Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι ένα πρότυπο βλάβης στο οπτικό μικροσκόπιο, που χαρακτηρίζεται από σκληρυντικές αλλοιώσεις με εστιακή σπειραματική εντόπιση και σε ορισμένα εκ των σπειραμάτων. Κλινικά εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία, με ή χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο, που συνήθως είναι ανθεκτικό στα κορτικοστερεοειδή. Αποτελεί μια από τις συχνότερες αιτίες νεφρωσικού συνδρόμου στον ενήλικο πληθυσμό, με αυξανόμενη επίπτωση τις τελευταίες δεκαετίες. Στη πλεινότητα των περιπτώσεων η νόσος θεωρείται πρωτοπαθής ή ιδιοπαθής. Η δευτεροπαθής μορφή της νόσου προκύπτει στα πλαίσια ενός ιδιαίτερα ευρέος και ετερογενούς φάσματος αιτιολογικών παραγόντων, που περιλαμβάνει γενετικές μεταλλάξεις, έκθεση σε φαρμακευτικούς παράγοντες, λοιμώδεις παράγοντες, άλλες σπειραματοπάθειες, καθώς επίσης και προσαρμοστικές απαντήσεις του σπειράματος σε καταστάσεις αιμοδυναμικής καταπόνησης. Ανεξάρτητα του αιτίου και παρά τους διαφορετικούς υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, η νόσος κατατάσσεται στις ποδοκυττοπάθειες. παρατεταμένη πορεία (περίπου 4-6 μήνες) από του στόματος γλυκοκορτικοειδή παραμένει η προτιμώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής του πρωτογενούς FSGS, με CNI (Κυρίως CsA) διατηρούνται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς ανθεκτικούς σε στεροειδή.

Επισκόπηση κύριων σημείων  

Εισαγωγικά στοιχεία

Η πρώτη μορφολογική απεικόνιση των αλλοιώσεων του FSGS σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο δημοσιεύθηκε από τον Fahr το 1925 (7) (Σχήμα 6.2). Ο Fahr απέδωσε την εστιακή τμηματική υαλίνωση στον τριχοειδή εκφυλισμό σε ασθενείς με νεφρωσική λιποειδή. Στη συνέχεια, σε μία μελέτη αυτοψίας του 1957 των παιδιών με το νεφρωσικό σύνδρομο, ο Rich (8) σημείωσε ότι τα παιδιά πεθαίνουν οξύτατα των μολυσματικών επιπλοκών, κυρίως εντός του 1ου έτους της διάγνωσης, είτε δεν εμφάνισαν αλλοιώσεις του FSGS είτε είχαν λίγες μόνο οι βλάβες που σχετίζονται με τα νεογναθικά σπειράματα, ενώ τα παιδιά που πεθαίνουν με ουραιμία και υπέρταση εμφανίζονται περισσότερο εκτεταμένη εμπλοκή του FSGS στο φλοιό. Αυτά τα ευρήματα έδειξαν ότι το FSGS ήταν μια προοδευτική νεφρική νόσο που αρχικά επηρέασε τα νεογναθωτιαία σπειράματα (8). Το 1970, οι Churg et al. (9) περιέγραψαν τα παθολογικά χαρακτηριστικά των FSGS στα παιδιά με το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο για τη Διεθνή Μελέτη των Ασθενειών των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC) και σημείωσε ότι το FSGS ήταν συνήθως ανθεκτικό στα στεροειδή και είχε κακή νεφρική πρόγνωση. Από τότε, έχουν υπάρξει μορφολογικές παραλλαγές των FSGS και έχουν αναγνωριστεί πολλές δευτερεύουσες αιτίες του FSGS, συμπεριλαμβανομένων των γενετικών και των αποκτώμενων μορφών.

Αιτιολογική ταξινόμηση: ιδιοπαθής και δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η διάκριση των δυο μορφών είναι σημαντική για τον καθορισμό της πρόγνωσης, της θεραπευτικής αντιμετώπισης, καθώς επίσης και για την εκτίμηση του ενδεχόμενου υποτροπής της νόσου στο νεφρικό μόσχευμα.

Σε γενικές γραμμές, η κλινική παρουσίαση διαφέρει μεταξύ των δύο μορφών. Οι ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση εκδηλώνουν τυπικά ανοιχτό νεφρωσικό σύνδρομο και συχνά συνυπάρχει υπέρταση, μικροσκοπική αιματουρία και κάποιου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια [Chun MJ et al. 2004, Rydel J et al. 1995]. Αντίθετα, στη δευτεροπαθή μορφή, και κατά κύριο λόγο στη λεγόμενη μετα-προσαρμοστική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, οι ασθενείς έχουν τυπικά μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία, στην αρχική εμφάνιση της νόσου, χωρίς οίδημα και υπολευκωματιναιμία, αν και νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία εκδηλώνεται τελικά και στη πλειονότητα αυτών των ασθενών με την πάροδο του χρόνου [Praga M et al. 2001, Kambham N et al. 2001].

Ιδιοπαθής (πρωτοπαθής) εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Η ιδιοπαθής ή πρωτοπαθής μορφή της νόσου περιλαμβάνει εξ' αποκλεισμού τις περιπτώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στις οποίες δεν αναγνωρίζεται οιοσδήποτε αιτιολογικός παράγοντας, στον οποίο θα μπορούσε να αποδοθεί.

Η πρωτοπαθής νόσος θεωρείται παραδοσιακά ότι οφείλεται σε κυκλοφορούντα παράγοντα που αυξάνει τη διαπερατότητα του σπειραματικού φραγμού διήθησης, με επακόλουθη διαφυγή λευκώματος και πρωτεϊνουρία. Έμμεσες ενδείξεις για κυκλοφορία ο παράγοντας πλάσματος περιλαμβάνει την ικανότητα να διαμορφώνεται πρωτεϊνουρία με ανοσοπροσρόφηση, δυναμικό λεπτά επανεμφάνισης της νόσου μετά από μεταμόσχευση νεφρού, και θεραπευτική μείωση της πρωτεϊνουρίας με πλασμαφαίρεση.69 Επιπλέον, δείγματα ορού από ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση προκαλούν αυξημένη διαπερατότητα στην αλβουμίνη σε απομονωμένα σπειραματόζωα και προκαλούν την εξάλειψη του ποδιού και πρωτεϊνουρία όταν εγχέονται σε αρουραίους.

