A

sliding div

Suspendisse faucibus, nunc et pellentesque egestas, lacus ante convallis tellus, vitae iaculis lacus elit id tortor. Etiam vitae tortor. Vivamus laoreet. Cras dapibus. Nam pretium turpis et arcu. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetuer adipiscing elit. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetuer adipiscing elit. Ut tincidunt tincidunt erat. Donec venenatis vulputate lorem. Vestibulum facilisis, purus nec pulvinar iaculis, ligula mi congue nunc, vitae euismod ligula urna in dolor. Phasellus gravida semper nisi. Morbi vestibulum volutpat enim. Curabitur a felis in nunc fringilla tristique. Phasellus accumsan cursus velit. Praesent venenatis metus at tortor pulvinar varius. Fusce risus nisl, viverra et, tempor et, pretium in, sapien. Sed in libero ut nibh placerat accumsan. Vestibulum purus quam, scelerisque ut, mollis sed, nonummy id, metus. In hac habitasse platea dictumst. Curabitur a felis in nunc fringilla tristique. Curabitur suscipit suscipit tellus. Donec mollis hendrerit risus. Sed lectus. Sed fringilla mauris sit amet nibh. Praesent ac massa at ligula laoreet iaculis.

Μεμβρανώδης νεφροπάθεια

Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι συχνή αιτία νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες και εκδηλώνεται με νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία, οίδημα, υπολευκωματιναιμία και υπερλιπιδαιμία. Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από υποεπιθηλιακές ανοσοσυμπλεγματικές εναποθέσεις και πάχυνση της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Η νόσος θεωρείται ιδιοπαθής στο 75% των περιπτώσεων· στις υπόλοιπες περιπτώσεις είναι δευτεροπαθής, σχετιζόμενη με λοιμώδεις παράγοντες, αυτοάνοσα νοσήματα, νεοπλάσματα και φάρμακα. Στην ιδιοπαθή νόσο, ο in situ σχηματισμός υποεπιθηλιακών ανοσοσυμπλεγματικών εναποθέσεων και η επαγόμενη από τη κινητοποίηση του συμπληρώματος βλάβη των ποδοκυττάρων είναι τα κρίσιμα παθογενετικά γεγονότα. Ο υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2 (PLA2R) και η θρομβοσπονδίνη-1 πρωτεΐνη 7Α, (THSD7A) ταυτοποιήθηκαν πρόσφατα ως ενδογενείς αντιγονικοί στόχοι της αυτοάνοσης απάντησης. Η φυσική πορεία και πρόγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας ποικίλει: στο ένα τρίτο των περιπτώσεων η νόσος παρουσιάζει αυτόματη ύφεση· σε ένα παραπλήσιο ποσοστό η πρωτεϊνουρία επιμένει, αλλά η νεφρική λειτουργία παραμένει σταθερή· τέλος, στο 30-40% των ασθενών η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται σταδιακά και οι ασθενείς οδηγούνται σε νεφρική ανεπάρκεια σε 5-15 έτη. Επιπλέον της συντηρητικής αγωγής με αναστολή του άξονα της ρενίνης-αγγειοτενσίνης, άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, η θεραπεία περιλαμβάνει και τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής σε επιλεγμένους ασθενείς.

Αιτιολογική ταξινόμηση: πρωτοπαθής και δευτεροπαθείς μορφές

Αιτιολογικά, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια ταξινομείται σε ιδιοπαθή ή πρωτοπαθή και σε δευτεροπαθή νόσο. 

Παραδοσιακά η ιδιοπαθής - πρωτοπαθής μορφή είναι διάγνωση εξ' αποκλεισμού, και περιλαμβάνει τις περιπτώσεις μεμβρανώδους νεφροπάθειας στις οποίες δεν αναγνωρίζεται μια υποκείμενη αιτία. Στους ενήλικες ασθενείς, περίπου το 75% των περιπτώσεων μεμβρανώδους νεφροπάθειας είναι ιδιοπαθής ή πρωτοπαθής. Αντίθετα, στα παιδιά η ιδιοπαθής - πρωτοπαθής μορφή ευθύνεται για ποσοστό < 20% των περιπτώσεων μεμβρανώδους νεφροπάθειας.

Η ταυτοποίηση στην ιδιοπαθή - πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια των αυτοαντισωμάτων που στρέφονται έναντι του υποδοχέα φωσφολιπάσης Α2 τύπου P (PLA2R) και έναντι της περιοχής της θρομβοσπονδίνης τύπου 1 που περιέχει τη πρωτεΐνη 7Α (THSD7A), που εκφράζονται ως ενδογενή αντιγόνα στα ποδοκύτταρα, και η αναγνώριση της παθογενετικής τους σημασίας, άλλαξε σημαντικά τον τρόπο κατανόησης αυτής της οντότητας. Η παθογένεια της πρωτοπαθούς νόσου συζητείται διεξοδικά στη συνέχεια· ωστόσο με δεδομένο ότι στο 70-85% και στο 3-5% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς - πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας υπάρχουν αντισώματα έναντι του PLA2R και έναντι της περιοχής της θρομβοσπονδίνης τύπου 1 που περιέχει την πρωτεΐνη 7Α (THSD7A), αντίστοιχα, ο προσδιορισμός 'πρωτοπαθής' ενδεχομένως να είναι πιο δόκιμος σε σχέση με τον αντίστοιχο ΄ιδιοπαθής', παρότι χρησιμοποιούνται γενικά ως ισοδύναμοι.

Η συχνότητα εμφάνισης της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας είναι 10 ασθενείς ανά εκατομμύριο πληθυσμού ετησίως. Στους ενήλικες, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια ευθύνεται για το 20-40% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου.1,2,3 Η πρωτοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια έχει ηλιακή αιχμή εμφάνισης την τέταρτη έως την πέμπτη δεκαετία της ζωής και επικρατεί στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες ( : = 2 : 1).3 Είναι συχνότερη σε άτομα Καυκάσιας προέλευσης, ακολουθούμενη σε συχνότητα σε άτομα Ασιατικής, Αφρικανικής και Ισπανικής προέλευσης. Στα παιδιά η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι ασυνήθης.

Δευτεροπαθείς μορφές της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

Στο οπτικό μικροσκόπιο το σπείραμα απεικονίζεται με φυσιολογικό μέγεθος χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα. Η σπειραματική βασική μεμβράνη, το πάχος και η μορφολογία του αγγειακού τοιχώματος είναι φυσιολογικά. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει ήπια μεσαγγειακή υπερπλασία με αύξηση της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας, με τμηματική ή σφαιρική κατανομή. Τα ποδοκύτταρα μπορεί να είναι διογκωμένα με εμφανές βασεόφιλο κυτταρόπλασμα και παρουσία σταγονιδίων επαναρρόφησης (Resorption droplets).

Σχετιζόμενη με νεοπλάσματα (παρανεοπλασματική) μεμβρανώδης νεφροπάθεια

Σε ποσοστό 5-20% των ενηλίκων ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, και ιδιαίτερα εκείνων με ηλικία > 65 ετών, υπάρχει υποκείμενη κακοήθεια. Η μεβρανώδης νεφροπάθεια συσχετίζεται κατά κύριο λόγο με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, των βρόγχων, του προστάτη, του μαστού, της ουροδόχου κύστης, του νεφρού, του γαστρεντερικού σωλήνα, του θύμου αδένα και του ήπατος. Είναι η συχνότερη παρανεοπλασματική σπειραματοπάθεια που έχει συσχετιστεί με συμπαγή νεοπλάσμα.

τααιματολογικές κακοήθειες (πίνακας 1). Η νόσος έχει κλασικά συσχετιστεί με το λέμφωμα Hodgkin, της οποίας αποτελεί τη συχνότερη παρανεοπλασματική σπειραματική βλάβη. Συμβαίνει σε ποσοστό 0,4 έως 1 % των λεμφωμάτων Hodgin1, 2 και στη πλειονότητα των περιπτώσεων αφορά στον μορφολογικό υπότυπο της οζώδους σκλήρυνσης. Η χρονική συσχέτιση των δυο διαγνώσεων ποικίλει και σε ένα σημαντικό ποσοστό (∼ 40%) το νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να προηγείται, έως και έτη, της κλινικής διάγνωσης του λεμφώματος Hodgkin· σε αυτές τις περιπτώσεις το νεφρωσικό σύνδρομο εμφανίζει τυπικά αντίσταση ή εξάρτηση από τα κορτικοειδή και υποτροπιάζουσα πορεία,3 γεγονός που θα πρέπει να εγείρει την υποψία για υποκείμενο λέμφωμα. Η συσχέτιση των non Hodgin λεμφωμάτων με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι λιγότερο συχνή και έχει ανακοινωθεί σε ποσοστό μικρότερο του 0,2%, με υποκείμενες διαταραχές στο 50% των περιπτώσεων το λέμφωμα από Β-κύτταρα της οριακής ζώνης (μάλτωμα) και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.4, 5 Άλλες λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές της ομάδας των non Hodgin λεμφωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι η μακροσφαιριναιμία Waldenström και σπανιότερα το πολλαπλό μυέλωμα.

Το θύμωμα και το καρκίνωμα από νεφρικά κύτταρα είναι τα συμπαγή νεοπλάσματα που έχουν συχνότερα συσχετιστεί με δευτεροπαθή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (πίνακας 2).6 Άλλοι συμπαγείς όγκοι που έχουν συσχετιστεί περιλαμβάνουν τον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και σπανιότερα του παγκρέατος, της ουροδόχου κύστης, του μαστού και των ωοθηκών (πίνακας 2).

