Ανασκόπηση

Η νόσος των ελάχιστων αλλοιώσεων είναι πρωτοπαθής σπειραματική νόσος που κλινικά εκδηλώνεται ως νεφρωσικό σύνδρομο, με αιφνίδια εισβολή πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού εύρους, οίδημα στα άκρα και το πρόσωπο, υπολευκωματιναιμία και υπερλιπιδαιμία. Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από την απουσία αλλοιώσεων στο οπτικό μικροσκόπιο, τον αρνητικό ανοσοφθορισμό, και τη διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών, χωρίς πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, στο ηλεκτρικό μικροσκόπιο. Ευθύνεται για τις περισσότερες περιπτώσεις νεφρωσικού συνδρόμου στη νεαρή ηλικία και συγκεκριμένα για το 90% των περιπτώσεων σε παιδιά μικρότερα των 10 ετών και για το 50% περίπου των περιπτώσεων σε παιδιά μεγαλύτερα των 10 ετών. Στον ενήλικο πληθυσμό ευθύνεται για το 10-15% των περιπτώσεων νεφρωσικού συνδρόμου, αποτελώντας την τρίτη κατά σειρά αιτία μετά την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια.

Συγκαταλέγεται, μαζί με την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, στις ποδοκυττοπάθειες. Αιτιολογικά, στη πλειονότητα των περιπτώσεων η νόσος είναι πρωτοπαθής ή ιδιοπαθής. Η δευτεροπαθής μορφή της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων εμφανίζεται κατά κύριο λόγο σε ενήλικες ασθενείς και έχει συσχετισθεί με φαρμακευτικούς παράγοντες, αιματολογικά κυρίως νεοπλάσματα, λοιμώξεις και αλλεργικές αντιδράσεις. Σε ορισμένες περιπτώσεις συνυπάρχει ως επιπρόσθετη διαταραχή σε άλλες, σπειραματικές ή μη, νεφρικές νόσους.

Στην ιδιοπαθή νόσο, η θεραπεία επιλογής είναι τα κορτικοστερεοειδή. Η πλήρης ύφεση του νεφρωσικού συνδρόμου επιτυγχάνεται σε ποσοστό 85-95% των ασθενών· ωστόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις η νόσος υποτροπιάζει. Η πρόγνωση της νόσου είναι άριστη, ακόμα και σε περιπτώσεις με πολλαπλές υποτροπές.

Εισαγωγικά στοιχεία

Η πρώτη αναφορά της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων έγινε το 1946 από τον Munk F με τον όρο λιποειδική νέφρωση, που περιέγραφε τη παρουσία λιπιδιακών σταγονιδίων στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα και τα ούρα. Μεταγενέστερα, οι όροι μηδενική νόσος (: nil disease), ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο και ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο, χρησιμοποιήθηκαν ως εναλλακτικοί του όρου νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων, που τελικά επικράτησε, για τη περιγραφή της απουσίας φλεγμονωδών αλλοιώσεων στο σπείραμα, της κλινικής ανταπόκρισης στα στερεοειδή και της απουσίας αιτιολογικής συσχέτισης με συστηματικά νοσήματα, αντίστοιχα.   ποδοκυττοπάθεια

Νεφρική ιστοπαθολογία

Φωτονικό μικροσκόπιο

Στο οπτικό μικροσκόπιο το σπείραμα απεικονίζεται με φυσιολογικό μέγεθος χωρίς ιδιαίτερα ευρήματα. Η σπειραματική βασική μεμβράνη, το πάχος και η μορφολογία του αγγειακού τοιχώματος είναι φυσιολογικά. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει ήπια μεσαγγειακή υπερπλασία με αύξηση της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας, με τμηματική ή σφαιρική κατανομή. Τα ποδοκύτταρα μπορεί να είναι διογκωμένα με εμφανές βασεόφιλο κυτταρόπλασμα και παρουσία σταγονιδίων επαναρρόφησης (Resorption droplets).

Δεν υπάρχουν ουσιώδη ευρήματα από τα νεφρικά σωληνάρια, συμπεριλαμβανομένης της σωληναριακής ατροφίας που απουσιάζει, με εξαίρεση τους ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας με συνυπάρχουσα αρτηριοσκλήρυνση και σκληρυντικές σπειραματικές βλάβες. Σε περιπτώσεις με μαζική πρωτεϊνουρία, στα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα παρατηρούνται σταγονίδια υαλίνης, που αντπροσωπεύουν την επιθηλιακή επαναρρόφηση των διηθούμενων πρωτεϊνών. - PAS (+) και κόκκινο σε τρίχρωμο λεκές  και λιπιδίων Καθαρά κενοτόπια σε H & E, PAS και τριχρωματικό. Σε περιπτώσεις που έχουν επιπλακεί με οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να υπάρχουν ευρήματα συμβατά με εκφύλιση και αναγέννηση των σωληναρίων. 

Δεν παρατηρείται φλεγμονή και/η ίνωση στον διάμεσο νεφρικό ιστό, με εξαίρεση τους ηλικιωμένους ασθενείς με συνυπάρχουσα παθολογία. Δεν υπάρχουν ευρήματα από τα αγγεία.

Μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού και ανοσοϊστοχημεία

Τυπικά ο ανοσοφθορισμός είναι αρνητικός για εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης ή κλασμάτων του συμπληρώματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει ελαφρά θετική χρώση (≤ 1+), για την IgM ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος, σε μεσαγγειακές θέσεις. Ωστόσο και σε αυτές τις περιπτώσεις το εύρημα θεωρείται μη ειδικό και χωρίς παθογνωμονική σημασία καθότι δεν συνδυάζεται με την παρουσία πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων στο εξέταση με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

○ <5% των περιστατικών MCD έχουν μεσαγγειακή χρώση για IgG, IgM, IgA, C1q, και / ή C3, ιδιαίτερα σε παιδιά - Μπορεί να προβλέψει υψηλότερο ποσοστό αντοχής στα στεροειδή • Τα σταγονίδια σωληναριακής επαναρρόφησης των νεφρών κηλιδώνονται για την αλβουμίνη ○ Συνήθως, υπάρχουν λίγα σταγονίδια ανοσοσφαιρίνης ή C3 σωληνάρια (μεταβλητά).