Μεταξύ των υποψήφιων παραγόντων που έχουν κατά καιρούς από διάφορες ερευνητικές ομάδες προταθεί, το ενδιαφέρον έχει σήμερα επικεντρωθεί στον διαλυτό υποδοχέα ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (: soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, ή soluble urokinase receptor), τη τύπου καρδιοτροφίνης κυττοκίνη 1 (cardiotrophin-like cytokine 1) και το αντιγόνο CD80.

Τα στοιχεία που συνηγορούν υπέρ της συμμετοχής αυτών των παραγόντων στη πρόκληση ποδοκυτταρικής βλάβης και οι υποθετικοί μηχανισμοί που τη μεσολαβούν συζητούνται αναλυτικά στην ενότητα για τη παθογένεια της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.

Δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Ο όρος ΄γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση΄ περιλαμβάνει όλες τις μονο-γονιδιακές περιπτώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, δηλαδή αυτές που οφείλονται σε μεταλλάξεις ενός γονιδίου. Τα υπεύθυνα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εκφράζονται στα ποδοκύτταρα ή την σπειραματική βασική μεμβράνη. Η οφειλόμενη στις μεταλλάξεις οδηγούν σε βλάβη του σπειραματικού φραγμού διήθησης και πρωτεϊνουρία.

Πέραν των μονο-γονιαδιακών περιπτώσεων εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης Η συχνότητα εμφάνισης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης αυξάνεται στα μέλη της οικογένειας ασθενών με FSGS χωρίς μονογονικά μοτίβα κληρονομικότητας και είναι πιο συχνή στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους. Οι παραλλαγές των αλληλομόρφων της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) συνδέθηκαν αρχικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FSGS, σχετιζόμενης με HIV νεφροπάθειας και συσχετιζόμενης με την υπέρταση αρτηριοφλεξοσκληρώσεως σε αφρικανικούς Αμερικανούς και μπορεί επίσης να συνεισφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας ξκσε αυτόν τον πληθυσμό.37 Το αλληλόμορφο κινδύνου APOL1 οι παραλλαγές G1 και G2 είναι πολύ πιο συχνές στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή APOL1 G0 είναι πιο συνηθισμένη.38 Είναι ενδιαφέρον ότι οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 έχουν αντι-τρυπανοσωμική δραστηριότητα. αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρείχε εξελικτική πίεση που θα μπορούσε να εξηγήσει τον αυξημένο επιπολασμό αυτών των παραλλαγών σε άτομα που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική.38 Το προϊόν γονιδίου APOL1 εκφράζεται σε πολυάριθμους κυτταρικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων και των podocytes. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο και αυξάνουν τον κίνδυνο νεφροπάθειας παραμένουν άγνωστοι.

Η κλινική εμφάνιση της γενετικής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης είναι εξαιρετικά μεταβλητή, με διαφορές στην ηλικία έναρξης, τη διείσδυση γονιδίων, την παρουσία ή την απουσία NS και τον χρόνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε τελικού σταδίου (ESRD). Συνηθέστερα αφορά τον παιδιατρικό πληθυσμό. Ωστόσο μπορεί να επηρεάσει και τους ενήλικες (ηλικία εμφάνισης μετά από 18 ετών). Στην πραγματικότητα, μια αιτιακή μετάλλαξη έχει περιγραφεί στο 43% των οικογενειών και 10% των σποραδικών ενηλίκων περιπτώσεων που παρουσιάζουν ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (SRNS) [6]. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία μιας καλύτερης κατανόησης των μονογενών μορφών του FSGS στους ενήλικες, δεδομένου ότι η διάγνωση αυτή θα έχει σοβαρές επιπτώσεις στις στρατηγικές θεραπείας και στη μελλοντική επιτυχία της μεταμόσχευσης των νεφρών (χαμηλότερος κίνδυνος επανεμφάνισης σε σύγκριση με το πρωτογενές FSGS). Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά σχετικά με την κλινική παρουσίαση και τα ιστολογικά χαρακτηριστικά των ενηλίκων με γενετικές μορφές του FSGS. Σε αυτήν την επισκόπηση, συνοψίζουμε τα γενετικά, κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά των γενετικών FSGS σε ενήλικες και προτείνουμε μια στρατηγική διαλογής σε αυτόν τον πληθυσμό.

Ως σήμερα, μεταλλάξεις σε περισσότερα από 50 γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση μονογονικών μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ή ανθεκτικού στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου (πίνακας 1). Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αποτελούν συστατικά πρωτεϊνικών δομών ή σηματοδοτικών οδών, που είναι απαραίτητα για τη δομική ακεραιότητα και λειτουργική επάρκεια του φραγμού σπειραματικής διήθησης.

