), ιντερφερόνη βήτα (ενδείκνυται για σκλήρυνση κατά πλάκας), και η ιντερφερόνη γάμμα (που χρησιμοποιήθηκε προηγουμένως σε ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση και ενδείκνυται για χρόνια κοκκιωματώδη νόσο και κακοήθης οστεοπέτρωση), έχουν αναφερθεί ότι προκαλούν εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Markowitz GS et al. 2010).

Αναστολείς της καλσινευρίνης

sirolimus

Δυσπροσαρμοστική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Νεφρική ιστοπαθολογία

In early studies of children dying of nephrosis (some of whom presumably had primary FSGS), the kidneys were described as enlarged and swollen, with fat-filled cortices (7). This fatty appearance is attributable to the abundant lipid resorption droplets seen histologically in proximal tubular epithelial cells. In cases where FSGS has progressed to ESRD, the kidneys show bilateral symmetric shrinkage.

Φωτονικό μικροσκόπιο

lomeruli ○ Η σκλήρυνση περιλαμβάνει μερικά σπειράματα (εστιακά) και μόνο ένα τμήμα του σπειραματικού σχήματος (τμηματικό) - Διαγνωσμένη ακόμη και όταν συμμετέχει μόνο 1 σπειράμα - Η σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να είναι περιστασιακή εύρεση και δεν είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για τη διάγνωση του FSGS ○ Ανοχές (synechiae) σπειροειδούς δέσμης στο Bowman ο χώρος συχνά συνοδεύει την σπασμική σκλήρυνση και είναι συχνά παρατηρείται νωρίς στη διαδικασία σκλήρυνσης ○ Υαλίνωση - Η μερίδα της σπειραματικής εμπλοκής έχει ομαλή, υαλώδη (υαλώδη) εμφάνιση - Συνήθως πιστεύεται ότι συμβαίνει από την ύπνωση του πλάσματος πρωτεΐνες ○ Αυξημένη μήτρα με εξάλειψη τριχοειδούς σπειραματοειδούς μονάδα φωτισμού ○ Η FSGS έχει τοπική κατανομή, ξεκινώντας από το διακλάδωση κορτικοεπιθυλακίων (juxtamedullary) (CMJ) - Σημαντικό να σημειωθεί αν η δειγματοληψία CMJ είναι περιλαμβάνεται ○ Η σπειραματική υπερτροφία συχνά συνοδεύει το FSGS - Δυνητικός δείκτης υποκατάστασης σε περιπτώσεις χωρίς δειγματοληψία σπασμωδική σκλήρυνση •

Σωλήνες Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα περιέχουν επαναπορρόφηση PAS (+) σταγονίδια λόγω σπειραματικής πρωτεϊνουρίας ○ Η ατροφία του σωληναρίου είναι συνήθως μόνο εστιασμένη νωρίς κατά τη διάρκεια της FSGS - Ο ΤΒΜ παχύνεται σε περιοχές ατροφίας - Η ατροφία του σωληναρίου μπορεί να είναι πιο εμφανής αργά πορεία της νόσου ○ Μεταβολές στις σωληναριακές προεξοχές κατά την κατάρρευση παραλλαγές του FSGS και του HIVAN - Κυστική διαστολή και πιο εξέχουσα λεμφοειδής διηθώ • Interstitium ○ Η ενδιάμεση ίνωση (IF) μπορεί να είναι παρούσα και τυπικά εστιακός - Μερικές περιπτώσεις έχουν εκτεταμένη IF-σωληνοειδή ατροφία (TA), και IF / TA σε νεαρούς ασθενείς μπορεί να υποδηλώνει μη δειγματοληψία FSGS σε ασθενείς χωρίς ταυτοποίηση σπειραματοσκλήρυνσης ○ Η ενδιάμεση φλεγμονή απουσιάζει ή είναι ελάχιστη •

Σκάφη ○ Η αρτηριοριακή υαλώδωση και η αρτηριακή ινώδης ίνωση μπορεί να είναι εξέχουσα καθυστερημένη πορεία του FSGS

Μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού και ανοσοϊστοχημεία

Τα ευρήματα της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στον ανοσοφθορισμό δεν είναι ειδικά.