Ανοσοϊστοχημεία • Μειωμένη νεφρίνη κατά μήκος GBM, που αντιστοιχεί σε απώλεια της σχισμένα διαφράγματα ○ Η απώλεια νεφρίνης παρατηρείται σε άλλες ασθένειες με FPE • Μαρκαδόροι που ευνοούν το FSGS πάνω από το MCD ○ Η CD44 στα επιθηλιακά κύτταρα του τοιχώματος (PEC), ένας δείκτης του δραστηριοποίηση ○ Εκτοπικοί δείκτες PEC σε σπειροειδή θυσάνους Σπάνιες ασθένειες 51 Ελάχιστη ασθένεια αλλαγής - Claudin-1, πρωτεΐνη άγκυρας Α-κινάσης, αδενοσίνη-Α3 ○ Διατήρηση της α- και β-δυστρογλυκάνης σε μερικά αλλά όχι όλα σπουδές • Μαρκαδόροι που ευνοούν το MCD πάνω από το FSGS ○ Podocyte CD80 (B7.1)

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Ιστοπαθολογικά, η διάγνωση της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων επιβεβαιώνεται με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, που αποκαλύπτει τη δραματική αλλαγή του σχήματος των ποδοκυττάρων. Το κύριο εύρημα είναι η διάχυτη και εκτεταμένη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών, δηλαδή η ανάκλησή τους στο κυτταρικό σώμα του ποδοκυττάρου. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων υπερβαίνει σε έκταση το 75% της συνολικής διηθητικής επιφάνειας της τριχοειδικής αγκύλης, και σε κάθε περίπτωση το 50% αυτής. Επιπλέον της απόσυρσης μπορεί να συνυπάρχει αποπλάτυνση των ποδοειδών προσεκβολών. Σύμφωνα με μορφομετικές αναλύσεις, στη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων ο αριθμός των ποδοειδών προσεκβολών ανά 10 μm GBM είναι 0,84 ± 0,24 (έναντι 3,84 ± 1,8 σε φυσιολογικές καταστάσεις), και η μέση και διάμεση τιμή του πλάτους των ποδοειδών προσεκβολών είναι 1,566 ± 429 nm  και 1,725 ​​nm (έναντι 472 ± 52 nm και 562 nm σε φυσιολογικές καταστάσεις, αντίστοιχα).

Η απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών δεν είναι ειδικό εύρημα για τη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων· μπορεί να υπάρχει σε οιαδήποτε νεφρική νόσο με σοβαρή σπειραματική πρωτεϊνουρία. 

Μετά την ύφεση, οι διαδικασίες των ποδιών επιστρέφουν προς το φυσιολογικό, αν και παρατηρήθηκαν κάποιες επίμονες αλλαγές ○ Η FPE εμφανίζεται σε οποιαδήποτε νεφρική νόσο με σοβαρή σπειραματική πρωτεϊνουρία • Άλλες συνήθεις ανωμαλίες των υποοκυττάρων ○ Αποσκλήρυνση και μετατροπή μικροβέλων ○ σταγονίδια επαναρρόφησης και αυξημένα κυτταρικά οργανίδια ○ Μειωμένοι αριθμοί διαφραγμάτων σχισμών φιλτραρίσματος • Ήπια μεσαγγειακή επέκταση σε μειοψηφία περιπτώσεων ○ Ασαφείς πυκνότητες ηλεκτρονίων και μεσογειακών ηλεκτρονίων, πιθανότατα εξαιτίας της μη ειδικής πρωτεΐνης • Σωλήνες ○ Οι εγγύτεροι σωληνίσκοι περιέχουν πυκνή απορρόφηση ηλεκτρονίων σταγονίδια (δευτερεύοντα λυσοσώματα) και λιπίδια που είναι ευδιάκριτα με ηλεκτρόνια σταγονίδια

Σταδιοποίηση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Ευρήματα που συνηγορούν υπέρ δευτεροπαθούς νόσου

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Παθογένεια

Ιστορικά, το MCN έχει θεωρηθεί παθολογία Τ κυττάρων. Ωστόσο, η εξέλιξη στη βασική ανοσολογία και στις θεραπείες της MCN προτείνει μια πιο αρθρωτή παθογένεση με τη συμμετοχή της έμφυτης ανοσίας, των Β-λεμφοκυττάρων και των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs), όπου κάθε στοιχείο έχει εξέχουσα θέση σε διάφορες φάσεις της νόσου. Πιθανώς, ένας μηχανισμός δύο χτυπημάτων με περισσότερα ρυθμιστικά σημεία ελέγχου ταιριάζει με μεγαλύτερη ακρίβεια τη δυναμική της πρωτεϊνουρίας σε αυτή τη ρύθμιση

Δυσλειτουργία των Τ-κυττάρων

Η υπόθεση ότι η νόσος των ελάχιστων αλλοιώσεων οφείλεται σε διαταραχή των Τ κυττάρων διατυπώθηκε από τον RJ Shalhoub πριν 45 περίπου χρόνια. Ειδικότερα, προτάθηκε ότι τα δυσλειτουργικά κυκλοφορούντα Τ κύτταρα απελευθερώνουν χημικούς μεσολαβητές (κυττοκίνες) που αυξάνουν τη σπειραματική διαπερατότητα στις πρωτεΐνες του πλάσματος. (Shalhoub RJ 1974) Η υπόθεση αυτή βασίστηκε σε αρκετά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της απουσίας χυμικών ανοσιακών συστατικών (ανοσοσυμπλεγμάτων ή κλασμάτων του συμπληρώματος) στα προσβεβλημένα σπειράματα, της συχνής αυθόρμητης ύφεσης μετά από μόλυνση από τον ιό της ιλαράς, η οποία, ως γνωστόν, καταστέλλει την Τ κυτταρική ανοσιακή απάντηση, της κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία με κορτικοστερεοειδή, κυκλοσπορίνη, κυκλοφωσφαμίδη και μυκοφαινολάτη μοφετίλ, που επίσης αμβλύνουν  τις μεσολαβούμενες από τα Τ κύτταρα ανοσο-απαντήσεις, και της εμφάνισης της δευτεροπαθούς μορφής της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων σε διαταραχές των Τ κυττάρων, όπως για παράδειγμα στη νόσο Hodgkin.