Πίνακας 1. Γενετικές αιτίες εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και νεφρωσικού συνδρόμου
Γονίδιο Θέση Πρωτεΐνη Κληρονομικότητα Κλινικός φαινότυπος
1. Πρωτεϊνες του σχισμοειδούς διαφράγματος
NPHS1 19q13.1 Nephrin AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο Φιλανδικού τύπου, παιδική FSGS
NPHS2 1q25.2 Podocin AR AR, πρώιμης παιδικής, εφηβικής ή ενήλικης εμφάνισης FSGS
CD2AP 6p12 CD2-associated protein AD, σπανίως AR Παιδική ή ενήλικη
CRB2 9q33.4 Crumbs homolog 2 AR Ενήλικης εμφάνισης FSGS
Συνδυάζεται με εγκεφαλική κοιλιομεγαλία
PLCE1 10q23.33 Phospholipase C ε 1 AR Πρώιμη παιδική
TRPC6 11q22.1 Transient receptor potential cation channel 6 AD Ενήλικη, σπανίως παιδική
2. Δομικές και λειτουργικές πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων
ACTN4 19q13 α-Actinin-4 AD Ενήλικη
MYO1E 15q22.2 Non-muscle myosin 1E AR Παιδική
MYH9 22q12.3 Myosin heavy chain 9 AD Παιδική
Σύνδρομο Epstein–Fechtner
INF2 14q32.33 Inverted formin 2 AD Ενήλικη
Νόσος Charcot–Marie–Tooth
ANLN 7p15-p14 Anillin AD Ενήλικη
ARHGDIA 17q25.3 Rho GDP dissociation inhibitor α AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο / πρώιμη παιδική
ARHGAP24 4q21.23 RhoGTPase activating protein 24 AD Πρώιμη παιδική
KANK 1 9p24.3 Kidney ankyrin repeat- containing protein 1 AR Πρώιμη ενήλικη
Νοητική αναπηρία
KANK 2 19p13.2 Kidney ankyrin repeat- containing protein 2 AR Πρώιμη παιδική
KANK 4 1p31.3 Kidney ankyrin repeat- containing protein 4 AR Πρώιμη παιδική
Νοητική αναπηρία, δυσμορφία προσώπου, μεσοκολπική επικοινωνία
3. Πρωτεΐνες πρόσφυσης
ITGA3 17q21.33 Integrin α3 AR Πρώιμη παιδική
Πομφολυγώδης επιδερμόλυση και διάμεση πνευμονική νόσο
ITGB4 17q11 Integrin β4 AR Πρώιμη παιδική
Πομφολυγώδης επιδερμόλυση και ατρησία πυλωρού
LAMB2 3p21 Laminin β2 AR Πρώιμη παιδική DMS ή FSGS
Σύνδρομο Pierson
4. Πρωτείνες σπειραματικής βασικής μεμβράνης
COL4A3 2q36-q37 α3 type IV collagen AR Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
COL4A4 2q35-q37 α4 type IV collagen AR Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
COL4A5 Xq22 α5 type IV collagen Φυλοσύνδετη Παιδική, ενήλικη
Σύνδρομο Alport ή οικογενής / σποραδική FSGS
LAMA 5 20q13.2-q13.3 Laminin alpha 5 AD Ενήλικη
5. Πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες
LMX1B 9q34 LIM homeobox transcription factor 1β AD Οικογενής FSGS
Σύνδρομο Nail–Patella
WT1 11p13 Wilms tumor 1 AD Παιδική, εφηβική
Σύνδρομο Frasier, σύνδρομο Deny–DrashΣύνδρομο Frasier syndrome: FSGS, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma
Deny–Drash syndrome: DMS, male pseudohermaphroditism, Wilms tumor
SMARCAL1 2q34-36 SMARCA-like protein AR Παιδική
Σπονδυλο-επιφυσιακή δυσπλασία Schimke
NXF5 Xq22 Nuclear RNA export factor 5 Φυλοσύνδετη Ενήλικη
6. Πρωτεϊνικά συμπλέγματα πυρηνικών πόρων
NUP93 16q13 Nucleoporin 93 kDa AR Παιδική
NUP205 7q33 Nucleoporin 205 kDa AR Παιδική
XPO5 6p21.1 Exportin 5 AR Παιδική
NUP107 12q15 Nucleoporin 107 kDa AR Παιδική
7. Βιοσύνθεση συνενζύμου Q10
ADCK4 19q13.2 aarF domain containing kinase 4 AR Παιδική ή πρώιμη ενήλικη
COQ2 4q21.23 Coenzyme Q2 hydroxybenzoate-polyprenyl transferase AR Παιδική
COQ6 14q24.3 Coenzyme Q6 monooxygenase AR Πρώιμη παιδική
PDSS2 6q21 Prenyl (decaprenyl) diphosphate synthase AR Συγγενές SRNS
8. Άλλες
MTTL1 mtDNA Mitochondrially encoded tRNA leucine 1 Μητρική Ενήλικη
SCARB2 4q13-21 Scavenger receptor class B member 2 AR Πρώιμη ενήλικη
CUBN 10p12.31 Cubilin AR Παιδική
DGKE 17q22 Diacylglycerol kinase AR Παιδική
PTRO 12p13-p12 Protein tyrosine phosphatase, receptor type O AR Παιδική
PMM2 16p13.3 Phosphomannomutase 2 AR Παιδική
WDR73 15q22 WD repeat domain 73 AR Παιδική
ALG1 16p13.3 Asparagine-linked glycosylation 1 AR Συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο

FSGS: εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, DMS: διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση, AR: αυτοσωματική-υπολειπόμμενη, AD: αυτοσωματική-κυρίαρχη

Η συχνότητα εμφάνισης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης αυξάνεται στα μέλη της οικογένειας ασθενών με FSGS χωρίς μονογονικά μοτίβα κληρονομικότητας και είναι πιο συχνή στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους. Οι παραλλαγές των αλληλομόρφων της απολιποπρωτεΐνης L1 (APOL1) συνδέθηκαν αρχικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης FSGS, σχετιζόμενης με HIV νεφροπάθειας και συσχετιζόμενης με την υπέρταση αρτηριοφλεξοσκληρώσεως σε αφρικανικούς Αμερικανούς και μπορεί επίσης να συνεισφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο διαβητικής νεφροπάθειας ξκσε αυτόν τον πληθυσμό.37 Το αλληλόμορφο κινδύνου APOL1 οι παραλλαγές G1 και G2 είναι πολύ πιο συχνές στους Αφροαμερικανούς απ 'ό, τι στους Καυκάσιους, μεταξύ των οποίων η παραλλαγή APOL1 G0 είναι πιο συνηθισμένη.38 Είναι ενδιαφέρον ότι οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου APOL1 έχουν αντι-τρυπανοσωμική δραστηριότητα. αυτό το προστατευτικό αποτέλεσμα μπορεί να παρείχε εξελικτική πίεση που θα μπορούσε να εξηγήσει τον αυξημένο επιπολασμό αυτών των παραλλαγών σε άτομα που ζουν στην υποσαχάρια Αφρική.38 Το προϊόν γονιδίου APOL1 εκφράζεται σε πολυάριθμους κυτταρικούς τύπους, συμπεριλαμβανομένων των αιμοπεταλίων, των μονοκυττάρων και των podocytes. Ωστόσο, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι παραλλαγές των αλληλόμορφων κινδύνου ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο και αυξάνουν τον κίνδυνο νεφροπάθειας παραμένουν άγνωστοι.