Στις θέσεις σπειραματικής σκλήρυνσης και υαλίνωσης υπάρχει θετική χρώση για την IgM ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Στις ίδιες θέσεις μπορεί να υπάρχει ασθενέστερη χρώση για την IgG ανοσοσφαιρίνη και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος. Όπως επιβεβαιώνεται με την απουσία, στις αντίστοιχες θέσεις, πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, τα ευρήματα αυτά δεν αντιστοιχούν σε εναποθέσεις ανοσυμπλεγμάτων. Ως εκ τούτου θεωρείται ότι οφείλονται σε παθητική παγίδευση των συστατικών αυτών στις θέσεις σκλήρυνσης και υαλίνωσης και για το λόγο αυτό στερούνται παθογενετικής σημασίας. Στα μη προσβεβλημένα σπειράματα και στις μη σκληρυντικές περιοχές των προσβεβλημένων σπειραμάτων ο ανοσοφθορισμός είναι τυπικά αρνητικός. Ορισμένες φορές μπορεί να παρατηρηθεί ασθενής και λεπτή μεσαγγειακή χρώση για την IgM ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Τα ευρήματα αυτά είναι μη ειδικά και δεν αξιολογούνται, δεδομένου ότι μπορεί να βρεθούν και επί απουσίας σπειραματικής νόσου.

Στα ποδοκύτταρα και στα εγγύς επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να υπάρχει θετική χρώση για τη λευκωματίνη, τις ανοσοσφαιρίνες IgA και IgG και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Τα ευρήματα αυτά αντιστοιχούν στα σταγονίδια ενδοκυτταροπλασματικής επαναρρόφησης των πρωτεινών.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Η εξάλειψη της διαδικασίας ποδιών (FPE) τυπικά δεν έχει ολοκληρωθεί • Το δευτερογενές FSGS εμφανίζει συνήθως λιγότερο FPE από το ιδιοπαθή μορφές του FSGS • Στο HIVAN, μερικές φορές μπορεί να υπάρχουν σωληνοειδείς εγκλείσεις αναγνωρισθείς • Υποεπιλεκτική πολυελασματοποίηση του GBM σε παραλλαγή που καταρρέει

Το κύριο εύρημα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών και η επιπέδωση της βασικής επιφάνειας των ποδοκυττάρων. Το εύρημα αυτό, αντίθετα με την εστιακή και τμηματική κατανομή των σκληρυντικών αλλοιώσεων, εμφανίζει διάχυτο πρότυπο κατανομής: δεν περιορίζεται μόνο στις τριχοειδικές θέσεις που καλύπτουν τις σπειραματικές σκληρυντικές αλλοιώσεις, αλλά υπάρχει επίσης και σε μη σκληρυμμένα σπειράματα, σε έκταση μεγαλύτερη του 50% της συνολικής τριχοειδικής επιφάνειας (εικόνα). Η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών συνίσταται σε επανενσωμάτωσή τους στις πρωτογενείς προσεκβολές ή στο κυτταρικό σώμα και είναι το αποτέλεσμα της αναδιαμόρφωσης του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων. Μάλιστα σε ορισμένες περιπτώσεις, το σώμα των ποδοκυττάρων φαίνεται να επικάθεται άμεσα στη σπειραματική βασική μεμβράνη, χωρίς να αναγνωρίζονται ούτε καν οι πρωτογενείς προσεκβολές (εικόνα). Όπως συζητείται αναλυτικά στη παθογένεια της νόσου, οι υπερδομικές αυτές αλλαγές, ενώ εξασφαλίζουν ως ένα βαθμό τη στέρεη πρόσφυση των ποδοκυττάρων στη σπειραματική βασική μεμβράνη και προστατεύουν το σπείραμα από την επιθηλιακή απογύμνωση της σπειραματικής μεμβράνης και τη πρόοδο της σπειραματοσκλήρυνσης, συνδυάζονται με απώλεια των σχισμοειδών διαφραγμάτων με επακόλουθη δομική και λειτουργική βλάβη του φραγμού διήθησης.