Το περισσότερο αναμφισβήτητα στοιχεία προέκυψαν από την εμπειρία με νεφρική αλλομοσχεύματα: Τα NS εξαφανίστηκαν όταν οι νεφροί MCD ήταν μεταμοσχεύονται σε ασθενείς χωρίς NS (Ali AA et al. 1994). Το ακόλουθο τα κλινικά ευρήματα υποστηρίζουν περαιτέρω την έννοια αυτή παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας που παράγονται από ενεργοποιημένους Τα Τ-κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στο MCD: σε ασθενείς με MCD, υπάρχει κίνδυνος επανεμφάνισης της νόσου όταν μεταμοσχευμένη · [9] μεταφορά πλακούντα προφλεγμονώδους κυτοκίνες από μητέρα σε νεογέννητο νεογνική NS · [10] το δυναμικό της μονοθεραπείας με αφαίρεση για την πρόκληση και διατήρηση της πλήρους ύφεσης του MCD υποδηλώνει ότι οι κυκλοφορούντες παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του MCD. [11]

Τ-ρυθμιστικά κύτταρα
Βιολογία των Τ ρυθμιστικών κυττάρων

Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (: T regulatory cells, Tregs) αποτελούν έναν δυναμικό υποπληθυσμό των Τ λεμφοκυττάρων που φαινοτυπικά αναγνωρίζονται από την ιδιοσυστασιακή έκφραση των αντιγόνων CD4 και CD25 (άλφα άλυσος  του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2) και του μεταγραφικού παράγοντα FoxP3 (: CD4+ CD25+ Foxp3+ κύτταρα). Τα Tregs διαδραματίζουν σημαντικούς ρόλους στην ανοσολογική ανοχή έναντι των ιδίων αντιγόνων (self-tolerance) και την ιστική ομοιόσταση, ασκώντας ανασταλτικό έλεγχο στις Τ κυτταρικές ανοσιακές απαντήσεις και ρυθμίζοντας αρνητικά την ιστική φλεγμονή. Υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος ισχυρών ενδείξεων, ότι οι διαταραχές του απόλυτου αριθμού ή της φαινοτυπικής και  λειτουργικής επάρκειας των Tregs συνεισφέρουν στη παθογένεια διάφορων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως, για παράδειγμα, του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της ψωρίασης. (Grant CR et al. 2015)

Υπάρχουν δυο κύριες κατηγορίες Τ ρυθμιστικών κυττάρων ανάλογα με την προέλευσή τους, από τον θύμο αδένα ή τη περιφέρεια. Τα θυμικής προέλευσης Foxp3+ Tregs παράγονται μέσω μιας διαδικασίας θετικής επιλογής από τα πεπτίδια (αυτο-αντιγόνα) του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας (MHC), που εκφράζονται στον θύμο αδένα. Κυκλοφορούν στα δευτερογενή λεμφοειδή όργανα όπου ρυθμίζουν την κατάσταση ενεργοποίησης των αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή της ενεργοποίησης και διαφοροποίησης των αναδυόμενων αυτοαντιδραστικών Τ κυτταρικών κλώνων.

  (θυμικές και περιφερικές Tregs), οι οποίες με τη σειρά τους μπορούν να εμφανίζουν διαφορετικές καταστάσεις ενεργοποίησης και μεταναστευτικές ικανότητες (νωρίς έναντι ενεργού / μνήμης) και πιθανόν να έχουν διαφορετικούς ρόλους στην υγεία και την ασθένεια [12 -14]. Τα κύτταρα Thymic Foxp3 + Treg προέρχονται από τον θύμο αδένα και είναι φυσικά αφοσιωμένα στην ανοσορυθμιση. Παίρνουν τις ανοσορυθμιστικές ικανότητές τους ενώ επιλέγονται θετικά από μόρια πεπτιδίων αυτοδύναμου πεπτιδίου: κύρια μόρια ιστοσυμβατότητας (MHC) που εκφράζονται στον θύμο [15,16]. ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι συμβάλλουν στη διατήρηση της αυτοανοχής στους περιφερικούς ιστούς. Κατά την έξοδο από τον θύμο, τα πρωτεύοντα θυμικά κύτταρα Foxp3 + Treg, που εκφράζουν την σελεκτίνη CD62L και τον υποδοχέα χημειοκίνης CD197 [17], κυκλοφορούν στα δευτερογενή λεμφοειδή όργανα όπου ρυθμίζουν την κατάσταση ενεργοποίησης των κυττάρων παρουσίασης αντιγόνου (ΑΟΟ) που φέρουν συμπλέγματα αυτοπεπτιδίου: MHC , εμποδίζοντας έτσι την ενεργοποίηση καθώς και τη διαφοροποίηση των αναδυόμενων αυτοαντιδραστικών κλώνων Τ κυττάρων [18, 19]. Μετά την ενεργοποίηση ειδικού για αντιγόνα, τα θυμικά κύτταρα Treg αποκτούν την αυξημένη ικανότητα να μεταναστεύουν στους περιφερικούς ιστούς, με αποτέλεσμα να είναι επίσης σε θέση να αποτρέψουν την αυτοσυγκράτηση στις θέσεις της φλεγμονής [13]. Ως εκ τούτου, πιστεύεται ότι η μειωμένη ανάπτυξη ή λειτουργία των θυμικών κυττάρων Treg είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην απώλεια αυτοανοχής [4] και στην ανάπτυξη αυτοάνοσων διαταραχών.Σε βασικές καταστάσεις ο πληθυσμός τους είναι μικρός. Μετά από διέγερση του Τ κυτταρικού υποδοχέα (TCR) από τα HLA τάξης II πεπτίδια, η επέκταση και διαφοροποίηση των CD4+ Τ κυττάρων οδηγεί σε ταχεία αύξηση του πληθυσμού των Tregs (φαινότυπος: CD4+ CD25+ Foxp3+). Ωστόσο, τα CD4+ Τ κύτταρα μπορούν εναλλακτικά να διαφοροποιούν σε Τ κύτταρα τελεστές, με φαινότυπο CD4+ CD25+ Foxp3- (:T effectors, Teffs), ανάλογα με τις κυτοκίνες που υπάρχουν στο μικρο-περιβάλλον. Δεδομένου ότι τα Tregs έχουν αντιφλεγμονώδες ενώ τα Teffs προ-φλεγμονώδες δυναμικό, είναι σαφές ότι η ισορροπία μεταξύ των Tregs και Teffs, που προέρχεται από τα CD4+ κύτταρα, έχει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση και τις βιολογικές συνέπειες της ανοσολογικής απάντησης.