Παθογένεια της παρανεοπλασματικής Η νεφροπάθεια ελάχιστης αλλαγής μπορεί να προκληθεί από κυτοκίνες που εκκρίνονται από διηθημένα λεμφοκύτταρα και μακροφάγα, τα οποία αυξάνουν τη σπειραματική διαπερατότητα. Ο ρόλος των λεμφοειδών ιστών στο συστηματικό και η σπειραματική αντίδραση που προκαλείται από έναν συμπαγή όγκο μπορεί έτσι να υποτεθεί. Η γενική φλεγμονή που προκαλείται από το Ο όγκος εξελίσσεται σε κοκκιώματα, με κυτοκίνη προϊόν

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) είναι ένας πιθανός μεσολαβητής της παρανεοπλασματικής νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. λόγω της ικανότητάς του να αυξάνει τη σπειραματική διαπερατότητα. Οι Taniguchi et al.14 ανέφεραν έναν ασθενή με αδενοκαρκίνωμα του ορθού που σχετίζεται με MCD στον οποίο τα επίπεδα του VEGF ήταν αυξημένα. Μετά την εκτομή του όγκου, η πρωτεϊνουρία εξαφανίστηκε και τα επίπεδα του VEGF μειώθηκαν στο φυσιολογικό. Ο ρόλος του VEGF στην παθογένεση των MCD και FSGS υποστηρίζεται περαιτέρω από τα ευρήματα ότι η υπερέκφραση του VEGF στα ποδοκύτταρα προκαλεί την κατάρρευση του FSGS σε πειραματικά ζωικά μοντέλα15 και ότι τα επίπεδα του VEGF στον ορό είναι αυξημένα σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο.16 Εάν το MCD είναι πράγματι συνέπεια της υπερέκφρασης VEGF στα καρκινικά κύτταρα δεν έχει ακόμη καθοριστεί.

Φάρμακα

Η επαγόμενη από φάρμακα δευτεροπαθής νόσος ευθύνεται για το 6-14 % των περιστατικών μεμβρανώδους νεφροπάθειας.5, 6 κυρφ(πίνακας 3)rt

Από άποψη παθοφυσιολογίας, η σχετιζόμενη με φάρμακα μεμβρανώδης νεφροπάθεια οφείλεται σε άνοση απάντηση στον χορηγούμενο παράγοντα ή στους μεταβολίτες του. Συγκεκριμένα, το αρχικό γεγονός είναι ότι ορισμένα κατιονικά αντιγόνα που προέρχονται από τα φάρμακα διασχίζουν τη σπειραματική βασική μεμβράνη και εμφυτεύονται σε υποεπιθηλιακές θέσεις. Στη συνέχεια κυκλοφορούντα αντισώματα αναγνωρίζουν και δεσμεύουν in situ αυτά τα εμφυτευμένα αντιγόνα, με τελικό αποτέλεσμα τον σχηματισμό υποεπιθηλιακών ανοσοσυμπλεγματικών εναποθέσεων. Παθολογικά, το ΜΝ ορίζεται από αποθέσεις υποεπιθηλιακού ανοσοσυμπλόκου και σχετικές μεταβολές GBM που περιλαμβάνουν παρεμβαλλόμενο σχηματισμό ακίδων, υπερβολικό σχηματισμό νεομεμβρανών και αναδιαμόρφωση (Σχήμα 3). Τα παθολογικά ευρήματα δεν κάνουν διάκριση μεταξύ πρωτογενούς MN και DIMN, υπογραμμίζοντας τη σημασία της απόκτησης ενός λεπτομερούς κλινικού ιστορικού σχετικά με τη χρήση ναρκωτικών.

Η οφειλόμενη σε μη στερεοειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μεμβρανώδης νεφροπάθεια εμφανίζεται μετά από 1 έως 12 εβδομάδες αγωγής και εκδηλώνεται με νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία (συνήθως περί τα 10 g την ημέρα). Η απόσυσρη του φαρμάκου οδηγεί σε καθυστερημένη αποκατάσταση της σπειραματικής βλάβης, σε 1 έως 2 έτη. Σε λίγους ασθενείς μπορεί να χρειαστεί χορήγηση στερεοειδών. Η νόσος υποτροπιάζει σε εκ νέου χορήγηση του υπεύθυνου παράγοντα· ωστόσο, η χρήση παράγοντα από διαφορετική υπο-κατηγορία μπορεί να είναι ασφαλής με μειωμένο κίνδυνο υποτροπής Σε ότι αφορά στη παθοφυσιολογία, η αναστολή της κυκλοξυγενάσης από τους μη στερεοειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες εκτρέπει τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος στη παραγωγή λευκοτριενίων μέσω της λιποξυγενάσης. Τα λευκοτριένια είναι προφλεγμονώδεις και αγγειοδραστικές χημειοκίνες, με επακόλουθη αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας των σπειραματικών τριχοειδών και πρωτεϊνουρία. Επιπλέον, η συνοδός εκτεταμένη διήθηση του νεφρικού ιστού από λευκοκύτταρα αφενός και η μειονεκτική παραγωγή των ενδο-νεφρικών αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών που προστατεύουν έναντι της νεφρικής ισχαιμίας αφετέρου, ερμηνεύουν την οξεία διάμεση νεφρίτιδα και την οξεία νεφρική βλάβη, αντίστοιχα, που συχνά συνυπάρχουν, ιστολογικά και κλινικά, με τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.

Η οφειλόμενη στο λίθιο νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων εκδηλώνεται με μαζική πρωτεϊνουρία (3 έως 69 g την ημέρα). Εμφανίζεται στη πλειονότητα των περιπτώσεων εντός του πρώτου έτους της αγωγής και στους υπόλοιπους αργότερα, έως και μετά από 10 ή και περισσότερα έτη αγωγής. Η απόσυρση του φαρμάκου οδηγεί σε ύφεση της πρωτεϊνουρίας εντός 2-6 εβδομάδων. Η παθοφυσιολογία δεν έχει αποσαφηνισθεί. Έχει προταθεί ότι το λίθιο παρεμβαίνει τροποιητικά στην οδό της φωσφοϊνοσιτόλης που οδηγεί σε αυξημένη ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η επακόλουθη παραγωγή κυττοκινών προκαλεί βλάβη στο σπειραματικό επιθήλιο με αποτέλεσμα την αύξηση της σπειραματικής διαπερατότητας και τελικά την πρόκληση πρωτεϊνουρίας.

Η ιντερφερόνη-α και έχουν συσχετιστεί με εμφάνιση δευτεροπαθούς νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Ένα σηματικό ποσοστό έως 25% ασθενών που λαμβάνουν ιντερφερόνη εμφανίζουν πρωτεϊνουρία, έως 1 g την ημέρα, ενώ ελάχιστοι εξ αυτών (έως 0,001%) αναπτύσουν νεφρωσικό σύνδρομο.7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2418169/. Ωστόσο, η επιβεβαιωμένη νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι σπάνια επιπλοκή και εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία 3 έως 42 g την ημέρα, ανεξάρτητα της χορηγούμενης δόσης και σε οιαδήποτε χρονική στιγμή από την έναρξη της θεραπείας. Η νεφρική πρόγνωση είναι άριστη· η απόσυρση του φαρμάκου οδηγεί σε ύφεση της πρωτεϊνουρίας εντός 1 μηνός έως 2 έτη, ενώ η εκ νέου χορήγησή του συνδυάζεται συνήθως με επανεμφάνιση του νεφρωσικού συνδρόμου. Έχουν προταθεί διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, που περιλαμβάνουν τη βλάβη των ποδοκυττάρων από τα παραγόμενα εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι της ιντερφερόνης,8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2809276/ την αλληλεπίδραση της θετικά φορτισμένης ιντερφερόνης με την αρνητικά φορτισμένη σπειραματική βασική μεμβράνη, και τέλος την προκαλούμενη από την ιντερφερόνη ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας με επακόλουθη διήθηση από Τ-κύτταρα που οδηγεί σε υπερτροφία και υπερπλασία του σπειραματικού επιθηλίου.9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12424571/Πέραν αυτών επιπρόσθετοι νεφροτοξικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την επαγωγή της έκφρασης των εξαρτώμενων από την ιντερφερόνη γονιδίων στο τοιχωματικό και σπλαχνικό σπειραματικό επιθήλιο που οδηγεί σε διαταραχή της βιολογίας τους με αποτέλεσμα την αποκόλληση των ποδοκυττάρων από τη βασική σπειραματική μεμβράνη και απώλειά τους, αφενός και την μειονεκτική ικανότητα αναγέννησης των ποδοκυττάρων από τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα, αφετέρου (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23747509),10 καθώς επίσης και