Η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών είναι μια στερεότυπη απάντηση των ποδοκυττάρων όταν υπόκεινται σε άλλοτε άλλο χρόνιο βλαπτικό ερέθισμα (Asanuma K, Mundel P. 2003), και παρατηρείται και σε άλλες πρωτεϊνουρικές νεφρικές νόσους, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσων, της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, της IgA νεφροπάθειας και της διαβητικής νεφροπάθειας. Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, όπως και στη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων, η προσβολή των ποδοκυττάρων δεν μεσολαβείται από ανοσυμπλέγματα ή το συμπλήρωμα, και επιπλέον δεν αναγνωρίζονται άλλες υπερδομικές διαταραχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης· για το λόγο αυτό αμφότερες οι νόσοι ταξινομούνται στις ποδοκυττοπάθειες. Παρότι είναι το ιστολογικό ισοδύναμο της πρωτεϊνουρίας, ο βαθμός εξάλειψης των ποδοειδών προσεκβολών, τουλάχιστον στην ανθρώπινη νόσο, δεν εξαρτάται από το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας (van den Berg JG et al. 2004), γεγονός που υποδηλώνει ότι η έκταση του φαινομένου της εξάλειψης καθορίζεται από τη φύση του υποκείμενου παθογενετικού μηχανισμού. Μια πρόσφατη μορφομετρική μελέτη έδειξε ότι το μέσο πλάτος της πορείας του ποδιού ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στο πρωτογενές FSGS σε σύγκριση με το MCD και το δευτερεύον (προσαρμοστικό) FSGS (49), γεγονός που υποδηλώνει ότι ο βαθμός της εξάλειψης του ποδιού είναι χρήσιμη ένδειξη για τη διάκριση του πρωτογενούς FSGS από προσαρμοστικές μορφές. Τα ωοθυλάκια μπορούν να διογκωθούν και να παρουσιάσουν αυξημένη περιεκτικότητα σε οργανίδια, μικροβυθισμένες προβολές επιφάνειας και απώλεια πρωτογενών διεργασιών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το σώμα των κυττάρων των θυρεοειδικών κυττάρων εμφανίζεται να κάθονται κατευθείαν στο GBM, χωρίς αναγνωρίσιμες πρωτογενείς διαδικασίες. Πολλά διαφράγματα σχισμών φιλτραρίσματος μετατοπίζονται ή χάνονται. Τα νημάτια ακτίνης των υποκυττάρων τυπικά υφίστανται αναδιάταξη για να σχηματίσουν ένα πυκνό κυτταροσκελετικό "χαλί" παράλληλο προς την κατεύθυνση του GBM, στο βασικό κυτταρόπλασμα πάνω από τις διεργασίες του αφαιρούμενου ποδιού. Η απόσπαση και η ανύψωση των τραυματισμένων podocytes από το GBM μπορεί να παρατηρηθεί (Εικ. 6.23). Αυτές οι αλλαγές ακολουθούνται συχνά από την τοποθέτηση μιας λειωμένης νεομεμβράνης μεταξύ αποσπασμένων σπλαχνικών επιθηλιακών κυττάρων και του υποκείμενου GBM. Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι αυτή η χαλαρότερη μήτρα, η οποία είναι λιγότερο πυκνή ηλεκτρονίων από το κανονικό GBM, προέρχεται από βρεγματικά κύτταρα που έχουν αντικαταστήσει χαμένα υποκυτταρικά (43). Κυτταροπλασματικά ηλεκτρονικά σταγονίδια πυκνής πρωτεΐνης είναι κοινά σε περιπτώσεις σοβαρής πρωτεϊνουρίας. Οι αλλοιώσεις της υαλίνωσης χαρακτηρίζονται από συσσώρευση πυκνού υλικού άμορφου ηλεκτρονίου, που μερικές φορές περιέχει διαυγείς, στρογγυλεμένες εγκλείσεις που αντιπροσωπεύουν παγιδευμένο λιπίδιο και τυπικά εντοπίζονται στην περιοχή υπέρ-μεμβράνης (δηλ. Μεταξύ του ενδοθηλιακού κυττάρου και του GBM). Τα κύτταρα ενδοκυττάριου αφρού είναι στρογγυλεμένα κύτταρα με κυτταροπλασματική κενοτοπική πλούσια σε ηλεκτρόνια πλούσια σε λιπίδια (Σχήμα 6.24).