Η αξία του γενετικού έλεγχου των εφήβων ή ενήλικων ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση παραμένει προς το παρόν αμφιλεγόμενη. μπορεί να γίνει σχετικά γρήγορα αυτές τις μέρες, αλλά η θέση της στην κλινική πρακτική δεν είναι σαφής αυτή τη στιγμή. Η ερμηνεία των αρνητικών αποτελεσμάτων παραμένει ιδιαίτερα προβληματική καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μετάλλαξη σε μη κωδικοποιημένες περιοχές υποψήφιων γονιδίων ή μεταλλάξεις σε νέα γονίδια που δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Αναμφισβήτητα αυτή τη στιγμή υπάρχουν πολλά περισσότερα γενετικά αίτια για να ανακαλυφθεί η FSGS. Η αλληλουχία του Exome αναμένεται να βελτιώσει δραματικά τις γνώσεις μας από την άποψη αυτή. Ωστόσο, η αλληλούχιση του exome απαιτεί εξειδικευμένη υποστήριξη της βιοπληροφορικής για ανάλυση. Έχει προταθεί από ορισμένους συγγραφείς να εξετάσουν επίσης εφήβους και ενήλικες με ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο για να αποφευχθεί η περιττή έκθεση σε ανοσοκατασταλτικές θεραπείες δεύτερης γραμμής [20]. Ωστόσο, οι θεραπευτικές επιπτώσεις των αποτελεσμάτων του γενετικού διαγνωστικού ελέγχου, καθώς ορισμένοι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο που σχετίζεται με στεροειδή ανθεκτικό στη μετάλλαξη WT1 έχουν αναφερθεί ότι έχουν ευνοϊκή απόκριση στη κυκλοσπορίνη [23].

Στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης, η γενετική εξέταση θα μπορούσε να είναι χρήσιμη, καθώς έχει αποδειχθεί ότι οι ασθενείς με κληρονομικές μορφές FSGS έχουν χαμηλό κίνδυνο υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση [Weber S et al. 2004, Allen PJ et al. 2017].

Μη συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτΗ FSGS με την εμφάνιση ενηλίκων έχει συσχετιστεί με μεταλλάξεις σε περιορισμένο αριθμό γονιδίων.

Σε εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση σε ενήλικες το NPHS2 γονίδιο είναι το γονίδιο που συνηθέστερα εμπλέκεται. Ακολουθεί την αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή κληρονομικότητας και ο αναφερόμενος επιπολασμός κυμαίνεται από 4% έως 30% σε οικογενείς περιπτώσεις και από 0 έως 11% στις σποραδικές περιπτώσεις νόσου (Tsukaguchi H et al. 2002, Sadowski CE et al. 2015, Machuca E et al. 2009, Tonna SJ et al. 2008, He N et al. 2007)   (30 , 31, 44, 45, 48). Στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης, ο συνηθέστερος γονότυπος που συνδέεται με την FSGS με την έναρξη του ενήλικα είναι μια ετεροζυγωτική ένωση στο NPHS2 γονίδιο, με συνδυασμό αλληλόμορφων R229Q και παθογόνων μεταλλάξεων NPHS2 που αντιπροσωπεύουν σχεδόν το 95% των περιπτώσεων μετάλλαξης γονιδίου podocin [49]. Το R229Q αλληλόμορφο έχει συχνότητα περίπου 3% στον πληθυσμό της Δυτικής Ευρώπης και μπορεί να δράσει ως τροποποιητής της νόσου που θα προδιαθέτει τα άτομα να αναπτύξουν NS μετά από νεφρική προσβολή [44]. Στην πραγματικότητα, FSGS πρώιμης έναρξης έχει περιγραφεί όταν το αλληλόμορφο R229Q σχετίζεται με ειδικές γονιδιακές μεταλλάξεις όπως L327F ή A297V [50]. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις INF2 αντιπροσωπεύουν τη συνηθέστερη αιτία της αυτοσωματικής δεσπόζουσας FSGS, που αντιπροσωπεύει έως και το 17% των οικογενειών και το 1% των σποραδικών περιπτώσεων [40-42]. Οι μεταλλάξεις TRPC6 ανιχνεύθηκαν με επικράτηση μέχρι 15% σε οικογενειακές περιπτώσεις και 2,5% σε σποραδικές περιπτώσεις [6, 31, 34, 37, 47]. Οι μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια, όπως το ACTN4, το CD2AP και το ANLN, είναι σπάνιες αιτίες FSGS και έχουν περιγραφεί σχεδόν αποκλειστικά σε οικογενειακές περιπτώσεις [51-55].

Συνδρομικές μορφές

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Σχετιζόμενη με ιογενείς λοιμώξεις εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι λοιμώδεις παράγοντες που έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιλαμβάνουν τον HIV, τον παρβοϊό Β19, τον κυτταρομεγαλοϊό, τον ιό Epstein-Barr.

Η αιτιολογική συσχέτιση της HIV λοίμωξης με την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι η μόνη επαρκώς τεκμηριωμένη βιβλιογραφικά. Οφείλεται σε άμεση μόλυνση των νεφρικών παρεγχυματικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ποδοκυττάρων και επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων [Bruggeman LA et al. 2000], από τον HIV, που εξαρτάται  από τις δομικές πρωτεΐνες Nef και Vpr του HIV [Zuo Y et al. 2006, -58]. Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από κατάρρευση της σπειραματικής τριχοειδικής αγκύλης (συμπτωτική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, collapsing glomerulopathy) με συνοδό μικροκυστική διάταση και φλεγμονή των νεφρικών σωληναρίων (σωληναριίτιδα) και οίδημα του διάμεσου νεφρικού ιστού [Cohen AH and Nast CC. 1988]. Αναφέρεται ως σχετιζόμενη με τον HIV νεφροπάθεια (HIVAN) και είναι η συχνότερη νεφρική επιπλοκή της HIV λοίμωξης στα άτομα της μαύρης φυλής.