Ψευδάργυρος, κρέμες λεύκανσης και καθαρκτικά Η Hg είναι γνωστή ως επαγωγέας αλλεργικής δερματίτιδας εξ επαφής από τα τέλη του 19ου αιώνα (Boyd et al., 2000). Η Forte εξέτασε πρόσφατα αυτό το πρόβλημα (Forte et al., 2008), και τους Nonaka et al. (2011) ανέφεραν νέα δεδομένα. Η βαριά πρωτεϊνουρία, συνήθως ένα νεφρωτικό σύνδρομο, έχει περιγραφεί κατά τη διάρκεια της έκθεσης σε Hg από τον 19ο αιώνα. Στη σύγχρονη εποχή, οι Kazantzis et al. (1962) περιέγραψε τέσσερις περιπτώσεις εργατικά εκτεθειμένων σε Hg εργαζομένων με νεφρωτικό σύνδρομο μεταξύ μιας κοόρτης με παρόμοια άτομα. Stewart et αϊ. (1977) περιέγραψε την πρωτεϊνουρία σε 9 από τους 21 τεχνικούς που εκτέθηκαν επαγγελματικά σε Hg μετά τη διαρροή διαβρωτικού υποστρώματος. Σε αυτές τις περιπτώσεις αναφορές, η βαριά πρωτεϊνουρία που κυριαρχείται από λευκωματίνη υποδηλώνει σπειραματική βλάβη, σε αντίθεση με την πιο μέτρια, χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνουρία που σχετίζεται με τη σωληνοτοξική δράση του Hg. Έχουν επίσης αναφερθεί ορισμένες κλινικές περιπτώσεις σπειραματικής βλάβης (GN). Αυτά αποτελούνται από δύο τρίτα μεμβρανώδη GN (παθογένεσης ανοσοσυμπλόκου), και το ένα τρίτο GN ελάχιστης μεταβολής (άγνωστης παθογένεσης), που εκδηλώνονται ως βαριά πρωτεϊνουρία (τουλάχιστον 3 g / L). Εμφανίστηκαν μετά από έκθεση σε Hg, συμπεριλαμβανομένης της επαγγελματικής έκθεσης και της χρήσης κρέμας που φωτίζουν το δέρμα (Chan, 2011) και καθαρτικών (Lagrue et al., 1979), καθώς και άλλων οδών έκθεσης σε Hg (Kibukamusoke et al., 1974; Stewart et αϊ., 1977, Lagrue et al., 1979, Charpentier et αϊ., 1981; Tubbs et αϊ., 1982; Oliveira et αϊ., 1987; Barr, 1990; Pairon et αϊ., 1992; Weldon et αϊ. , 2000; Soo et al., 2003; Li et al., 2010; McKelvey et al., 2011; Saleem et al., 2013; Tang et al., 2013). Η ασθένεια συνήθως υποχώρησε όταν σταμάτησε η έκθεση σε Hg. Η έκθεση σε Hg σε ενήλικες έχει επίσης συσχετιστεί με συστηματική ασθένεια συμπεριλαμβανομένης της πρόκλησης αντιπυρηνικών αντισωμάτων (Schrallhammer-Benkler et al., 1992), ικανοποιώντας έτσι τα κριτήρια για αδιαφοροποίητη νόσο του συνδετικού ιστού (Röger et al., 1992).

Λοιμώξεις

Ιογενείς, παρασιτικές λοιώξεις, Mycoplasma pneumoniae jkhkjh;ihih

Ατοπία

Με βάση αναφορές μεμονωμένων ή μικρών σειρών περιστατικών, η έκθεση σε ένα πλήθος αλλεργιογόνων έχει συσχετιστεί με την εμφάνιση (δευτεροπαθούς) νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων, ή με την υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου σε ήδη διαγνωσμένη νόσο. Οι παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί περιλαμβάνουν:

  • εισπνεόμενα αλλεργιογόνα: γύρη δένδρων, χλόης και αγριόχορτου, μούχλα, οικιακή σκόνη, γούνα γάτας.
  • αλλεργιογόνα τροφίμων: αγελαδινό γάλα, γλιαδίνη (συστατικό της γλουτένης, που βρίσκεται σχεδόν στο σύνολο των δημητριακών), αλβουμίνη αυγού, χοιρινό, ψάρι, κοτόπουλο και βόειο κρέας.
  • εμβολιασμοί: έναντι της ηπατίτιδας Β και της ιλαράς, μεταξύ άλλων.
  • τσίμπημα μέλισσας και επαφή με τοξικόδενδρο (δηλητηριώδης βελανιδιά).

Παρότι όλα αυτά τα αλλεργιογόνα αναφέρονται παραδοσιακά ως αίτια δευτεροπαθούς νόσου, στη πλειονότητα των περιπτώσεων η απόδειξη αιτιώδους σχέσης μεταξύ της έκθεσης και της εμφάνισης της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων είναι ανίσχυρη ή αδύνατο να τεκμηριωθεί.  Εναλλακτικά, θα μπορούσε να υποτεθεί ότι η συσχέτιση αυτή αντανακλά την κινητοποίηση μιας μη-φυσιολογικής αλλεργικής αντίδρασης ως αποτέλεσμα της διαταραχής της ανοσορρύθμισης, η οποία εμπλέκεται στον παθογενετικό πυρήνα της νόσου.

Αυτοάνοσα νοσήματα

Η ποδοκυττοπάθεια του λύκου (lupus podocytopathy) είναι η συχνότερη, σχετιζόμενη με αυτοάνοσα νοσήματα δευτεροπαθής μορφή της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων. Βρίσκεται στο 1-2% των νεφρικών βιοψιών ασθενών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η διάγνωση γίνεται σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που πληρούν τα κριτήρια για λύκο και παρουσιάζουν σοβαρή έως σφαιρική απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων στη νεφρική βιοψία. Το εύρημα αυτό μπορεί να υπάρχει με αρνητικό ανοσοφθορισμό, ή με παρουσία μεσαγγειακών ανοσοεναποθέσεων σε συνδυασμό με μεσαγγειακή υπερπλασία. Συνεπώς, η ποδοκυττοπάθεια του λύκου μπορεί να υπάρχει σε απουσία ιστολογικής διάγνωσης νεφρίτιδας του λύκου, ή να επιπροστίθεται στην ελάσσονα μεσαγγειακή και τη μεσαγγειοϋπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου (τάξη Ι και II νεφρίτιδα του λύκου, αντίστοιχα).

Άλλα αυτοάνοσα νοσήματα που λιγότερο συχνά έχουν συσχεισθεί με ποδοκυττοπάθεια και ειδικότερα με νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων περιλαμβάνουν την σκληρυντική χολαγγείτιδα, τη μυασθένεια Gravis, το σύνδρομο Guillain-Barre και την ερπητοειδή δερματίτιδα.

Κλινική εικόνα και εργαστηριακά ευρήματα

Η διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας γίνεται με τη βιοψία νεφρού. Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο, γεγονός που αντανακλάται στη μεταβλητότητα των ευρημάτων από το οπτικό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Για το λόγο αυτό, στα αρχικά στάδια της νόσου η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον ανοσοφθορισμό, με την ανεύρεση IgG ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων, με κοκκώδες πρότυπο και καθολική κατανομή κατά μήκος του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος.

Κλινική εμφάνιση και πορεία

Η ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι νόσος της μέσης ηλικίας, άνω των 40 ετών, και με τη πλειονότητα των ασθενών να διανύουν τη 4η και 5η δεκαετία της ζωής. Υπάρχει επικράτηση των ανδρών σε σχέση με τις γυναίκες (περίπου 2:1 στις περισσότερες σειρές ενηλίκων ασθενών).

Η ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια εκδηλώνεται τυπικά με νεφρωσικό σύνδρομο (πρωτεϊνουρία >3.5 g την ημέρα, οίδημα, υπολευκωματιναιμία) στο 80 % των ασθενών, ή με επίμονη μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία στις υπόλοιπες περιπτώσεις. Η εισβολή της νόσου είναι συνήθως ύπουλη με σταδιακή εμφάνιση και επιδείνωση των συμπτωμάτων, που διαφεύγουν της προσοχής των ασθενών, και η διάγνωση συνήθως γίνεται με αφορμή τη διαπίστωση πρωτεϊνουρίας σε έλεγχο ρουτίνας, είτε στα πλαίσια της διερεύνησης ενός σχετικά χρονίζοντος οιδήματος. Μια πιο οξεία και θορυβώδης εισβολή της νόσου θέτει την υπόνοια δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας στα πλαίσια μιας λοίμωξης ή φαρμακευτικής αιτιολογίας.

Στην εμφάνιση της νόσου η πλειονότητα των ασθενών (70-80%) εμφανίζεται με νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία (>3.5 g την ημέρα). Μικροσκοπική αιματουρία υπάρχει περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών, ωστόσο η μακροσκοπική αιματουρία είναι ιδιαίτερα ασυνήθης. Υπέρταση και μέτρια έως σοβαρά επηρεασμένη νεφρική λειτουργία υπάρχει στη μειονότητα των ασθενών, κατά κύριο λόγο σε ηλικιωμένους. Η δυσλιπιδαιμία είναι σύνηθες εύρημα και φλεβικός θρομβοεμβολισμός έχει αναφερθεί στο 7% των ασθενών.21

Τα οίδημα προεξάρχει στη κλινική εικόνα και συνήθως είναι γενικευμένο. Είναι εντονότερο σε περιοχές του σώματος που επηρεάζονται από τη βαρύτητα (για παράδειγμα, κάτω άκρα) και σε περιοχές με χαμηλή περιεκτικότητα σε υποδόριο λίπος, όπως για παράδειγμα περικογχικά, στα χείλη, το όσχεο και το αιδείο. Στο νεφρωσικό σύνδρομο στη δημιουργία του οιδήματος, επιπλέον της αρτηριακής υποπλήρωσης, συνεισφέρει η αυξημένη επαναρρόφηση Na+ στον άπω νεφρώνα, λόγω της αυξορρύθμισης της δραστικότητας των επιθηλιακών καναλιών νατρίου (ENAC) και της πλαγιοβασικής Να++-ATPάσης.10 Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει οίδημα ανά σάρκα σε συνδυασμό με ασκιτική, πλευριτική ή και περικαρδιακή συλλογή.

πρωτεϊνουρία είναι νεΜπορεί να εμφανιστεί αυθόρμητα (μερικές φορές προκαλείται από ιό, βακτηριακό ή αλλεργική αιτία) ή ως μέρος μιας δευτερεύουσας παρουσίασης (Δες παρακάτω). Νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (> 3,5 g / ημέρα) είναι ο κανόνας,πάνια, η νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους εντοπίζεται σε ρουτίνα ούρηση, αλλά συχνότερα το σύμπτωμα που παρουσιάζει το MCD είναι νεφρωσικό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από οίδημα, periorbital (συχνά παρερμηνευμένο ως αλλεργικό), του όσχεου ή των χειλέων και των κάτω άκρων (11 ). Το Anasarca μπορεί να αναπτυχθεί με ασκίτη και υπεζωκοτική και περικαρδιακή συλλογή, οδηγώντας σε κοιλιακό άλγος εξαιτίας της υποεγχύσεως και / ή της θρόμβωσης, της δύσπνοιας (σπάνια) και των ψυχρών άκρων με χαμηλή ΑΠ (11).