Μειονεκτική ρύθμιση των Tregs και βλάβη των ποδοκυττάρων

Σε ότι αφορά στη παθογένεια της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων η πρώτη ένδειξη για μειονεκτική λειτουργία των Τ ρυθμιστικών κυττάρων δόθηκε από τον Araya και συνεργάτες. (Araya C et al. 2009)

Έχει υποστηριχθεί ότι  η μειονεκτική ανασταλτική ρύθμιση των Teffs από τα Tregs οδηγεί σε ανεξέλεγκτη απελευθέρωση, από τα εκτελεστικά Τ κύτταρα κυττοκινών, που αυξάνουν τη διαπερατότητα του σπειράματος (GPF: glomerular permability factors). Οι κυττοκίνες αυτές περιλαμβάνουν τα IL-13 [30] και IL-8 [31].(Van Den Berg JG et al. 2000Garin EH et al. 2005)

σε απόκριση ορισμένων άγνωστων αντιγονικών διεγέρσεων και συμβάντων ενεργοποίησης. Αυτή η δυσρυθμισμένη λειτουργία των κυττάρων Teff μπορεί να είναι συνέπεια των εξασθενημένων φυσιολογικών ομοιοστατικών μηχανισμών που αποδίδονται στην αριθμητική ή λειτουργική ανισορροπία μεταξύ κυττάρων Treg Foxp3 +, ενδεχομένως περιφερικών Treg κυττάρων και αντίστοιχων Th17 κυττάρων [6-10] ή άλλων κυττάρων Teff (Σχήμα 2 )). Υποψήφιες κυτοκίνες για αυτή τη δραστικότητα GPF περιλαμβάνουν τα IL-13 [30] και IL-8 [31], τα οποία μπορεί να παραχθούν από διαφορετικά υποσύνολα κυττάρων Teff, αλλά θα μπορούσαν επίσης να εμπλακούν και άλλοι διαλυτοί παράγοντες. Αυτές οι κυτοκίνες θα μπορούσαν να παραχθούν ως απάντηση σε διαφορετικά αντιγονικά ερεθίσματα που εμφανίζονται συστηματικά ή, σε πιο περιορισμένο τρόπο, τοπικά. Το πιο πιθανό σενάριο είναι η ενεργοποίηση των Teffs στους δευτερεύοντες λεμφοειδείς ιστούς ή στις φλεγμονώδεις θέσεις σε απόκριση μίας μικροβιακής μόλυνσης αλλού, οδηγώντας στη συστηματική παραγωγή κυτοκινών, οι οποίες τελικά φθάνουν στα σπειράματα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Από την άλλη πλευρά, η συμβολή των διάμεσων Teff κυττάρων είναι πιθανό να είναι λιγότερο σημαντική, αφού είναι γνωστό ότι η διήθηση Τ κυττάρων στο MCD είναι τυπικά σπάνια [6] ή ανύπαρκτη. Παρ 'όλα αυτά, τα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα μπορούν δυνητικά να λειτουργήσουν ως APCs καθώς έχουν βρεθεί ότι εκφράζουν μόρια MHC τάξης II σε ασθενείς με MCD [33]. Επομένως, δεν μπορεί να αποκλειστεί η πιθανότητα ενεργοποίησης ή επαναδιέγερσης των κυττάρων Teff από το αντιγόνο που παρουσιάζεται από τα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα ενώ κυκλοφορούν στην περιοχή των σπειραματικών βρόχων. Η απώλεια αρνητικών φορτίων από το σπειραματικό φράγμα, μια χαρακτηριστική πρώιμη μεταβολή στο MCD, η οποία μπορεί από μόνη της να είναι συνέπεια των επιδράσεων των κυτοκινών στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα, θα μπορούσε περαιτέρω να διευκολύνει τη διήθηση των υπερπαραγωγών κυτοκινών στο ουροποιητικό χώρο, . 4.2. "Φάση υποκυτταρικής βλάβης" Όταν φθάσουν στον ουροποιητικό χώρο, αυτές οι κυτοκίνες φαίνεται να έχουν άμεσες τοξικές επιδράσεις στα υποκυτταρικά κύτταρα και να προκαλέσουν περαιτέρω αλλοίωση της ακεραιότητας του φραγμού σπειραματικής διήθησης [2] (Εικόνα 2 (b)), αν και οι σχετικές μοριακές οδούς δεν έχουν ακόμη καθοριστεί . Είναι πιθανό ότι η βλάβη υποκυττάρου απελευθερώνει ΑΤΡ στο εξωκυτταρικό διαμέρισμα, όπου εμφανίζει προφλεγμονώδη ικανότητα, συμβάλλοντας στην περαιτέρω βλάβη των υποκυττάρων σε έναν φαύλο κύκλο. Παρουσία εξαντλημένων ή δυσλειτουργικών ενεργοποιημένων CD39 + Foxp3 + Treg κυττάρων, η ανοσορύθμιση και ο καταβολισμός του ΑΤΡ είναι εξασθενημένα [7], και αυτή η ζημιογόνος διαδικασία ενισχύεται περαιτέρω.

Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση
Τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2
Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων
Τύπου-1 θρομβοσπονδίνη πρωτεϊνη 7A

Ποδοκύτταρο

Τα ποδοκύτταρα εμφανίζουν χαρακτηριστικά ανοσοκυττάρων. Για παράδειγμα, τα podocytes εκφράζουν ορισμένα γονίδια που χαρακτηρίζουν ανοσιακά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των MHC κατηγορίας ΙΙ (1), Β7-1 (CD80, ένα μόριο που απαιτείται για ενεργοποίηση Τ κυττάρων) (2) και FcRn (πρωτεΐνη υποδοχέα σε λεμφοκύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο) (3). Έχει αποδειχθεί ότι τα υποκύτταρα μπορούν να δράσουν ως κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο όπως φαίνεται από τις ικανότητές τους για αντιγόνα φαγοκυττάρωσης και επεξεργασίας και την παρουσίασή τους σχηματίζοντας σύμπλοκα πεπτιδίου-ΜΗΟ, τα οποία μπορούν να ενεργοποιήσουν Τ κύτταρα (4). Είναι σημαντικό ότι αυτή η ιδιότητα των υποκυττάρων ως κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα εμπλέκεται στην ανάπτυξη νεφρίτιδας όπως φαίνεται από βελτίωση της νεφρίτιδας στα ποντίκια που δεν έχουν MHC II ειδικά σε υποκύτταρα σε μοντέλο αντι-GBM νεφρίτιδας (4). Πρόσφατα, αυξανόμενος αριθμός μελετών έχει δείξει ότι τα podocytes διαθέτουν τα συστατικά της έμφυτης ανοσίας. Οι έμφυτες ανοσοαποκρίσεις που επάγονται από διάφορους συνδετήρες έχουν παθολογικό ρόλο, οδηγώντας σε βλάβη των υποκυττάρων και υποκυτταροπάθειες.

Τα ποδοκύτταρα σε συνθήκες stress εκφράζουν δείκτες αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων, όπως τον τύπου Toll υποδοχέα-4 (: Toll like receptor-4, TLR-4),  και τα επιφανειακά αντιγόνα CD80 και CD40.

CD80 και CD40 που είναι οι λειτουργικοί δείκτες ενός κυττάρου που αφιερώνεται στα υπάρχοντα αντιγόνα. Έτσι, οι podocytes μπορεί να είναι ο στόχος αυτών των ερεθισμάτων που περιγράφονται στην παραπάνω παράγραφο σε σχέση με τις προσαρμοστικές διεργασίες που χαρακτηρίζουν την αρχική φάση της ανοσίας. Ο ρόλος του CD80 είναι κρίσιμος, καθώς τα αποτελέσματα από CD80 knock-out ποντίκια έχουν επισημάνει 42. Το βασικό εύρημα που υποστηρίζει μια άμεση εμπλοκή των υποοκυττάρων στη νεφρωσία LPS προέρχεται από ποντίκια σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (SCID) που δεν έχουν Τ και Β κύτταρα που αναπτύσσουν πρωτεϊνουρία, υποδηλώνοντας ότι απουσία επαγγελματικών κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, τα TLR-4 και CD80 σε υποοκύτταρα είναι δυνατοί παράγοντες δράσης της πρωτεϊνουρίας 42. Τα ευρήματα σε ανθρώπους υποστηρίζουν την εμπλοκή των CD80 υποκυττάρων στο MCN: (1) τα επίπεδα ούρων των CD80 που προέρχονται από τα podocytes αυξάνονται σε MCN ασθενών κατά τη διάρκεια της ενεργού φάσης της νόσου 49, και (2) το abatacept, ένα μόριο σύντηξης CTLA-4-Ig που αναστέλλει το CD80, χρησιμοποιείται σε ανθρώπινα περιβάλλοντα για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μερικούς ασθενείς με υποτροπή της μεταμόσχευσης εστιακής σπονδυλικής σπειραματοσκλήρυνσης που θεωρείται προκαταρκτική κατάσταση 48, 50 MCN. Η έκφραση του CD80 του podocyte σε νεφρικές βιοψίες ασθενών είναι ο βιοδείκτης για την ευαισθησία του abatacept. Συνολικά, αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι τα υποκύτταρα, πιθανώς άλλα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο, ενεργοποιούνται από ανοσολογικά ερεθίσματα και μπορεί να παράγουν λειτουργικές συνέπειες που συνδέονται άμεσα με την πρωτεϊνουρία (βλ. Σχήμα στο Σχ.33).

Αντιγόνο CD-80 ( B7-1)

Το αντιγόνο CD80, γνωστό και ως Β7-1, είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη, με μοριακό βάρος 53kDa, που φυσιολογικά εκφράζεται στα Β-λεμφοκύτταρα και τα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα. Στα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα το CD-80 μπορεί να συνδέεται με τους υποδοχείς CD28 και CTLA-4 (: cytotoxic T-lymphocyte associated-4), που εκφράζονται στην επιφάνεια των Τ κυττάρων, ασκώντας σύνθετες ρυθμίσεις στην εξαρτώμενη από τα Τ-κύτταρα ανοσολογική απάντηση. Συγκεκριμένα, το CD80 των αντιγονο-παρουσιαστικών κυττάρων συνδέεται στον CD28 υποδοχέα των Τ-κυττάρων και δρώντας ως συνδιεγερτικό μόριο ενεργοποιεί τα Τ-κύτταρα, ευοδώνοντας την Τ-κυτταρική απάντηση. Αντίθετα, η σύνδεση του CD80 στον CTLA-4 υποδοχέα οδηγεί σε τερματισμό της Τ-κυτταρικής απάντησης. (Wing K et al. 2013) Ο CTLA-4 υποδοχέας εκφράζεται στα Foxp3+ Τ-ρυθμιστικά κύτταρα και το Treg μπορεί περαιτέρω να αναστέλλουν η ανοσοαπόκριση με απελευθέρωση διαλυτών CTLA-4, IL10, και παράγοντα ανάπτυξης β-μετασχηματισμού (TGF-β). CTLA-4 επίσης καταστέλλει έκφραση CD80 σε παρουσίαση αντιγόνου κυττάρων.(Walker LS. 2008)