Στη HIVAN, όπως και στις υπόλοιπες περιπτώσεις συμπτωτικής εστιακής τμηματικής σπειραματονεφρίτιδας, τα προσβεβλημένα ποδοκύτταρα χάνουν τον μετα-μιτωτικό τους φαινότυπο και αποδιαφοροποιούνται. Οι μεταβολές αυτές περιλαμβάνουν την είσοδο των ποδοκυττάρων εκ νέου στον κυτταρικό κύκλο λόγω μειο-ρύθμισης των αναστολέων της εξαρτώμενης από τη κυκλίνη κινάσης, την αυξημένη έκφραση δεικτών πολλαπλασιασμού, και τέλος την απώλεια έκφρασης ορισμένων ειδικών για τα ώριμα ποδοκύτταρα δεικτών, συμπεριλαμβανομένων CD10 / CALLA, Υποδοχέας C3b, GLEPP-1, υποκοκυξίνη, συναπτοποδίνη και, σημαντικότερα, WT1 (Barisoni L et al. 1999Barisoni L et al. 2000,  -88). Αυτή η διαδικασία, που ονομάζεται δυσλειτουργία των ποοκυττάρων ή αποδιαφοροποίηση των ποοκυττάρων, δεν παρατηρείται σε άλλη πρωτεϊνική νεφρική νόσο που χαρακτηρίζεται από βλάβη των ποοκυττάρων μαζί με την εξάλειψη της ποδιού, όπως η ασθένεια ελάχιστης αλλαγής και η μεμβρανώδης νεφροπάθεια.Παρά τη μαζική πρωτεϊνουρία, το οίδημα τυπικά απουσιάζει, λόγω της οφειλόμενης στη σωληναριακή βλάβη μειονεκτικής νεφρικής επαναρρόφησης Na+.

Η νεφρική βλάβη οφείλεται σε άμεση μόλυνση των νεφρικών παρεγχυματικών κυττάρων και εξαρτάται 

Ο τύπος σκλήρυνσης τροποποιείται από γενετικό υπόβαθρο σε πειραματικά μοντέλα και επίσης πιθανό στον άνθρωπο. Τα C57 μαύρα ποντίκια που υπερεκφράζουν τις πρωτεΐνες του HIV έδειξαν τον συνηθισμένο τύπο σκλήρυνσης, ενώ τα πιο ευαίσθητα μικτά υποστρώματα υποβάθρου έδειξαν καταρρέουσα σπειραματουρία.57 Μεταξύ των ασθενών που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV, οι Αφροαμερικανοί αναπτύσσουν πολύ περισσότερο μια μορφή κατάρρευσης FSGS, ενώ ο συνήθης τύπος FSGS, πολλαπλασιαστική νόσος και ακόμη και MCD παρατηρούνται συχνότερα στους Καυκάσιους.54,59 Ωστόσο, μεταξύ των ασθενών με σχετιζόμενη με HIV νεφροπάθεια, οι παθολογικές βλάβες είναι εξίσου σοβαρές σε αυτούς που εκδηλώνουν ή δεν εκφράζουν τα αλληλόμορφα κινδύνου APOL1 G1 ή G2. ότι οι πρόσθετοι τραυματισμοί και οι υποκείμενοι παράγοντες ευαισθησίας πέρα ​​από τις παραλλαγές της APOL1 συνεισφέρουν στο φαινότυπο και τη σοβαρότητα του FSGS σε ασθενείς με λοίμωξη HIV. Ο παρβοϊός Β19 έχει επίσης επιδημιολογικά συνδεθεί με το FSGS, ιδιαίτερα με την παραλλαγή που καταρρέει, αλλά η άμεση αιτιώδης αιτία για τη συμμετοχή του στις αλλοιώσεις του FSGS είναι ελλιπής.60 Ορισμένοι ασθενείς έχουν επίσης επιδείξει αλλοιώσεις FSGS όταν έχουν μολυνθεί με κυτταρομεγαλοϊό, ιό Epstein-Barr ή ιό πιθήκου 40.2

Επαγόμενη από φάρμακα εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιλαμβάνουν την ηρωίνη, τη διφωσφονική παμιδρανάτη, την ιντερφερόνη, τους αναστολείς της καλισνευρίνης.

Παμιδρονάτη

Όλες οι μορφές ιντερφερόνης, συμπεριλαμβανομένης της ιντερφερόνης άλφα (που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία της ηπατίτιδας C), της ιντερφερόνης βήτα (που χορηγείται στη σκλήρυνση κατά πλάκας), και της ιντερφερόνης γάμμα (που χορηγείται στη χρόνια κοκκιωματώδη νόσο και τη κακοήθη οστεοπέτρωση), έχουν αιτιολογικά ενοχοποιηθεί για δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση [Markowitz GS et al. 2010].

Αναστολείς της καλσινευρίνης

sirolimus

Δυσπροσαρμοστική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

ορε ιοθρ εγθιοθρειογοι ιξιερ οιγφηοιεργ ιοξοι ιξεορι ιξεριο γορθςθςθρτ γοιρτ

Νεφρική ιστοπαθολογία

In early studies of children dying of nephrosis (some of whom presumably had primary FSGS), the kidneys were described as enlarged and swollen, with fat-filled cortices (7). This fatty appearance is attributable to the abundant lipid resorption droplets seen histologically in proximal tubular epithelial cells. In cases where FSGS has progressed to ESRD, the kidneys show bilateral symmetric shrinkage.