Λοίμωξη Ειδικά στα παιδιά, σοβαρές λοιμώξεις όπως σήψη, πνευμονία και περιτονίτιδα μπορεί να υπάρχουν κατά την έναρξη της νόσου ή κατά τη διάρκεια της νόσου λόγω εξάντλησης της Ig και αλλαγμένης λειτουργίας των Τ κυττάρων (16). Επιπλέον, η έναρξη συχνά προηγείται της μόλυνσης του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος.

Οξεία νεφρική βλάβη. Υπάρχει επίσης μείωση του ενδοαγγειακού όγκου και ολιγουρία και ταυτόχρονοι παράγοντες (σήψη, διάρροια, διουρητικά) μπορεί να οδηγήσουν σε AKI, το οποίο παρατηρείται συχνότερα σε ενήλικες (12), αν και εμφανίζεται σε περίπου τα μισά παιδιά που νοσηλεύονται για νεφρωσικό σύνδρομο (17) . Σπάνια, το AKI με ακαθάριστη αιματουρία ακολουθούμενο από ανουρία μπορεί επίσης να είναι δευτερεύον στη διμερή θρόμβωση της νεφρικής φλέβας. Η ακαθάριστη αιματουρία είναι σπάνια, εμφανίζεται στο 3% των ασθενών (11).

Θρομοεμβολικά επεισόδια στο 9% των ενήλικων ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28089478/ Τα θρομβωτικά επεισόδια εμφανίζονται συνήθως είτε κατά την εμφάνιση είτε στις υποτροπές της νόσου και αφορούν κατά κύριο λόγο το φέβικό σύστημα. Η υπερπηκτικότητα αντικατοπτρίζει μια ανισορροπία στην ομοιόσταση της πήξης που προκαλείται από απώλεια ούρων αντι-θρομβωτικών παραγόντων και αυξημένη ηπατική σύνθεση προ-θρομβωτικών παραγόντων. Υπάρχουν μειωμένα επίπεδα του φυσικού αντιπηκτικού αντιθρομβίνης III και υψηλότερα επίπεδα παραγόντων πήξης V, VIII και ινωδογόνου σε ασθενείς με επίπεδα NS.5,6 Πρωτεΐνης C και S μπορεί επίσης να μειωθούν, αλλά αυτό είναι ένα λιγότερο συνεπές εύρημα Ανωμαλίες εντοπίζονται επίσης στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Η απώλεια λευκωματίνης οδηγεί σε αυξημένο ελεύθερο αραχιδονικό οξύ και σχηματισμό θρομβοξάνης Α2, που οδηγεί σε συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, η οποία ενισχύεται περαιτέρω από την υπερτριγλυκεριδαιμία, ένα άλλο χαρακτηριστικό του NS.8,9 Άλλοι παράγοντες που συμβάλλουν είναι ο πιθανός προ-πηκτοπαθοπαθητικός ρόλος των κορτικοστεροειδών, ένα βασικό στοιχείο πολλά σχήματα θεραπείας με σπειραματονεφρίτιδα και συστολή όγκου σε ασθενείς με NS με διουρητική χρήση. Σε βάθος αναλύσεις σχετικά με τους μηχανισμούς υπερπηκτικότητας στο NS έχουν καλυφθεί εκτενώς στη βιβλιογραφία και είναι πέρα ​​από το πεδίο της αναθεώρησής μας.

Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι χρόνια νόσος, με αυθόρμητη ύφεση και υποτροπές. Υπάρχει μεγάλη μεταβλητότητα στο ρυθμό εξέλιξης της νόσου και η φυσική πορεία είναι δύσκολο να εκτιμηθεί.21 [31, 32, 33]. Η αυθόρμητη ύφεση συμβαίνει σε ποσοστό έως και 30% των περιπτώσεων. Η πιθανότητα αυθόρμητης ύφεσης είναι μικρότερη σε ασθενείς με μεγάλου βαθμού πρωτεϊνουρία ή υψηλό τίτλο αντι-PLA2R ατισωμάτων (> 85 RU/ml) κατά την εμφάνιση της νόσου.22 Οι ασθενείς που δεν παρουσιάζουν αυθόρμητη ύφεση, είτε έχουν επίμονη πρωτεϊνουρία με σταθερή νεφρική λειτουργία μακροπρόθεσμα είτε θα προχωρήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια. Ακόμη και ασθενείς που δεν προχωρούν αλλά παραμένουν νεφρωτικοί διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για απειλητικά για τη ζωή θρομβοεμβολικά και καρδιαγγειακά συμβάντα [30, 35, 36]. Η ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να αυξήσει την πιθανότητα υπέρθεσης, όπως διάμεση νεφρίτιδα, θρόμβωση νεφρικής φλέβας ή οξεία σωληναριακή νέκρωση λόγω σήψης σε έναν ανοσοκατεσταλμένο ασθενή.

Εργαστηριακά ευρήματα

Στην εξέταση ούρων υπάρχει πρωτεϊνουρία (2-4 +, που αντιστοιχεί σε 300 mg/dl) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροσκοπική αιματουρία. Στη συλλογή ούρων εμφανίζεται νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με πρωτεΐνη ούρων > 40 mg/h/m2 ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων > 200 mg/mmol στα παιδιά και πρωτεΐνη ούρων > 3,5 g την ημέρα, σε ενήλικες.

Στις εξετάσεις αίματος διαπιστώνονται:

  • μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης (αλβουμίνης) στον ορό συχνά σε επίπεδα < 2 g/dl. Έχει προταθεί ότι επιπλέον της απώλειας της λευκωματίνης με τα ούρα, στην υπολευκωματιναιμία συνεισφέρουν ο αυξημένος καταβολισμός της στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και η μειωμένη αντιρροπιστική ηπατική της σύνθεση. Υπάρχουν αυξηνένα επίπεδα α2-σφαιρίνης και μειωμένα επίπεδα γ-σφαιρίνης.
  • μείωση του ολικού ασβεστίου στον ορό με φυσιολογικά ωστόσο επίπεδα ιονισμένου Ca+2, λόγω της υποπρωτεϊναιμίας.
  • συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο.
  • υπερλιπιδαιμία που οφείλεται στην αυξημένη ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών, τον μειωμένο καταβολισμό των  λιποπρωτεϊνών λόγω της μειωμένης δραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, στη  μειωμένη δραστικότητα του LDL υποδοχέα και στην αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα.
  • Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)
Ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις

Στην εξέταση ούρων υπάρχει πρωτεϊνουρία (2-4 +, που αντιστοιχεί σε 300 mg/dl) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροσκοπική αιματουρία. Στη συλλογή ούρων εμφανίζεται νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με πρωτεΐνη ούρων > 40 mg/h/m2 ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων > 200 mg/mmol στα παιδιά και πρωτεΐνη ούρων > 3,5 g την ημέρα, σε ενήλικες.

Στις εξετάσεις αίματος διαπιστώνονται:

  • μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης (αλβουμίνης) στον ορό συχνά σε επίπεδα < 2 g/dl. Έχει προταθεί ότι επιπλέον της απώλειας της λευκωματίνης με τα ούρα, στην υπολευκωματιναιμία συνεισφέρουν ο αυξημένος καταβολισμός της στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και η μειωμένη αντιρροπιστική ηπατική της σύνθεση. Υπάρχουν αυξηνένα επίπεδα α2-σφαιρίνης και μειωμένα επίπεδα γ-σφαιρίνης.
  • μείωση του ολικού ασβεστίου στον ορό με φυσιολογικά ωστόσο επίπεδα ιονισμένου Ca+2, λόγω της υποπρωτεϊναιμίας.
  • συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο.
  • υπερλιπιδαιμία που οφείλεται στην αυξημένη ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών, τον μειωμένο καταβολισμό των  λιποπρωτεϊνών λόγω της μειωμένης δραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, στη  μειωμένη δραστικότητα του LDL υποδοχέα και στην αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα.
  • Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

Ιστολογικά ευρήματα

Η διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας γίνεται με τη βιοψία νεφρού. Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο αυτές οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο, γεγονός που αντανακλάται στη μεταβλητότητα των ευρημάτων από το οπτικό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στα αρχικά στάδια της νόσου η εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο μπορεί να είναι αρνητική· σε αυτές τις περιπτώσεις η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον ανοσοφθορισμό, με την ανεύρεση IgG ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων, με κοκκώδες πρότυπο και καθολική κατανομή κατά μήκος του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος.

Οπτικό μικροσκόπιο

Η σπειραματική βασική μεμβράνη είναι η κύρια θέση προσβολής στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Στο οπτικό μικροσκόπιο το μεμβρανώδες πρότυπο βλάβης περιλαμβάνει τη διάχυτη και σφαιρική πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών με ενδείξεις σχηματισμού προεξοχών της βασικής μεμβράνης (spikes) που περιβάλλουν και τελικά ενσωματώνουν τις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις, σε συνδυασμό με φυσιολογική κυτταροβρίθεια του σπειράματος (εικόνα 1 και εικόνα 2). Η αναδιαμόρφωση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένης της πάχυνσης και του σχηματισμού των προεξοχών, απεικονίζονται καλύτερα με τη χρώση αργύρου-​μεθεναμίνης Jones (εικόνα 3). Η βασική μεμβράνη και οι επεκτάσεις της γύρω από τα ανοσοσυμπλέγματα είναι αργυρόφιλες, με αποτέλεσμα να μη μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις φαίνονται ως διαυγείς περιοχές (εικόνα 3). Τέλος, με την τρίχρωμη χρώση Masson αναδεικνύονται, αν και όχι πάντα με σαφή τρόπο, οι ανοσοεναποθέσεις, που βάφονται κόκκινες-ροζ (φουσινοφιλικές) και εντοπίζονται υποεπιθηλιακά κατά μήκος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (εικόνα 4).