Η επαγόμενη από πουρομυκίνη ενεργοποίηση του CD80 σε καλλιεργημένα υποοκύτταρα έχει αποδειχθεί ότι εξασθενεί την έκφραση της νεφρίνης και έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη του ποδιού [37]. Ο ρόλος του CD80 στην παθοβιολογία των παθοκυττάρων μελετήθηκε από τους Reiser et αϊ. σε ένα πειραματικό μοντέλο όπου η ένεση λιποπολυσακχαρίτη σε ποντίκια είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη έκφραση CD80 σε podocytes και πρωτεϊνουρία, ενώ δεν εμφανίσθηκε πρωτεϊνουρία σε CD80 knockout ποντικούς. Μελέτες των Garlin et αϊ. δείχνουν ότι η έκκριση ούρων από CD80 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διαφοροποίηση μεταξύ ασθενών με υποτροπιάζουσα ασθένεια ελάχιστης αλλαγής και FSGS. Yu et αϊ. πρόσφατα διαπίστωσαν ότι τα CD80-θετικά υποοκύτταρα έχουν μειωμένη ικανότητα σύνδεσης με την περιβάλλουσα μήτρα μέσω β1 ιντεγκρίνης [38]. Διαπίστωσατρν ότι τα CD80-θετικά υποοκύτταρα αλλάζουν τα μορφολογικά χαρακτηριστικά τους, οδηγώντας σε αποσύνδεση των ποδιών των υποκυττάρων από το GBM και έτσι στην πρωτεϊνουρία.

Σε κυτταρικές καλλιέργειες, η ενεργοποίηση του TLR3 επάγει την έκφραση του CD80 στα ποδοκύτταρα και προκαλεί φαινοτυπικές αλλαγές, μέσω ενός εξαρτώμενου από το NF-kB μηχανισμού και παρεμποδίζεται εν μέρει από δεξαμεθαζόνη. Αυτές οι μελέτες παρέχουν ένα μηχανισμό με τον οποίο οι ιογενείς λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσουν πρωτεϊνουρία. (Shimada M et al. 2012)

Επιπλέον της  ενεργοποίησης του TLR, η επαγωγή της έκφρασης του CD80 στα ποδοκύτταρα μπορεί να συμβεί από κυττοκίνες προερχόμενες από τα T-κύτταρα, όπως για παράδειγμα η ιντερλευκίνη 13 (Lai KW et al. 2007)(Yap HK et al. 1999)

Αγγειοποιητίνη 4 (angiopoietin 4)

(Clement LC et al. 2011)

Το Angptl4 είναι μια εκκρινόμενη γλυκοπρωτεΐνη που είναι απαραίτητη για τη διατήρηση του αρνητικού φορτίου της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (GBM). Υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το Angptl4 τροποποιεί την κλινική έκβαση της πειραματικής νέφρωσης: (i) υπερέκφραση του υπογόνιου Angptl4 σε αρουραίους προκαλεί νεφρική πρωτεϊνουρία, απώλεια φορτίου GBM και εξάλειψη της ποδιού της διαδικασίας. (ii) Τα ποντίκια Angptl4 - / - είναι λιγότερο επιρρεπή στην ανάπτυξη πρωτεϊνουρίας εάν εγχυθεί με LPS από τα ποντίκια ελέγχου. και (iii) το Angptl4 ρυθμίζεται έντονα προς τα πάνω στους ορούς και στα podocytes των ασθενών που πάσχουν από MCD [11]. Η σιαλυλίωση του Angptl4 φαίνεται να είναι το κρίσιμο σημείο που εμπλέκεται στην πρωτεϊνουρία, καθώς τροποποιεί το ρΙ της πρωτεΐνης από κατιονικό σε ουδέτερο φορτίο. Στην πραγματικότητα, η έγχυση της Ν-ακετυλο-ϋ-μαννοσίνης (ManNAc) αντιστρέφει την πρωτεϊνουρία που επάγεται σε διαγονιδιακούς ποντικούς NPHS2-Angptl4, υποδηλώνοντας ότι η υποσυσσωμάτωση είναι ένας πιθανός μηχανισμός με τον οποίο η υπερέκφραση Angptl4 συμβάλλει στην πρωτεϊνουρία. Ένα τελευταίο σημαντικό σημείο είναι ότι η σπειραματική έκφραση του Angptl4 είναι ευαίσθητη στο γλυκοκορτικοειδές, υποδηλώνοντας μια άμεση συσχέτιση αυτού του μοντέλου με το MCD.η σπειραματική έκφραση του τύπου 4 της Angiopoietin (Angptl4), μιας εκκρινόμενης γλυκοπρωτεΐνης, είναι ευαίσθητη στο γλυκοκορτικοειδές και είναι σε υψηλό βαθμό ρυθμισμένη στα υποκυτταρικά κύτταρα σε πειραματικό και ανθρώπινο MCD.nΗ ειδική διαγονιδιακή υπερέκφραση (NPHS2-Angptl4) σε ποντικούς διεγείρει επιλεκτική πρωτεϊνουρία σε κλίμακα νεφρικής (αύξηση κατά 500 φορές στην αλβουμινουρία), απώλεια φορτίου GBM και εξάλειψη της ποδιού, ενώ η διαγονιδιακή έκφραση ειδικού λιπώδους ιστού (aP2-Angptl4) κυκλοφορούντα επίπεδα Angptl4, αλλά χωρίς πρωτεϊνουρία. Οι Angptl4 - / - ποντικοί που εγχύθηκαν με λιποπολυσακχαρίτη ή νεφριτογόνο αντιορό αναπτύσσουν σημαντικά χαμηλότερη πρωτεϊνουρία από τους μάρτυρες. Το Angptl4 που εκκρίνεται από τα ποοκύτταρα σε ορισμένες μορφές νεφρωσικού συνδρόμου στερείται κανονικής σιαλυλίωσης και η τροφοδοσία προδρόμου σαλικυλικού οξέος Ν-ακετυ-ϋ-μαννοσίνη (ManNAc) σε διαγονιδιακούς αρουραίους NPHS2-Angptl4 αυξάνει τη σιαλυλίωση του Angptl4 και μειώνει την αλβουμινουρία κατά περισσότερο από 40%. Αυτές οι μελέτες υποδεικνύουν έναν βασικό ρόλο του εκκριθέντος από podocyte Angptl4 στο νεφρωσικό σύνδρομο.yt

Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση
Τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2
Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων
Τύπου-1 θρομβοσπονδίνη πρωτεϊνη 7A

Κυκλοφορούντες παράγοντες

Διάφοροι υποψήφιοι κυκλοφορούντες παράγοντες έχουν προταθεί. Ωστόσο, τα αποτελέσματά τους στα ποδοκύτταρα δεν επαρκούν για να εξηγήσουν συνολικά την παθογένεια και κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων.