Μορφολογική ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Πέντε τα κύρια μικροσκοπικά μοτίβα φωτός των FSGS έχουν έχουν οριστεί, συμπεριλαμβανομένου του FSGS (δεν ορίζεται άλλως [NOS]), περιμετρική παραλλαγή, κυτταρική παραλλαγή, άκρη παραλλαγή και παραλλαγή που καταρρέει. Αν και η εμφάνιση του σπειρατοειδούς δέσμης διαφέρει σε αυτά μορφές, όλες μοιράζονται το κοινό χαρακτηριστικό του podocyte μεταβολές στο υπερκρατικό επίπεδο.

Συμπτωτική μορφή (collapsing variant)

Η μορφή με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης (collapsing variant) χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης σε συνδυασμό με υπερτροφία και υπερπλασία των υπερκείμενων ποδοκυττάρων, ανεξάρτητα από τα ευρήματα σε άλλα σπειράματα. Η κατάρρευση είναι συνήθως σφαιρική παρά τμηματική. Η υπερπλασία των ποδοκυττάρων στο χώρο του Bowman δίνει τη εικόνα ψευδομηνοειδών σχηματισμών. Η εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των ποοδοκυττάρων είναι συνήθως διάχυτη. Τυπικά συνυπάρχει σοβαρού βαθμού σωληναριοδιάμεση βλάβη, με παρουσία μικροκυστικών διατάσεων των σωληναρίων, διθόγκωση και οίδημα των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων με παρουσία σταγονιδίων επαναρρόφησης πρωτεϊνών υαλίνης. Η συμπτωτική μορφή μπορεί να είναι ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής. Στα δευτεροπαθή αίτια περιλαμβάνονται ιοί (HIV, παρβοϊός B19), φάρμακα (παμιδρονάτη, ιντερφερόνης α, β και γ1) και ορισμένες καταστάσεις όπως το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και η οξεία αγγειο-αποφρακτική ασθένεια. Επίσης σε Αφρο-αμερικανούς με HIV λοίμωξη ή συστηματικό λύκο, η συμπτωτική μορφή έχει συσχετιστεί με την υπάρξη των αλληλίων κινδύνου της απο-λιποπρωτεϊνης-L1.

Πρωτοβάθμια ή δευτερεύουσα σε Ιοί: HIV-1, παρβοϊός Β19, SV40, ΕΒν, CMV, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Φάρμακα: παμιδρονάτη και ιντερφερόνη Βαζο-αποφρακτική ασθένεια: αθηροεμβολία, αναστολέας καλσινευρίνης νεφροτοξικότητα και χρόνια αλλομοσχεύματος νεφροπάθεια Η πιο επιθετική παραλλαγή των βασικών FSGS με μαύρη φυλετική υπεροχή και σοβαρή νεφρωτικό σύνδρομο. Η χειρότερη πρόγνωση, με κακή απόκριση γλυκοκορτικοειδή και ταχεία πορεία προς νεφρική αποτυχία.

Μορφή με αλλοίωση της κορυφής (tip variant)

Η μορφή με αλλοίωση της κορυφής (tip variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική βλάβη στο περιφερικό, προς τον ουρικό πόλο, τεταρτημόριο της τριχοειδικής αγκύλης. Η βλάβη συνίσταται είτε σε προσκόληση της τριχοειδικής αγκύλης στη κάψα του Bowman, είτε σε κυτταρική συρροή ποδοκυττάρων, επιθηλιακών τοιχωματικών ή εγγύς σωληναριακών κυττάρων. Εξ΄ ορισμού επίσης η διάγνωση αυτής της μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό της μορφής με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης.

Συνήθως παρουσιάζεται με απότομη έναρξη της νεφρωτικό σύνδρομο. Πιο συνηθισμένο σε λευκό αγώνας. Η καλύτερη πρόγνωση, με την υψηλότερη ποσοστό ανταπόκρισης σε γλυκοκορτικοειδή και χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης.