Όπως συζητείται στη συνέχεια (δείτε: Ιστολογική σταδιοποίηση), τα ευρήματα αυτά είναι μεταβλητά στο χρόνο και εξαρτώνται από το στάδιο της νόσου. Στην αρχόμενη νόσο η αρχιτεκτονική των σπειραμάτων διατηρείται σε γενικές γραμμές και η εικόνα μιμείται την αντίστοιχη της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.

Στη πρωτοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).

Οι σκληρυντικές αλλοιώσεις των αρτηριών και αρτηριολίων είναι σύνηθες εύρημα και αντανακλά την συνυπάρχουσα υπέρταση και την ηλικία των ασθενών.

Για παράδειγμα, με τη χρώση PAS το σπείραμα φαίνεται φυσιολογικό στο στάδιο Ι (εικόνα 3), ενώ τα τυπικά ευρήματα (πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος και σχηματισμός ακίδων) καθίστανται ολοένα και εμφανέστερα και με σφαιρική κατανομή μεταβαίνοντας σε πιο προχωρημένα ιστολογικά στάδια (εικόνα 1 και εικόνα 4, για σύγκριση σε στάδιο ΙΙ και III της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, αντίστοιχα).

Στην ιδιοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).Οι βλάβες του FSGS υπάρχουν στο περίπου 20% των νεφρικών βιοψιών με πρωτογενή MGN (εύρος 13% έως 42%) (39,40,41,42) (Εικ. 7.11). Σε σύγκριση με τις βιοψίες με MGN απουσία FSGS, το εύρημα βλαβών FSGS με MGN (FSGS-MGN) σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό πρωτεϊνουρίας (39,42) και νεφρική ανεπάρκεια (39,40,41,42) και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιματουρία (39,40,41,42) και υπέρταση (39,40,42). Ιστολογικά, οι βλάβες του FSGS σχηματίζουν διακριτές τμηματικές ουλές που σχετίζονται με υάλινες και / ή λιπιδικές εξιδρώσεις, προσκολλήσεις στην κάψουλα Bowman και οίδημα υπερκείμενων επιθηλιακών κυττάρων, που μοιάζουν με αλλαγές στο FSGS που δεν ορίζονται διαφορετικά (NOS) ή περιστασιακά η παραλλαγή σπειραματικής βλάβης (43). Το FSGSMGN σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό ουλής σωληνοειδούς διάμεσου (39,40,41,42) και υψηλότερο στάδιο του MGN (40,41). Το πιο σημαντικό, στο περιβάλλον του MGN, το εύρημα του FSGS σχετίζεται με μια χειρότερη πρόγνωση και μπορεί να θεωρηθεί ως δείκτης χρόνιας και αρνητικός προγνωστικός δείκτης (39,41,42). Σημειωτέον, υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες οι κλινικές και

Ανοσοφθορισμός και ανοσοϊστοχημεία

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 5), κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως (εικόνα 6), με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Σε ότι αφορά στην ανοσσφαιρίνη IgG, αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά (εικόνα 7). Στη πρωτοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί ο ανοσοσφαιρινικός υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στη παρανεοπλασματική μεμβρανώδη νεφροπάθεια (πίνακας 1). Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων ως προς τη διαφοροδιάγνωση της πρωτοπαθούς από τις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη σημαντικής αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Πέραν αυτού υπάρχουν ενδείξεις ότι συμβαίνει αλλαγή ανοσοσφαιρινικού υπότυπου (από IgG1 σε IgG4) νωρίς στη πορεία της πρωτοπαθούς νόσου, με αποτέλεσμα στα αρχικά στάδια και της πρωτοπαθούς μορφής να επικρατεί στις εναποθέσεις η IgG1 ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 8).

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου κατανομής (εικόνα 9). Επίσης, σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις, ιδιαίτερα στο παιδιατρικό πληθυσμό, οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν τμηματική κατανομή.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 6). Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη.

Θετική, αλλά σημαντικά ασθενέστερη (τυπικά έως 1+), χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε πσσοστά n 47%, 16% και 23%, αντίστοιχα.

Στην οφειλόμενη σε αντισώματα έναντι του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 (PLA2R) νόσου, που ευθύνεται για το 70 έως 80% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας, με τον ανοσοφθορισμό και με ανοσοϊστοχημική μελέτη διαπιστώνεται η αρχικά ενδεχομένως τμηματική και τελικά σφαιρική λεπτο-κοκκώδης εναπόθεση του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 κατά μήκος του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων (εικόνα 10). Σε αυτές τις περιπτώσεις διαπιστώνεται συνεντόπιση των εναποθέσεων της IgG ανοσοσφαιρίνης (με επικράτηση του IgG4 υπότυπου), του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2, καθώς επίσης και του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης C5b-9 επί ενεργού νόσου (εικόνα 11). Παρόμοια ευρήματα για τη θρομβοσπονδίνη τύπου-1 που περιέχει 7Α (THSD7A) διαπιστώνονται στο 10% περίπου των περιπτώσεων πρωτοπαθούς νόσου που οφείλονται σε αντισώματα έναντι της THSD7A (εικόνα 12). Ο έλεγχος με ανοσοφθορισμό ή ανοσοϊστοχημεία της έκφρασης του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 είναι σήμερα εξέταση ρουτίνας στη βιοψία νεφρού σε περιπτώσεις μεμβρανώδους νεφροπάθειας και αποτελεί το σημαντικότερο εργαλείο για τη διάκριση της πρωτοπαθούς από τη δευτεροπαθή νόσο.

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Η παθογνωμονική αλλοίωση στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η παρουσία υποεπιθηλιακών πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων με εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των υπεκειμένων ποδοκυττάρων (Figure 5).

Podocyte injury triggers the deposition of new extracellular matrix between and around the immune deposits, which contributes to the GBM thickening

Πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις στο μεσάγγειο είναι ασύνηθες εύρημα στη πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια· εφόσον υπάρχουν θα πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς νόσου σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή λοίμωξη από ηπατίτιδα Β. Ειδικά για το ενδεχόμενο του λύκου χρειάζεται μακροχρόνια παρακολούθηση δεδομένου ότι μπορεί να εκδηλωθεί ανοικτά και μετά από παρέλευση ετών από τη νεφρική προσβολή.

Άτυπα ιστολογικά ευρήματα

Σε ορισμένες περιπτώσεις σε νεφρικές βιοψίες ασθενών με διάγνωση μεμβρανώδους νεφροπάθειας περιγράφονται ευρήματα πέραν του μεμβρανώδους πρότυπου βλάβης ή του τυπικού για τη νόσο ανοσοφθορισμού. Παρότι ορισμένα εξ αυτών των ευρημάτων μπορεί να παρατηρηθούν και στη πρωτοπαθή νόσο, τις περισσότερες φορές η παρουσία τους υποδηλώνει δευτεροπαθή νόσο ή άλλη συνυπάρχουσα σπειραματική βλάβη. Η επίπτωση και η αξιολόγησή τους περιγράφεται συνοπτικά σε αυτή την ενότητα.

Αλλοιώσεις εστιακής και τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Σε ποσοστό περίπου 20% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας υπάρχουν αλλοιώσεις εστιακής και τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (εικόνα 20). Σε ορισμένες περιπτώσεις μάλιστα τα ευρήματα της σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να κυριαρχούν στην εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο (εικόνα 21).

Τα ευρήματα αυτά κλινικά συνδυάζονται συνήθως με υψηλότερα επίπεδα πρωτεϊνουρίας, επιδεινωμένη νεφρική λειτουργία, μεγαλύτερη επίπτωση υπέρτασης και αιματουρίας και συσχετίζονται με χρονιότητα της νόσου (πιο προχωρημένο στάδιο) και χειρότερη νεφρική πρόγνωση. Σε απάνιες περιπτώσεις πιθανολογείται ότι πρόκειται για συνύπαρξη πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας με πρωτοπαθή εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Μεσαγγειακή υπερπλασία

Στη πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια υπάρχει τυπικά διόγκωση των σπειραμάτων, με επέκταση του μεσαγγείου και αύξηση του αριθμού των μεσαγγειακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις. Ωστόσο, στις συνήθεις τομές, η μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα είναι μόλις υποσημαινόμενο εύρημα και η σαφώς καθορισμένη μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα, με τμηματική ή σφαιρική κατανομή, είναι ασύνηθες εύρημα και δεν συνδυάζεται με ύπαρξη μεσαγγειακών εναποθέσεων (εικόνα 22 και εικόνα 23).

Σε κάθε περίπτωση η συμμετοχή του μεσαγγείου εγείρει την υπόνοια δευτεροπαθούς νόσου, στα πλαίσια συστηματικού ερυθηματώδους λύκου ή λοίμωξης από ηπατίτιδα Β, ή εναλλακτικά επιπρόσθετης σπειραματικής βλάβης, όπως IgA νεφροπάθειας.