Μια άμεση δοκιμή της δραστικότητας του "κυκλοφορούμενου παράγοντα" είναι η έκθεση ανθρώπινων υποκυττάρων σε καλλιέργεια σε ενεργό πλάσμα ασθένειας ανθρώπου και η εξέταση των άμεσων κυτταρικών επιδράσεων σε αυτό το κύτταρο στόχο. Έχει αποδειχθεί με τη χρήση αυτής της μεθόδου ότι το νεφρωσικό πλάσμα μεταβάλλει την εξαρτώμενη από διάφραγμα εξαρτώμενη από τη διάσπαση σηματοδότηση και μετακινεί τη νεφρίνη, την υποδοκίνη και την πρωτεΐνη που σχετίζεται με CD2 σε καλλιεργημένα ανθρώπινα υποοκύτταρα35. Αυτό έδειξε ότι υπάρχει ένας ορισμένος παράγοντας που αυξάνεται ή λείπει στο πλάσμα ασθένειας MCD.

Αιμοπεπτίνη (hemopexin)

Η αιμοπεπτίνη (Hpx) είναι μια κυκλοφορούσα πρωτεάση πλάσματος που συντίθεται στο ήπαρ. Η ενεργή ισόμορφη του Hpx αυξάνεται στα παιδιά με MCD36. In vitro, τα podocytes έδειξαν δραματική αναδιοργάνωση ακτίνης με απώλεια ινών στρες μετά από θεραπεία με Hpx37. Το φαινόμενο Hpx επί της ακτίνης εξαρτάται από την νεφρίνη ακολουθούμενη από την ενεργοποίηση RhoA και τη φωσφορυλίωση της πρωτεϊνικής κινάσης Β στην καθοδική οδό ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Τα αποτελέσματα ήταν αναστρέψιμα και παρεμποδίστηκαν με προ-επώαση με υγιείς αναστολείς πρωτεάσης ανθρώπινου πλάσματος ή σερίνης. Αν και οι μηχανισμοί ενεργοποίησης της Hpx στην ασθένεια είναι ασαφείς, ο LPS και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων (TNF) -α υποδεικνύονται ως πιθανοί ενεργοποιητές για να ενεργοποιήσουν την Hpx στο MCD38.

Τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2
Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων
Τύπου-1 θρομβοσπονδίνη πρωτεϊνη 7A

Πειραματικά μοντέλα της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων

Δεν υπάρχει έως σήμερα ένα αξιόπιστο ζωικό μοντέλο της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων, για δυο βασικούς λόγους. Πρώτα απ' όλα, η αιφνίδια εισβολή μαζικής πρωτεϊνουρίας, που χαρακτηρίζει τη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων στον άνθρωπο, τυπικά απουσιάζει στα πειραματικά μοντέλα. Επιπρόσθετα, στα πειραματικά μοντέλα το αρχικό πρότυπο των ελάχιστων αλλοιώσεων εξελίσσεται συνήθως σε πρότυπο εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης. Επομένως, φαίνεται ότι οι μελέτες σε πειραματικά μοντέλα προσφέρουν την ευκαιρία να διασαφηνιστούν οι μηχανισμοί πρόκλησης και όχι οξείας νεφρικής βλάβης. Η αργή και σταθερή αύξηση της πρωτεϊνουρίας θα προκύψει ως ένας παράγοντας εξέλιξης σε πολλές από τις παρακάτω περιγραφές. Οι ασυμφωνίες μεταξύ του ανθρώπινου MCD και των μοντέλων πρωτεϊνουρίας εγείρουν το κύριο ερώτημα γιατί το MCD μπορεί να διατηρήσει μια φυσιολογική σπειραματική δομή παρά την εξάλειψη των υποκυττάρων και τη βαριά πρωτεϊνουρία. Η σύντομη εμμονή της πρωτεϊνουρίας λόγω της ευαισθησίας στις θεραπείες και / ή η πιθανότητα εμφάνισης προστατευτικών παραγόντων στο ανθρώπινο MCD εμφανίζονται ως πιθανές εξηγήσεις, αλλά παραμένουν μοναδικά ως πιθανά ζητήματα για μελλοντικές μελέτες. Η νεφροπάθεια LPS είναι διαφορετική από τα άλλα μοντέλα όσον αφορά τον συγχρονισμό της πρωτεϊνουρίας, που συνήθως είναι παροδική, ενώ αναπτύσσονται νεφρικές αλλοιώσεις παρά την φυσιολογική ανάλυση ούρων. Έχοντας αυτό υπόψη, θεωρούμε ότι η περιγραφή των πειραματικών μοντέλων πρωτεϊνουρίας (περισσότερο από το MCD) είναι χρήσιμη για να διευκολύνει την κατανόηση του συνολικού προβλήματος της παθογένειας των μη ανοσολογικών νεφρικών αλλοιώσεων.Το νουρονικό νουκλεοζίτη (PAN) ήταν το πρώτο μόριο που χρησιμοποιήθηκε για την πρόκληση νεφρωσικού συνδρόμου σε αρουραίους. Προκαλεί απώλεια των πολυανιόντων της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (GBM) και της πρωτεϊνουρίας μέσα σε λίγες ημέρες από την ένεση (59). Το PAN μεταβολίζεται μερικώς σε υποξαντίνη σε σπειραματόζωα από δεαμινάση αδενοσίνης, φωσφορυλάση νουκλεοσιδίου πουρίνης και οξειδάση ξανθίνης, γεγονός που υποδηλώνει την επίδραση μιας μεταβολικής οδού που τελειώνει με σχηματισμό Ο-2 (60). Εντούτοις, οι παράγοντες δέσμευσης ελεύθερων ριζών δεν τροποποίησαν την τοξικότητα των ϊΝ νίνο και των υποοκυττάρων in vitro (60, 61) υποδεικνύοντας την ύπαρξη παράλληλων τοξικών οδών. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι, στα σπειραματόζωα, το PAN ρυθμίζει το B7-1, ένα μόριο που είναι γνωστό ότι προκαλεί την εξάλειψη του ποδιού και τη διάσπαση του φραγμού διαφράγματος σχισμής. Η αδριαμυκίνη (ADR) είναι ένα αντιβιοτικό ανθρακυκλίνης που έχει πλειοτροπικές επιδράσεις στα υποοκύτταρα. Μπορεί να μεταβάλει το DNA, να επάγει υπεροξείδωση λιπιδίων (62), και / ή να μεταβάλει άμεσα τον κυτταροσκελετό του κυττάρου (63). παράγει επίσης εξάντληση του μιτοχονδριακού DNA (64). Η ADR εισήχθη στην πειραματική νεφρολογία το 1982 (65), όταν παρατηρήθηκε ότι η έγχυση της σε αρουραίους καθόρισε ταχεία απώλεια πολυανιόντων GBM, πρωτεϊνουρίας και αρχικών ελάχιστων σπειραματικών μεταβολών. Σε ποντικούς, η ευαισθησία στο ADR συνδέθηκε με τη διατήρηση ενός λειτουργικού συστήματος μιτοχονδριακού DNA (66). Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η ADF νεφροπάθεια εμφανίστηκε μόνο σε ειδικά ενδογενή στελέχη σε συνδυασμό με μεταλλάξεις του γονιδίου Prkdc που κωδικοποιούν μια πρωτεΐνη κρίσιμη για την επιδιόρθωση DNA (66). Τα in vitro πειράματα υποδηλώνουν ότι οι ελεύθερες ρίζες είναι οι κυριότεροι παράγοντες δράσης της τοξικής επίδρασης που προκαλείται από το φάρμακο στα υποκύτταρα και η in vivo αναστολή της πρωτεϊνουρίας από τους συλλέκτες ελεύθερων ριζών υποστηρίζει αυτή την έννοια (67). Για τους παραπάνω λόγους, η ADR θεωρήθηκε ως ένα μικτό μοντέλο νεφρώσεως που επάγεται από οξειδωτικά μέσα στα οποία παίζει ρόλο ευαισθησία σε βλάβη μιτοχονδριακού ϋΝΑ (66). Το MCD είναι το αρχικό παθολογικό χαρακτηριστικό ενώ το FSGS αναπτύσσεται σε ημέρες και εβδομάδες σταθερής πρωτεϊνουρίας. Συνολικά, τα PAN και ADR περιγράφηκαν ενόψει ενός πιθανού παράλληλου μηχανισμού νεφρικής βλάβης: ακόμη και αν η συμμετοχή των οξειδωτικών στο PAN υποστηρίζεται από τη βιοχημεία των μεταβολιτών, εξακολουθούν να υπάρχουν ανησυχίες λόγω έλλειψης ανασταλτικών επιδράσεων των αντιοξειδωτικών. Το B7-1 μπορεί να αντιπροσωπεύει το στόχο της δράσης PAN στα υποκύτταρα (68) και όπως έχει αποδειχθεί ότι προκαλείται από το LPS σε ένα παροδικό μοντέλο πρωτεϊνουρίας (βλέπε παρακάτω).