Κυτταρική μορφή (cellular variant)

Η κυτταρική μορφή (cellular variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα που καταλαμβάνει το 25% τουλάχιστον της τριχοειδικής αγκύλης και αποφράσει τον τριχοειδικό αυλό (εικόνα 4). Στην ενδοτριχοειδική υπερπλασία μπορεί να συνεισφέρουν, κατά περίπτωση, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αφρώδη κύτταρα και τα διηθούντα λευκοκύτταρα. Μερικές από αυτές τις αλλοιώσεις συνοδεύονται από αφρώδες υαλώδες υλικό, ινώδες και καρυόρροπες, που μοιάζουν με τμηματικές νεκρωτικές αλλοιώσεις, αλλά χωρίς ρήξη της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Επειδή η συρροή αφρωδών κυττάρων μπορεί να παρατηρηθεί και σε άλλες παραλλαγές της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η διάγνωση της κυτταρικής μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό των μορφών με αλλοίωση της κορυφής και με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης. Οι κυτταρικές αλλοιώσεις απαντώνται συνήθως στην περιφερική θύσανο [2]. Αυτή η παραλλαγή μπορεί να μην έχει καμία ένδειξη τμηματικών ουλών, που μιμούνται μια εστιακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα. Η εξάλειψη των ποδιών είναι συνήθως σοβαρή [2]. Αυτή είναι η λιγότερο κοινή παραλλαγή αλλά παρουσιάζει κακή πρόγνωση [20]. Σε αντίθεση με την αρχική περιγραφή μιας κυτταρικής βλάβης [21], η ταξινόμηση της Columbia περιορίζει την υπερκυτταρικότητα στο ενδοκολπικό διαμέρισμα του σπειραματόζωου και δεν εμφανίζεται (όπως αναφέρθηκε αρχικά) με την κατάρρευση των σπειραματικών βασικών μεμβρανών. Επομένως, οι ανωμαλίες των υποκυττάρων δεν αποτελούν καθοριστικό χαρακτηριστικό της κυτταρικής παραλλαγής. Οι Stokes και D'Agati [2] επεσήμαναν ένα πρόβλημα στην αναγνώριση των κυτταρικών αλλοιώσεων επειδή τα ενδοκυτταρικά αφρώδη κύτταρα δεν είναι ένα ειδικό χαρακτηριστικό, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε κάποιο βαθμό σε άλλες παραλλαγές. Αυτό που διακρίνει την κυτταρική παραλλαγή είναι η επεκτατική, καθαρά κυτταρική φύση των ενδοκολπικών αλλοιώσεων που τυπικά δεν έχουν αξιοσημείωτη εξωκυτταρική μήτρα.

Η κυτταρική παραλλαγή είναι η λιγότερο συχνή μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και σχετίζεται συνήθως, αλλά όχι αποκλειστικά, με την ιδιοπαθή νόσο. Θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει ένα πρόωρο στάδιο στην εξέλιξη των σκληρυντικών αλλοιώσεων.

Υπάρχει εκτεταμένη απόσυσρση των ποδοειδών προσεκβολών και τυπικά εκδηλώνεται ως νεφρωσικό σύνδρομο.

Περιπυλαία μορφή (perihilar variant)

Η περιπυλαία μορφή (perihilar variant) ορίζεται από την ύπαρξη περιφερικής, στον αγγειακό πόλο του σπειράματος, σκλήρυνσης και υαλίνωσης που καταλαμβάνει περισσότερα των 50% των σπειραμάτων με τμηματική σκλήρυνση (εικόνα 5). Εξ΄ ορισμού επίσης η διάγνωση αυτής της μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό των μορφών με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης και με αλλοίωση της κορυφής καθώς επίσης και της κυτταρικής μορφής. Αυτή η μορφή έχει περιγραφεί τόσο σε πρωτογενή FSGS όσο και σε δευτερογενείς προσαρμοστικές μορφές που προέρχονται από απώλεια νεφρών ή σπειραματική υπέρταση (δηλ. Λόγω παχυσαρκίας, νεφροπάθειας αναρροής, υπέρτασης και δρεπανοκυτταρικής νόσου), συνήθως συνοδεύεται από σπειραματική υπερτροφία. Στις προσαρμοστικές συνθήκες, η ανακλαστική διάταση του προσαγωγού αρτηριδίου που οδηγεί σε σπειραματική υπέρταση μπορεί να προκαλέσει ιδιαίτερη πίεση στο περιφερικό τμήμα [20].