Εξωτριχοειδική υπερπλασία

Οι υποεπιθηλιακές καταθέσεις και οι σχετικές αλλαγές GBM που χαρακτηρίζουν το MGN δεν έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα ρήξη GBM ή σχηματισμό ημισελήνου. Παρ 'όλα αυτά, ημισελήνες αντιμετωπίζονται σε ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων MGN και, όταν υπάρχουν, θα πρέπει να αυξήσουν την πιθανότητα ταυτόχρονης SLE, νόσου κατά της GBM ή συστηματικής αγγειίτιδας και θα πρέπει να οδηγήσουν σε ορολογική επεξεργασία που περιλαμβάνει δοκιμές για αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι- GBM αντισώματα και ANCA

Μεμβρανοϋπερλαστικές αλλοιώσεις

Οι υποεπιθηλιακές καταθέσεις και οι σχετικές αλλαγές GBM που χαρακτηρίζουν το MGN δεν έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα ρήξη GBM ή σχηματισμό ημισελήνου. Παρ 'όλα αυτά, ημισελήνες αντιμετωπίζονται σε ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων MGN και, όταν υπάρχουν, θα πρέπει να αυξήσουν την πιθανότητα ταυτόχρονης SLE, νόσου κατά της GBM ή συστηματικής αγγειίτιδας και θα πρέπει να οδηγήσουν σε ορολογική επεξεργασία που περιλαμβάνει δοκιμές για αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι- GBM αντισώματα και ANCA

Ιστολογική σταδιοποίηση κατά Churg και Ehrenreich

Οι Churg και Ehrenreich (J. Churg, T. Ehrenreich Membranous nephropathy Perspect Nephrol Hypertens, 1 (1973), pp. 443-448) πρότειναν μια ιστο-μορφολογική ταξινόμηση 4 σταδίων (I έως IV) για τη περιγραφή της δυναμικής αλληλουχίας των αλλοιώσεων που αφορούν στο σχηματισμό των ανοσοεναποθέσεων και στις αντιδραστικές υπερδομικές μεταβολές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Αξίζει να σημειωθεί ότι η σταδιοποίηση, με εξαίρεση τη παρουσία διαμεσοσωληναριακής ίνωσης, γενικά δεν αλλάζει τη πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία, παρέχει ωστόσο σημαντικές πληροφορίες για τη χρονιότητα της νόσου και την ερμηνεία της χρονικής μεταβλητότητας των ευρημάτων στη βιοψία νεφρού.

Το στάδιο I χαρακτηρίζεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από τη παρουσία διασκορπισμένων ή τακτικά κατανεμημένων μικρών, πυκνών σε ηλεκτρόνια, εναποθέσεων με υποεπιθηλιακή εντόπιση χωρίς εμφανείς μορφολογικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. δεν υπάρχουν μικροσκοπικές αλλαγές, αλλά Η ανοσοφθορισμός δείχνει κοκκώδη συσσωματώματα ανοσοσφαιρινών και ηλεκτρονίων Η μικροσκοπία δείχνει υποεπιθηλιακές εναποθέσεις χωρίς εμφανή βασική μεμβράνη τροποποιήσεις Το στάδιο Ι χαρακτηρίζεται από την παρουσία διασκορπισμένων ή πιο τακτικά κατανεμημένων μικρών εναποθέσεων συμπυκνωμένου τύπου ηλεκτρονίου στην υποεπιθηλιακή ζώνη.

Το στάδιο II χαρακτηρίζεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από τη παρουσία προεξοχών (spikes) της βασικής μεμβράνης γύρω από τις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις.

Το στάδιο III χαρακτηρίζεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από περαιτέρω επέκταση των προεξοχών της βασικής μεμβράνης, που περικλείουν και ενσωματώνουν τις εναποθέσεις εντός της βασικής μεμβράνης.  Σε αυτό το στάδιο οι εναποθέσεις πλέον φαίνεται να έχουν ενδομεμβρανική εντόπιση.

Το στάδιο IV χαρακτηρίζεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από την απώλεια της πυκνότητας σε ηλεκτρόνια των εναποθέσεων, που απεικονίζονται πλέον ως περιοχικές διαυγάσεις εντός της παχυσμένης σπειραματικής βασικής μεμβράνης. (Εικ. 3). Η χαρακτηριστική εικόνα του ανοσοφθορισμού είναι η διάχυτη σφαιρική κοκκώδης τριχοειδής τοιχογραφία για ανοσοσφαιρίνη και συμπλήρωμα.81 IgG είναι η πιο συχνή και συνήθως η πιο έντονη. Παρουσιάζεται επίσης συχνά η χρώση C3.83 Υπό μικροσκοπία φωτός, η χαρακτηριστική ιστολογική ανωμαλία του ΜΝ είναι η διάχυση του παγκόσμιου τριχοειδούς πάχυνσης τοιχώματος απουσία σημαντικής σπειραματικής υπερκυτταρικότητας (Εικ. 4) .83

Σε αυτά τα 4 στάδια της νόσου, που προτάθηκαν από τους Churg και Ehrenreich, έχει προστεθεί ένα επιπλέον, το στάδιο V, το οποίο χαρακτηρίζεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από

Κάνετε click ( ... ) για να μεταβείτε στη gallery και να δείτε τη εικόνα σε μεγέθυνση.
Περάστε ή αποσύρετε τον δρομέα πάνω από τη gallery για να δείτε ή να αποκρύψετε τη περιγραφή της εικόνας, αντίστοιχα

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο ΙΙ) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Παρατηρείται διάχυτη και ομοιόμορφη ήπια πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών με παρουσία ενδείξεων προεξοχών της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης

Παρατηρείται διάχυτη και ομοιόμορφη πάχυνση του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος, χωρίς αύξηση του αριθμού των κυττάρων στο σπείραμα. Ωστόσο, η χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης δεν δεν είναι ειδική για την ανάδειξη του μεμβρανώδους πρότυπου βλάβης, καθώς δεν αναδεικνύει ικανοποιητικά την προέλευση των αλλοιώσων (δηλαδή, κατά πόσο οφείλονται σε αύξηση του κυτταροπλάσματος, ύπαρξη ανοσοεναποθέσεων ή αύξηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας).

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση αργύρου-μεθεναμίνης Jones

Πέραν της πάχυνσης του τριχοειδικού τοιχώματος η χρώση αργύρου αναδυκνείει λεπτομερέστερα τις μικροσκοπικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Οι προεξοχές (spikes) αποτελούνται από αργυρόφιλα στοιχεία (κολλαγόνο τύπου IV και μη-κολλαγονούχες πρωτεϊνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας), με αποτέλεσμα να μην μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις δεν είναι αργυρόφιλες και διαυγάζουν.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: τρίχρωμη χρώση Masson

Πέραν της πάχυνσης του τριχοειδικού τοιχώματος η χρώση αργύρου αναδυκνείει λεπτομερέστερα τις μικροσκοπικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Οι προεξοχές (spikes) αποτελούνται από αργυρόφιλα στοιχεία (κολλαγόνο τύπου IV και μη-κολλαγονούχες πρωτεϊνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας), με αποτέλεσμα να μην μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις δεν είναι αργυρόφιλες και διαυγάζουν.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο Ι) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Στο στάδιο Ι δεν αναγνωρίζονται αλλοιώσεις στο σπείραμα. Το τριχοειδικό τοίχωμα είναι φυσιολογικό σε πάχος και δεν υπάρχουν ενδείξεις σχηματισμού spikes.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο IIΙ) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Στο στάδιο ΙII το σπειραματικό τριχοειδικό τοίχωμα είναι σφαιρικά παχυσμένο με κενοτοπιώδη εμφάνιση.

Slide background
Μεβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο, χρώση PAS

Στα αρχικά στάδια της νόσου (στάδιο I) στο σπείραμα δεν αναγνωρίζονται εμφανείς αλλοιώσεις. Το αγγειακό τοίχωμα απεικονίζεται με φυσιολογικό πάχος και χωρίς ενδείξεις σχηματισμού προσεκβολών

Slide background
Οπτικό μικροσκόπιο - χρώση αργύρου του Jones

μπορεί να αποδείξει μικρές οπές ή εσοχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Οπτικό μικροσκόπιο - χρώση αργύρου του Jones

μπορεί να αποδείξει μικρές οπές ή εσοχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός IgG

Παρατηρείται θετική χρώση για την IgG ανοσοσφαιρίνη με κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός C3

Παρατηρείται θετική χρώση για το C3 κλάσμα του συμπληρώματος με κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός για kappa και lamda αλύσους

Αμφότερες οι κ- και λ-άλυσοι παρουσιάζουν κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-​Schiff (PAS)

Τα ευρήματα της μεμβρανώδους νεφροπάθειας συνοδεύονται από δύο διακριτές αλλοιώσεις τμηματικής σκλήρυνσης με πρόσφυση στη κάψα του Bowman.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-​Schiff (PAS)

Σε αυτή τη περίπτωση η πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος δεν είναι προφανής και η παρουσία της τμηματικής σκλήρυνσης μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη διάγνωση εάν δεν αξιολογηθεί ο ανοσοφθορισμός ή το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-Schif (PAS)

Περίπτωση πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθεια με ήπια εστιακή μεσαγγειακή υπερτροφία σε περιοχή κοντά στον αγγειακό πόλο του σπειράματος

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση αιματοξυλίνης ηωσίνης

Περίπτωση πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθεια με διάχυτη μεσαγγειακή υπερτροφία με παρουσία έως 12 κυττάρων ανά μεσαγγειακή περιοχή

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων περιλαμβάνει την IgM νεφροπάθεια, τη C1q νεφροπάθεια, το συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο και την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρνση.

IgM νεφροπάθεια

Μερικοί ασθενείς με μεσαγγειακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα έχουν εμφανείς διάχυτες μεσαγγειακές αποθέσεις IgM και συμπλήρωμα, μαζί με πυκνές ηλεκτρονικές εναποθέσεις στο μεσαγγείο, και έχει προταθεί ότι αυτό αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή διαταραχή που ονομάστηκε IgM νεφροπάθεια [3,7,13]. Άλλες περιπτώσεις δείχνουν IgM σε μικροσκοπία ανοσοφθορισμού (συχνά τμηματική παρά διάχυτη), αλλά δεν υπάρχουν μεσαγγειακές εναποθέσεις σε ηλεκτρονική μικροσκοπία. Σε αυτή τη ρύθμιση, το IgM μπορεί να εναποτεθεί μη σε μια μη φυσιολογικά διαπερατή σπειραματική μεμβράνη υπόγειου ή να παγιδευτεί σε μια περιοχή σπειραματοσκλήρωσης. Μερικοί κλινικοί γιατροί θα προτιμούσαν να θεωρήσουν αυτές τις βιοψίες χωρίς πυκνές ηλεκτρονικές μεσαγγειακές εναποθέσεις είτε ως ασθένεια ελάχιστης αλλαγής (MCD) είτε ως εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) παρά ως πραγματική IgM νεφροπάθεια. Οι ασθενείς με νεφροπάθεια IgM είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες από αυτούς με MCD.