Puromycin Aminonucleoside (PAN) νέφρωση

Η πουρομυκίνη ήταν το πρώτο αντιβιοτικό που χρησιμοποιήθηκε για τη πρόκληση νεφρωσικού συνδρόμου σε αρουραίους

Νεφροπάθεια από λιπισακχαρίδη (LPS nephropathy)
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Γενετική προδιάθεση


Εκτύπωση   Email
Πρόχειρο και σημειώσεις:

Β-κύτταρα

Το ενδιαφέρον για τη συμμετοχή των Β-κυττάρων στη παθογένεια της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων έχει πρόσφατα ανανεωθεί.

Τα τελευταία χρόνια, τα μονοκλωνικά αντισώματα αντι-CD20 (Rituximab) χρησιμοποιήθηκαν με επιτυχία στη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων (Ravani P et al. 2016), αντιπροσωπεύοντας αυτή τη στιγμή την πιο αποτελεσματική θεραπεία των ασθενών με MCD με εξάρτηση από στεροειδή (Ravani P et al. 2015).

Τα αντι-CD20 δεν είναι συνώνυμα των αναστολέων των Β-λεμφοκυττάρων, αφού έχει αποδειχθεί ότι, σε in vitro υποοκύτταρα, αυτά τα αντισώματα δεσμεύονται με το Sphingomyelin Phosphodiesterase-like 3b (SMPDL3B). Συγκεκριμένα, το σύμπλοκο ριτουξιμάμπη-CD20 μετατοπίζεται στη λιπιδική στρώση της κυτταρικής μεμβράνης, όπου αντιδρά με την πρωτεΐνη 3β της φωσφοδιεστεράσης της σφιγκομυελίνης (SMPDL-3b)

Μοριακές μελέτες έδειξαν ότι η δέσμευση της Rituximab με SMPDL3B σε υποκυτταρικά κύτταρα τροποποιεί την αλληλεπίδραση με τη συναπτοποδίνη και αποτρέπει την αναδιαμόρφωση κυτταροσκελετού που προκαλείται από ορό ασθενών με FSGS (55, 56). Υπάρχουν επίσης πιθανότητες ότι άλλες κυτταρικές σειρές, όπως το Th17, θα μπορούσαν να τροποποιηθούν με έγχυση Rituximab (57). Η αλληλεπίδραση μεταξύ του αντι-CD20 και του κυκλοφορούντος Th17 μπορεί να έχει άμεση παθογόνο επίδραση (58). Εκτός από το κλινικό ενδιαφέρον για το Rituximab, ο υποτιθέμενος ρόλος των Β-λεμφοκυττάρων στο MCD μελετήθηκε στο παρελθόν. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από ορισμένες έμμεσες ενώσεις. Ένα σημείο ενδιαφέροντος είναι η συσχέτιση του MCD με πολλαπλό μυέλωμα που συζητήθηκε παραπάνω (22), για το οποίο θεωρήθηκε ένας πιθανός μηχανισμός που συνδέεται με το φορτίο των ανοσοσφαιρινών. Σε γενικές γραμμές, το βασικό ζήτημα του ρόλου των Β κυττάρων στο MCD φαίνεται σήμερα ότι έχει ανανεωμένο ενδιαφέρον, αλλά χρειάζεται περαιτέρω μελέτη και συζήτηση.