Η εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων είναι συνήθως εστιακή και σχετικά ήπια.Η εξάλειψη των ποδιών είναι σχετικά ήπια και εστιακή, που πιθανώς αντανακλά το ετερογενές προσαρμοστικό απόκριση των σπειραμάτων. Κοινή στην προσαρμοστική FSGS που σχετίζεται με την παχυσαρκία, αυξημένα άπαχη σωματική μάζα, παλινδρόμηση νεφροπάθεια, υπερτασική νεφροσκλήρυνση, δρεπανοκυτταρική η αναιμία και η νεφρική αγγειάνωση. Προδιάθεση για αγγειακό πόλο πιθανόν να οφείλεται κανονικά αυξημένες πιέσεις φιλτραρίσματος στο εγγύς προσαγωγό άκρο του σπειραματικού τριχοειδούς στρώματος, που αυξάνονται κάτω όρους αντισταθμιστικής τη ζήτηση και τη αγγειοδιαστολή του προσαγωγού αρτηριδίου. Στα προσαρμοστικά FSGS, ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν με υπονεφροτικό πρωτεϊνουρία και φυσιολογική επίπεδα αλβουμίνης στον ορό.

Κλασική μορφή (NOS -not otherwise specified- variant)

Η διάγνωση της κλασικής μορφής (NOS -not otherwise specified- variant) γίνεται εξ΄ αποκλεισμού, εφόσον υπάρχουν σπειραματικές σκληρυντικές αλλοιώσεις με εστιακή και τμηματική κατανομή και δεν ικανοποιούνται τα κριτήρια οιασδήποτε άλλης μορφής. Είναι η συνηθέστερη μορφή και ενδεχομένως έχει παρατηρηθεί από επαναλαμβανόμενες βιοψίες ότι άλλες παραλλαγές μπορεί να εξελιχθούν σε FSGS NOS με την πάροδο του χρόνου

Ευρήματα που συνηγορούν υπέρ δευτεροπαθούς νόσου

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Παθογένεια της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Κυκλοφορούντες παράγοντες

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Βλάβη και απώλεια των ποδοκυττάρων

Αυτά τα τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν την επισκευή μέσω της διαίρεσης των κυττάρων, δημιουργώντας το podocyte εξάντληση με απόσπαση, απόπτωση, ή νέκρωση είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής της σπειραματοσκλήρυνσης. σξηλη

Ο ρόλος των τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων

Τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα προέρχονται από το ίδιο προγονικό μεσεγχυματικό κύτταρο και έως το αναπτυξιακό στάδιο σχήματος S της νεφρικής οργανογένεσης μοιράζονται τον ίδιο φαινότυπο. Η έκφραση ειδικών, για τον κάθε κυτταρικό πληθυσμό, πρωτείνών συμβαίνει κατά τη μετάβαση από το όψιμο στάδιο S στο αναπτυξιακό στάδιο της τριχοειδικής αγκύλης, που συμπίπτει με τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και μεσαγγειακών κυττάρων στο σπείραμα.

  (9 Πράγματι, στο στάδιο που ακολουθεί το μεσεγχυματικό-επιθηλιακό διαφοροποίηση, υποθετικές PEC και podocytes μοιράζονται ένα κοινό φαινότυπο μέχρι να προχωρήσουν στο Σχήμα σχήματος σώματος.10 Μεταξύ του όψιμου σώματος Sshaped και τα στάδια ανάπτυξης τριχοειδών βρόχων (που συμπίπτουν με τα ενδοθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα να μεταναστεύουν στο glomerulus), οι φαινοτύποι PEC και podocyte αποκλίνουν και κάθε τύπος κυττάρων αρχίζει να εκφράζει πρωτεΐνες που θεωρούνται ότι είναι μοναδικό και συγκεκριμένο σε αυτόν τον κυτταρικό τύπο

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.


Εκτύπωση   Email