C1q νεφροπάθεια

Η C1q νεφροπάθεια περιγράφηκε για πρώτη φορά σε 15 ασθενείς με κυρίαρχο μεσαγγειακό εντοπισμό C1q μαζί με C3 και ανοσοσφαιρίνες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις συστηματικού ερυθηματώδους λύκουαπό τοJennette και ο Hipp (252) περιέγραψαν για πρώτη φορά τη νεφροπάθεια C1q σε 15 ασθενείς με κυρίαρχο μεσαγγειακό εντοπισμό C1q μαζί με C3 και ανοσοσφαιρίνες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις συστηματικού ερυθηματώδους λύκου

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

Παθογένεια της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια θεωρείται μια αυτοάνοση, μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα νόσος. Ο σχηματισμός και εντόπιση των ανοσοσυμπλεγμάτων σε υποεπιθηλιακές σπειραματικές θέσεις αφενός και η προκαλούμενη από τη τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος βλάβη των ποδοκυττάρων αφετέρου είναι τα δυο κρίσιμα γεγονότα της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ιδιοπαθούς και των δευτεροπαθών μορφών της νόσου.

Πληροφορίες από τα πειραματικά μοντέλα μεμβρανώδους νεφροπάθειας

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

ratmodels
Πειραματικό μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann
In situ σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων έναντι ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων

Η σύγχρονη κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann.31 Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου.32 Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 1970, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα.33, 34

Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann.35 Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.

Δεδομένων ότι στον ανθρώπινο νεφρό η μεγαλίνη εκφράζεται μόνο στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και όχι στο σπείραμα (συμπεριλαμβανομένων των ποδοκυττάρων)36 και του γεγονότος ότι απουσιάζει από τις ανοσοεναποθέσεις σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, συμπεραίνεται ότι η μεγαλίνη δεν είναι το παθογενετικό αντιγόνο της νόσου στον άνθρωπο. Ωστόσο, το μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann παρείχε ισχυρές ενδείξεις για τη σημασία του in situ σχηματισμού ανοσουμπλεγμάτων έναντι ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων στη παθογένεια της μεμβρανώδους νεφροπάθειας και άνοιξε το δρόμο για την αναζήτηση των υπεύθυνων για την ανθρώπεια νόσο αντιγόνων.

ratmodels
Πειραματικό μοντέλο με έγχυση κατιονικών αντιγόνων
In situ σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων έναντι εξωγενών 'εμφυτευμένων' σε υποεπιθηλιακές θέσεις αντιγόνων

Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, και πριν τη ταυτοποίηση της μεγαλίνης ως του ενδογενούς ποδοκυτταρικού αντιγόνου στο μοντέλο Heymann, μια εναλλακτική υπόθεση για τον in situ σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων ελέγθηκε με τη δημιουργία ενός ζωικού μοντέλου που εμφάνιζε τη τυπική ιστολογική βλάβη της μεμβρανώδους νεφροπάθειας μετά από ενδοφλέβια έγχυση κατιονικών πρωτεϊνών ορού.37

Σε αυτό το μοντέλο, η θέση των σπειραματικών εναποθέσεων εξαρτώνταν από τα χημικά χαρακτηριστικά του χορηγούμενου αντιγόνου· συγκεκριμένα, ενώ σε ανοσοποίηση με αρνητικά φορτισμένο ή με ουδέτερο αντιγόνο οι ανοσοεναποθέσεις εντοπίζονται και στο μεσάγγειο, σε ανοσοποίηση με κατιονικό αντιγόνο οι εναποθέσεις περιορίζονται σε υποεπιθηλιακές θέσεις (ως επί μεμβρανώδους νεφροπάθειας) και σχετίζονται επιπλέον με μεγαλύτερου βαθμού τπρωτεϊνουρία.38, 38Αυτοί οι ερευνητές έδειξαν πειστικά ότι η βλάβη προκλήθηκε από την ηλεκτροχημικά μεσολαβούμενη απόθεση του κατιόντου αντιγόνου στην υποεπιθηλιακή όψη της GBM μέσω αλληλεπίδρασης με ηλεκτρικά αρνητικά φορτισμένα (ανιονικά) συστατικά της GBM (πιθανώς πρωτεογλυκάνες θειικής ηπαράνης). Αυτό οφείλεται στο αρνητικό φορτίο του σπειραματικού τριχοειδούς τοιχώματος, το οποίο αλληλεπιδρά ηλεκτροστατικά με το κατιόντο αντιγόνο με αποτέλεσμα την «φύτευση» του εξωγενούς αντιγόνου. Αυτό το εξωγενές αντιγόνο στη συνέχεια συνδέεται σε κυκλοφορούντα αντισώματα in situ για να σχηματίσει το ανοσοσύμπλοκο. Στους ανθρώπους, η κατιονική αλβουμίνη ορού βοοειδών (cBSA) είναι συχνότερα το εξωγενές αντιγόνο «φύτευσης» που βρίσκεται στην πρώιμη παιδική ηλικία ΜΝ (55) όταν η διατροφή των παιδιών βασίζεται κυρίως σε γαλακτοκομικά προϊόντα. Αυτό υποδηλώνει ότι ορισμένες περιπτώσεις ΜΝ μπορεί να σχετίζονται με διαιτητικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Επιπλέον, ο σχηματισμός υποεπιθηλιακών ανοσοσυμπλεγμάτων στο SMN, όπως το MN που σχετίζεται με τον ιό της ηπατίτιδας Β, είναι παρόμοιος (7).

ratmodels
Πρόκληση της σπειραματικής βλάβης στα πειραματικά μοντέλα
Τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος στις θέσεις των ανοσουμπλεγματικών εναποθέσεων

Μία ακόμα σημαντική πληροφορία που προέκυψε από τα πειραματικά μοντέλα της μεμβρανώδους νεφροπάθειας ήταν ότι η σπειραματική βλάβη, ενώ προϋποθέτει ως αρχικό γεγονός το σχηματισμό και την υποεπιθηλιακή εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων, εξαρτάται από την επακόλουθη τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος και τη δημιουργία, σε υπολυτικά επίπεδα, του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης C5b-C9.

Η πρώτη ένδειξη για τη σημασία της ενεργοποίησης του συμπληρώματος ήταν ότι στο παθητικό μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann τα πειραματόζωα στα οποία είχε προηγουμένως προκληθεί ανεπάρκεια του C3 κλάσματος του συμπληρώματος, μετά από χορήγηση δηλητηρίου κόμπρας, δεν εμφάνισαν πρωτεϊνουρία 5 ημέρες μετά από ανοσοποίηση με το Fx1A κλάσμα.40 Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν σε εφαρμογή του μοντέλου της νεφρίτιδας Heymann σε ποντίκια με ανεπάρκεια του C6 και C8 κλάσματος του συμπληρώματος.41, 42 Πρόσθετη απόδειξη για τη σημασία του συμπληρώματος στη πειραματική μεμβρανώδη νεφροπάθεια προήλθε από τις μελέτες που έδειξαν ότι η αναστολή του, με χορήγηση ανασυνδυασμένου ανθρώπειου υποδοχέα 1 του συμπληρώματος (recombinant human complement receptor 1: CR1, CD35), είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της πρωτεϊνουρίας στα πειραματόζωα.43 Τέλος,

Σήμερα υπάρχει ένας μεγάλος όγκος πληροφοριών που συνηγορεί στο γεγονός ότι ο σχηματισμός, σε υπολυτικά επίπεδα, του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης C5b-C9, μετά την υποεπιθηλιακή εναπόθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων, είναι ο καθοριστικός παράγοντας για την πρόκληση της βλάβης των ποδοκυττάρων και του διηθητικού φραγμού και την επακόλουθη εμφάνιση της πρωτεϊνουρίας.44, 45, 46, 47

Τα μοριακά γεγονότα που ευθύνονται για την σπειραματική βλάβη είναι περίπλοκα και επικαλυπτόμενα. Σε γενικές γραμμές, το C5b-9, σε ποσότητες που δεν προκαλούν λύση των ποδοκυττάρων, ενεργοποιεί διάφορους διαμεσολαβητές, όπως φωσφολιπάσες, πρωτεϊνικές κινάσες, κυκλοοξυγενάσες, παράγοντες μεταγραφής και κυττοκίνες.48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 Αυτοί, με τη σειρά τους, κινητοποιούν ενδοκυττάριες οδούς σηματοδότησης που επηρεάζουν τη βιολογία και ομοιόσταση των ποδοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της δομής και της λειτουργίας των βασικών πρωτεϊνών του κυτταροσκελετού και του σχισμοειδούς διαφράγματος, της έκφρασης και τού εντοπισμού της νεφρίνης(), της ανακύκλωσης και της ομοιόστασης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας(), καθώς επίσης και της ακεραιότητας του DNA() και του κύκλου ζωής των ποδοκυττάρων.55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 46-48 Τα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η συναρμολόγηση του υπολυτικού C5b – 9 σύμπλοκο στα podocytes προκαλεί υπερβολική ρύθμιση του NADPH έκφραση οξειδορεδουκτάσης και μετατόπισή της στο κυτταρική επιφάνεια. Στη συνέχεια, αντιδρούν είδη οξυγόνου παράγεται τοπικά, γεγονός που οδηγεί σε βλάβη του podocyte λιπίδια, πρωτεΐνες μεμβράνης και σπειραματικό υπόγειο συστατικά μεμβράνης. 2,46-48· έχουν ωστόσο σε γενικές γραμμές επικυρωθεί και με μελέτες παρέμβασης στα πειραματόζωα, που έδειξαν ότι ο αποκλεισμός των διάφορων σηματοδοτικών οδών προλαμβάνει ή βελτιώνει τη προκαλούμενη βλάβη