Φωτονικό μικροσκόπιο

lomeruli ○ Η σκλήρυνση περιλαμβάνει μερικά σπειράματα (εστιακά) και μόνο ένα τμήμα του σπειραματικού σχήματος (τμηματικό) - Διαγνωσμένη ακόμη και όταν συμμετέχει μόνο 1 σπειράμα - Η σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί να είναι περιστασιακή εύρεση και δεν είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για τη διάγνωση του FSGS ○ Ανοχές (synechiae) σπειροειδούς δέσμης στο Bowman ο χώρος συχνά συνοδεύει την σπασμική σκλήρυνση και είναι συχνά παρατηρείται νωρίς στη διαδικασία σκλήρυνσης ○ Υαλίνωση - Η μερίδα της σπειραματικής εμπλοκής έχει ομαλή, υαλώδη (υαλώδη) εμφάνιση - Συνήθως πιστεύεται ότι συμβαίνει από την ύπνωση του πλάσματος πρωτεΐνες ○ Αυξημένη μήτρα με εξάλειψη τριχοειδούς σπειραματοειδούς μονάδα φωτισμού ○ Η FSGS έχει τοπική κατανομή, ξεκινώντας από το διακλάδωση κορτικοεπιθυλακίων (juxtamedullary) (CMJ) - Σημαντικό να σημειωθεί αν η δειγματοληψία CMJ είναι περιλαμβάνεται ○ Η σπειραματική υπερτροφία συχνά συνοδεύει το FSGS - Δυνητικός δείκτης υποκατάστασης σε περιπτώσεις χωρίς δειγματοληψία σπασμωδική σκλήρυνση •

Σωλήνες Τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα περιέχουν επαναπορρόφηση PAS (+) σταγονίδια λόγω σπειραματικής πρωτεϊνουρίας ○ Η ατροφία του σωληναρίου είναι συνήθως μόνο εστιασμένη νωρίς κατά τη διάρκεια της FSGS - Ο ΤΒΜ παχύνεται σε περιοχές ατροφίας - Η ατροφία του σωληναρίου μπορεί να είναι πιο εμφανής αργά πορεία της νόσου ○ Μεταβολές στις σωληναριακές προεξοχές κατά την κατάρρευση παραλλαγές του FSGS και του HIVAN - Κυστική διαστολή και πιο εξέχουσα λεμφοειδής διηθώ • Interstitium ○ Η ενδιάμεση ίνωση (IF) μπορεί να είναι παρούσα και τυπικά εστιακός - Μερικές περιπτώσεις έχουν εκτεταμένη IF-σωληνοειδή ατροφία (TA), και IF / TA σε νεαρούς ασθενείς μπορεί να υποδηλώνει μη δειγματοληψία FSGS σε ασθενείς χωρίς ταυτοποίηση σπειραματοσκλήρυνσης ○ Η ενδιάμεση φλεγμονή απουσιάζει ή είναι ελάχιστη •

Σκάφη ○ Η αρτηριοριακή υαλώδωση και η αρτηριακή ινώδης ίνωση μπορεί να είναι εξέχουσα καθυστερημένη πορεία του FSGS

Μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού και ανοσοϊστοχημεία

Τα ευρήματα της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στον ανοσοφθορισμό δεν είναι ειδικά.

Στις θέσεις σπειραματικής σκλήρυνσης και υαλίνωσης υπάρχει θετική χρώση για την IgM ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Στις ίδιες θέσεις μπορεί να υπάρχει ασθενέστερη χρώση για την IgG ανοσοσφαιρίνη και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος. Όπως επιβεβαιώνεται με την απουσία, στις αντίστοιχες θέσεις, πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, τα ευρήματα αυτά δεν αντιστοιχούν σε εναποθέσεις ανοσυμπλεγμάτων. Ως εκ τούτου θεωρείται ότι στερούνται παθογενετικής σημασίας καθώς οφείλονται σε παθητική παγίδευση των συστατικών αυτών στις θέσεις σκλήρυνσης και υαλίνωσης. Ωστόσο, πρόσφατα μια εναλλακτική υπόθεση έχει προταθεί, και συγκεκριμένα ότι η προκαλούμενη από μη ανοσολογική βλάβη αποκάλυψη σπειραματικών νεο-επιτόπων, μπορεί να οδηγήσει δευτερογενώς σε εναποθέσεις IgM ανοσοσφαιρίνης και επακόλουθη ενεργοποίηση του συμπληρώματος [Strassheim D et all. 2013]. Παρότι ένα τέτοιο φαινόμενο δεν αμφισβητεί τον παθογενετικό πυρήνα της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, ως ποδοκυττοπάθειας, υπάρχουν ενδείξεις ότι ενδεχομένως τροποποιεί την εξέλιξη της νόσου [Zhang YM et all. 2016].

Στα μη προσβεβλημένα σπειράματα και στις μη σκληρυντικές περιοχές των προσβεβλημένων σπειραμάτων ο ανοσοφθορισμός είναι τυπικά αρνητικός. Ορισμένες φορές μπορεί να παρατηρηθεί ασθενής και λεπτή μεσαγγειακή χρώση για την IgM ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Τα ευρήματα αυτά είναι μη ειδικά και δεν αξιολογούνται, δεδομένου ότι μπορεί να βρεθούν και επί απουσίας σπειραματικής νόσου.

Στα ποδοκύτταρα και στα εγγύς επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να υπάρχει θετική χρώση για τη λευκωματίνη, τις ανοσοσφαιρίνες IgA και IgG και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος. Τα ευρήματα αυτά αντιστοιχούν στα σταγονίδια ενδοκυτταροπλασματικής επαναρρόφησης των πρωτεινών.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Η εξάλειψη της διαδικασίας ποδιών (FPE) τυπικά δεν έχει ολοκληρωθεί • Το δευτερογενές FSGS εμφανίζει συνήθως λιγότερο FPE από το ιδιοπαθή μορφές του FSGS • Στο HIVAN, μερικές φορές μπορεί να υπάρχουν σωληνοειδείς εγκλείσεις αναγνωρισθείς • Υποεπιλεκτική πολυελασματοποίηση του GBM σε παραλλαγή που καταρρέει