Αντιγόνα στην ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση (NEP)

Το 2009 ο Beck και συνεργάτες, χρησιμοποιώντας ανοσοαποτύπωμα Western (Western blotting) και επακόλουθη φασματομετρία μάζας, αναγνώρισαν την ύπαρξη αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα τύπου Μ της φωσφολιπάσης Α2 (PLA2R-Abs) σε 26 από τους 37 (70%) ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.7 H PLA2R είναι μια μεγάλη διαμεμβρανική πρωτεΐνη (185kD) με μικρό κυτταροπλασματικό άκροείναι μια πρωτεΐνη που απουσίαζε στις περιπτώσεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας και σε άλλες πρωτεϊνουρικές νόσους, συμπεριλαμαβανομένων της διαβητικής νεφροπάθειας, της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ή άλλων αυτοάνοσων διαταραχών. Επιπλέον, τα δείγματα που αντιδρούν με την αναγνωρισμένη γλυκοπρωτεΐνη ανασυνδυασμένο PLA2R in vitro και PLA2R θα μπορούσαν να ανιχνευθούν σε ανθρώπινα σπειράματα. Οι σπειραματικές αποθέσεις ασθενών με πρωτογενή ΜΝ είχαν την υπεροχή των αντισωμάτων IgG4-υποκατηγορίας και το PLA2R συσσωματώθηκε με IgG4 σε σπειράματα

Υποδοχέας τύπου Μ της φωσφολιπάσης Α2 (PLA2R1)

Το 2009 ο Beck και συνεργάτες, χρησιμοποιώντας ανοσοαποτύπωμα Western (Western blotting) και επακόλουθη φασματομετρία μάζας, αναγνώρισαν την ύπαρξη αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα τύπου Μ της φωσφολιπάσης Α2 (PLA2R-Abs) σε 26 από τους 37 (70%) ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.7 H PLA2R είναι μια μεγάλη διαμεμβρανική πρωτεΐνη (185kD) με μικρό κυτταροπλασματικό άκροείναι μια πρωτεΐνη που απουσίαζε στις περιπτώσεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας και σε άλλες πρωτεϊνουρικές νόσους, συμπεριλαμαβανομένων της διαβητικής νεφροπάθειας, της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ή άλλων αυτοάνοσων διαταραχών. Επιπλέον, τα δείγματα που αντιδρούν με την αναγνωρισμένη γλυκοπρωτεΐνη ανασυνδυασμένο PLA2R in vitro και PLA2R θα μπορούσαν να ανιχνευθούν σε ανθρώπινα σπειράματα. Οι σπειραματικές αποθέσεις ασθενών με πρωτογενή ΜΝ είχαν την υπεροχή των αντισωμάτων IgG4-υποκατηγορίας και το PLA2R συσσωματώθηκε με IgG4 σε σπειράματα

Πρωτεΐνη με επαναλήψεις θρομβοσπονδίνης τύπου 1 7Α (THSD7A)

Η πρωτεϊνική περιοχή 7Α που περιέχει θρομβοσπονδίνη τύπου 1 (THSD7A) ταυτοποιήθηκε ως ενδογενές ποδοκυτταρικό αυτοαντίσωμα με ανοσοαποτύπωμα Western και επακόλουθη φασματομετρία μάζας. Η THSD7A είναι μια μεγάλη διαμεμβρανική πρωτεΐνη με μικρό κυτταροπλασματικό άκρο, που στο εξωκυττάριο τμήμα της υπάρχουν εναλλασσόμενες ομάδες επαναλήψεων θρομβοπλαστίνης 1, που αναφέρονται ως ομάδες 1 και 2 και διαφέρουν ως προς τη θέση των τριών δισουλφιδικών δεσμών που διαθέτουν. Η THSD7A βρέθηκε σε 6 από τους 44 ασθενείς σε έναν ευρωπαϊκό και σε 9 στους 110 ασθενείς σε μια ομάδα των ΗΠΑεταξύ των ασθενών με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια MN οι οποίοι είναι αρνητικοί για αντισώματα έναντι του PLA2R. Σύμφωνα με την PLA2R-Ab, η IgG4 ήταν η κυρίαρχη IgG υποκατηγορία αντι-ΤΗδϋ7Α και παρατηρήθηκε κολικοποίηση των IgG4 και THSD7A σε δείγματα νεφρικών ιστών. Η χρώση για νεφρίνη συσσωματώθηκε με χρώση για THSD7A, υποδηλώνοντας την έκφραση της THSD7A σε γειτνίαση με τις διεργασίες ποδιού των ποδοκυττάρων. Είναι ενδιαφέρον ότι τα αντισώματα αντι-THSD7A παρατηρήθηκαν συχνότερα στις γυναίκες (65% έναντι 27%) [16]. Μία μονοκεντρική μελέτη από την Ιαπωνία, συμπεριλαμβανομένων διαδοχικών ασθενών με MN, έδειξε MN που σχετίζεται με THSD7A σε πέντε από τους 55 ασθενείς (9,1%). Και πάλι, οι συνολικοί αριθμοί ήταν χαμηλοί, αλλά οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με ΜΝ που σχετίζονταν με THSD7A ήταν σημαντικά νεότεροι σε σύγκριση με το σχετιζόμενο με PLA2R MN και θηλυκή κυριαρχία (τρία στα πέντε), η οποία ήταν σε αντίθεση με τους ασθενείς που ήταν PLA2R- ].

Άλλα υποψήφια ενδογενή αντιγόνα

Σε ένα ποσοστό 10 έως 20% των ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν διαπιστώνονται αντισώματα έναντι των PLA2R και THSD7A αντιγόνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις θεωρείται ότι άλλα αντιγόνα που εκφράζονται στα ποδοκύτταρα κινητοποιούν την αυτοάνοση απάντηση και ευθύνονται για τη σπειραματική βλάβη. Δύο τέτοια υποψήφια αυτοαντιγόνα είναι η υπεροξειδική δισμουτάση 2 (SOD2) και η αναγωγάση της αλδόζης (AR).

Εμφυτευμένα αντιγόνα

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

Σχηματισμός και παθογενετικό δυναμικό των anti-PlA2R1 αντισωμάτων

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων

Επιπλέον των πληροφοριών που προέκυψαν από τα πειραματικά μοντέλα για τη σημασία της ενεργοποίησης του συμπηρώματιος, το C5b-9 βρίσκεται επίσης στα σπειράματα και στα ούρα των ασθενών με ΜΝ, με τα επίπεδα των ούρων C5b-9 να συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου και την πρόγνωση του ασθενούς (44, 45), υποδεικνύοντας ότι συμπληρώνουν την ενεργοποίηση εμπλέκεται στην παθογένεση του ανθρώπινου ΜΝ. Το σύστημα συμπληρώματος αποτελείται κυρίως από τρεις οδούς πρώιμης ενεργοποίησης (κλασσική διαδρομή, εναλλακτική διαδρομή και διαδρομή λεκτίνης), τερματική διαδρομή και ρυθμιστικό σύστημα. Ο σχηματισμός του C5b-9 είναι το τελευταίο βήμα ενεργοποίησης συμπληρώματος (46). Η ενεργοποίηση της κλασικής οδού ξεκινά με τη δέσμευση αντισωμάτων στο C1q, τα οποία γενικά μπορούν να οπτικοποιηθούν σε SMN, και ειδικά ΜΝ που σχετίζεται με λύκο, με ανοσοφθορισμό. Ωστόσο, η υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο ΙΜΝ αποτελείται κυρίως από IgG4, των οποίων η ικανότητα δέσμευσης του C1q είναι πολύ αδύναμη. Πράγματι, η ποσότητα C1q είναι πολύ χαμηλή ή μη ανιχνεύσιμη σε ανοσολογικές εναποθέσεις ΙΜΝ, υποδεικνύοντας ότι η ενεργοποίηση της κλασικής οδού δεν είναι ο κύριος παθογόνος μηχανισμός στο ΙΜΝ (1). Εκτός από το γεγονός ότι η παρουσία IgG1 σε πρώιμες εναποθέσεις θα μπορούσε να ενεργοποιήσει την κλασική οδό (47), ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η εναλλακτική οδός και / ή η οδός λεκτίνης μπορεί να είναι πιο κρίσιμη στην παθογένεση του ΙΜΝ. Hayashi κ.ά. ανίχνευσε την εναπόθεση λεκτίνης που δεσμεύει μαννόζη (MBL) σε σπειράματα στο IMN και διαπίστωσε ότι η ένταση χρώσης της MBL συσχετίστηκε με την ένταση χρώσης IgG4 (48). Bally et αϊ. ανέφεραν πέντε ασθενείς με IMN που είχαν πλήρη ανεπάρκεια MBL και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος οφειλόταν κυρίως στη δραστηριότητα της εναλλακτικής οδού (49). Επιπλέον, οι Luo et al. διαπίστωσαν ότι ποντικοί με παράγοντα Β-μηδέν με καθιερωμένο ΜΝ δεν ανέπτυξαν αλβουμινοουρία ή δεν εμφάνισαν σπειραματική εναπόθεση των C3c και C5b-9, πράγμα που υποδηλώνει ότι η εναλλακτική οδός είναι απαραίτητη στην παθογένεια που προκαλείται από σπειραματικά υποεπιθηλιακά ανοσοσυμπλέγματα (50).

Επιπρόσθετοι μηχανισμοί βλάβης των ποδοκυττάρων

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

 


Εκτύπωση