Το κύριο εύρημα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών και η επιπέδωση της βασικής επιφάνειας των ποδοκυττάρων. Το εύρημα αυτό, αντίθετα με την εστιακή και τμηματική κατανομή των σκληρυντικών αλλοιώσεων, εμφανίζει διάχυτο πρότυπο κατανομής: δεν περιορίζεται μόνο στις τριχοειδικές θέσεις που καλύπτουν τις σπειραματικές σκληρυντικές αλλοιώσεις, αλλά υπάρχει επίσης και σε μη σκληρυμμένα σπειράματα, σε έκταση μεγαλύτερη του 50% της συνολικής τριχοειδικής επιφάνειας (εικόνα). Η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών συνίσταται σε επανενσωμάτωσή τους στις πρωτογενείς προσεκβολές ή στο κυτταρικό σώμα και είναι το αποτέλεσμα της αναδιαμόρφωσης του κυτταροσκελετού των ποδοκυττάρων. Μάλιστα σε ορισμένες περιπτώσεις, το σώμα των ποδοκυττάρων φαίνεται να επικάθεται άμεσα στη σπειραματική βασική μεμβράνη, χωρίς να αναγνωρίζονται ούτε καν οι πρωτογενείς προσεκβολές (εικόνα). Όπως συζητείται αναλυτικά στη παθογένεια της νόσου, οι υπερδομικές αυτές αλλαγές, ενώ εξασφαλίζουν ως ένα βαθμό τη στέρεη πρόσφυση των ποδοκυττάρων στη σπειραματική βασική μεμβράνη και προστατεύουν το σπείραμα από την επιθηλιακή απογύμνωση της σπειραματικής μεμβράνης και τη πρόοδο της σπειραματοσκλήρυνσης, συνδυάζονται με απώλεια των σχισμοειδών διαφραγμάτων με επακόλουθη δομική και λειτουργική βλάβη του φραγμού διήθησης.

Η εξάλειψη των δευτερογενών ποδοειδών προσεκβολών είναι μια στερεότυπη απάντηση των ποδοκυττάρων όταν υπόκεινται σε άλλοτε άλλο χρόνιο βλαπτικό ερέθισμα (Asanuma K, Mundel P. 2003), και παρατηρείται και σε άλλες πρωτεϊνουρικές νεφρικές νόσους, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσων, της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, της IgA νεφροπάθειας και της διαβητικής νεφροπάθειας. Στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, όπως και στη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων, η προσβολή των ποδοκυττάρων δεν μεσολαβείται από ανοσυμπλέγματα ή το συμπλήρωμα, και επιπλέον δεν αναγνωρίζονται άλλες υπερδομικές διαταραχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης· για το λόγο αυτό αμφότερες οι νόσοι ταξινομούνται στις ποδοκυττοπάθειες. Παρότι είναι το ιστολογικό ισοδύναμο της πρωτεϊνουρίας, ο βαθμός εξάλειψης των ποδοειδών προσεκβολών, τουλάχιστον στην ανθρώπινη νόσο, δεν εξαρτάται από το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας (van den Berg JG et al. 2004), γεγονός που υποδηλώνει ότι η έκταση του φαινομένου της εξάλειψης καθορίζεται από τη φύση του υποκείμενου παθογενετικού μηχανισμού. Μια πρόσφατη μορφομετρική μελέτη έδειξε ότι το μέσο πλάτος της πορείας του ποδιού ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στο πρωτογενές FSGS σε σύγκριση με το MCD και το δευτερεύον (προσαρμοστικό) FSGS (49), γεγονός που υποδηλώνει ότι ο βαθμός της εξάλειψης του ποδιού είναι χρήσιμη ένδειξη για τη διάκριση του πρωτογενούς FSGS από προσαρμοστικές μορφές. Τα ωοθυλάκια μπορούν να διογκωθούν και να παρουσιάσουν αυξημένη περιεκτικότητα σε οργανίδια, μικροβυθισμένες προβολές επιφάνειας και απώλεια πρωτογενών διεργασιών. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το σώμα των κυττάρων των θυρεοειδικών κυττάρων εμφανίζεται να κάθονται κατευθείαν στο GBM, χωρίς αναγνωρίσιμες πρωτογενείς διαδικασίες. Πολλά διαφράγματα σχισμών φιλτραρίσματος μετατοπίζονται ή χάνονται. Τα νημάτια ακτίνης των υποκυττάρων τυπικά υφίστανται αναδιάταξη για να σχηματίσουν ένα πυκνό κυτταροσκελετικό "χαλί" παράλληλο προς την κατεύθυνση του GBM, στο βασικό κυτταρόπλασμα πάνω από τις διεργασίες του αφαιρούμενου ποδιού. Η απόσπαση και η ανύψωση των τραυματισμένων podocytes από το GBM μπορεί να παρατηρηθεί (Εικ. 6.23). Αυτές οι αλλαγές ακολουθούνται συχνά από την τοποθέτηση μιας λειωμένης νεομεμβράνης μεταξύ αποσπασμένων σπλαχνικών επιθηλιακών κυττάρων και του υποκείμενου GBM. Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι αυτή η χαλαρότερη μήτρα, η οποία είναι λιγότερο πυκνή ηλεκτρονίων από το κανονικό GBM, προέρχεται από βρεγματικά κύτταρα που έχουν αντικαταστήσει χαμένα υποκυτταρικά (43). Κυτταροπλασματικά ηλεκτρονικά σταγονίδια πυκνής πρωτεΐνης είναι κοινά σε περιπτώσεις σοβαρής πρωτεϊνουρίας. Οι αλλοιώσεις της υαλίνωσης χαρακτηρίζονται από συσσώρευση πυκνού υλικού άμορφου ηλεκτρονίου, που μερικές φορές περιέχει διαυγείς, στρογγυλεμένες εγκλείσεις που αντιπροσωπεύουν παγιδευμένο λιπίδιο και τυπικά εντοπίζονται στην περιοχή υπέρ-μεμβράνης (δηλ. Μεταξύ του ενδοθηλιακού κυττάρου και του GBM). Τα κύτταρα ενδοκυττάριου αφρού είναι στρογγυλεμένα κύτταρα με κυτταροπλασματική κενοτοπική πλούσια σε ηλεκτρόνια πλούσια σε λιπίδια (Σχήμα 6.24).

Μορφολογική ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Πέντε τα κύρια μικροσκοπικά μοτίβα φωτός των FSGS έχουν έχουν οριστεί, συμπεριλαμβανομένου του FSGS (δεν ορίζεται άλλως [NOS]), περιμετρική παραλλαγή, κυτταρική παραλλαγή, άκρη παραλλαγή και παραλλαγή που καταρρέει. Αν και η εμφάνιση του σπειρατοειδούς δέσμης διαφέρει σε αυτά μορφές, όλες μοιράζονται το κοινό χαρακτηριστικό του podocyte μεταβολές στο υπερκρατικό επίπεδο.

Συμπτωτική μορφή (collapsing variant)

Η μορφή με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης (collapsing variant) χαρακτηρίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης σε συνδυασμό με υπερτροφία και υπερπλασία των υπερκείμενων ποδοκυττάρων, ανεξάρτητα από τα ευρήματα σε άλλα σπειράματα. Η κατάρρευση είναι συνήθως σφαιρική παρά τμηματική. Η υπερπλασία των ποδοκυττάρων στο χώρο του Bowman δίνει τη εικόνα ψευδομηνοειδών σχηματισμών. Η εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των ποοδοκυττάρων είναι συνήθως διάχυτη. Τυπικά συνυπάρχει σοβαρού βαθμού σωληναριοδιάμεση βλάβη, με παρουσία μικροκυστικών διατάσεων των σωληναρίων, διθόγκωση και οίδημα των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων με παρουσία σταγονιδίων επαναρρόφησης πρωτεϊνών υαλίνης. Η συμπτωτική μορφή μπορεί να είναι ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής. Στα δευτεροπαθή αίτια περιλαμβάνονται ιοί (HIV, παρβοϊός B19), φάρμακα (παμιδρονάτη, ιντερφερόνης α, β και γ1) και ορισμένες καταστάσεις όπως το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και η οξεία αγγειο-αποφρακτική ασθένεια. Επίσης σε Αφρο-αμερικανούς με HIV λοίμωξη ή συστηματικό λύκο, η συμπτωτική μορφή έχει συσχετιστεί με την υπάρξη των αλληλίων κινδύνου της απο-λιποπρωτεϊνης-L1.

Πρωτοβάθμια ή δευτερεύουσα σε Ιοί: HIV-1, παρβοϊός Β19, SV40, ΕΒν, CMV, αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο Φάρμακα: παμιδρονάτη και ιντερφερόνη Βαζο-αποφρακτική ασθένεια: αθηροεμβολία, αναστολέας καλσινευρίνης νεφροτοξικότητα και χρόνια αλλομοσχεύματος νεφροπάθεια Η πιο επιθετική παραλλαγή των βασικών FSGS με μαύρη φυλετική υπεροχή και σοβαρή νεφρωτικό σύνδρομο. Η χειρότερη πρόγνωση, με κακή απόκριση γλυκοκορτικοειδή και ταχεία πορεία προς νεφρική αποτυχία.

Μορφή με αλλοίωση της κορυφής (tip variant)

Η μορφή με αλλοίωση της κορυφής (tip variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική βλάβη στο περιφερικό, προς τον ουρικό πόλο, τεταρτημόριο της τριχοειδικής αγκύλης. Η βλάβη συνίσταται είτε σε προσκόληση της τριχοειδικής αγκύλης στη κάψα του Bowman, είτε σε κυτταρική συρροή ποδοκυττάρων, επιθηλιακών τοιχωματικών ή εγγύς σωληναριακών κυττάρων. Εξ΄ ορισμού επίσης η διάγνωση αυτής της μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό της μορφής με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης.

Συνήθως παρουσιάζεται με απότομη έναρξη της νεφρωτικό σύνδρομο. Πιο συνηθισμένο σε λευκό αγώνας. Η καλύτερη πρόγνωση, με την υψηλότερη ποσοστό ανταπόκρισης σε γλυκοκορτικοειδή και χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης.

Κυτταρική μορφή (cellular variant)

Η κυτταρική μορφή (cellular variant) ορίζεται από την παρουσία ενός τουλάχιστον σπειράματος με τμηματική ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα που καταλαμβάνει το 25% τουλάχιστον της τριχοειδικής αγκύλης και αποφράσει τον τριχοειδικό αυλό (εικόνα 4). Στην ενδοτριχοειδική υπερπλασία μπορεί να συνεισφέρουν, κατά περίπτωση, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αφρώδη κύτταρα και τα διηθούντα λευκοκύτταρα. Μερικές από αυτές τις αλλοιώσεις συνοδεύονται από αφρώδες υαλώδες υλικό, ινώδες και καρυόρροπες, που μοιάζουν με τμηματικές νεκρωτικές αλλοιώσεις, αλλά χωρίς ρήξη της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Επειδή η συρροή αφρωδών κυττάρων μπορεί να παρατηρηθεί και σε άλλες παραλλαγές της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η διάγνωση της κυτταρικής μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό των μορφών με αλλοίωση της κορυφής και με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης. Οι κυτταρικές αλλοιώσεις απαντώνται συνήθως στην περιφερική θύσανο [2]. Αυτή η παραλλαγή μπορεί να μην έχει καμία ένδειξη τμηματικών ουλών, που μιμούνται μια εστιακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα. Η εξάλειψη των ποδιών είναι συνήθως σοβαρή [2]. Αυτή είναι η λιγότερο κοινή παραλλαγή αλλά παρουσιάζει κακή πρόγνωση [20]. Σε αντίθεση με την αρχική περιγραφή μιας κυτταρικής βλάβης [21], η ταξινόμηση της Columbia περιορίζει την υπερκυτταρικότητα στο ενδοκολπικό διαμέρισμα του σπειραματόζωου και δεν εμφανίζεται (όπως αναφέρθηκε αρχικά) με την κατάρρευση των σπειραματικών βασικών μεμβρανών. Επομένως, οι ανωμαλίες των υποκυττάρων δεν αποτελούν καθοριστικό χαρακτηριστικό της κυτταρικής παραλλαγής. Οι Stokes και D'Agati [2] επεσήμαναν ένα πρόβλημα στην αναγνώριση των κυτταρικών αλλοιώσεων επειδή τα ενδοκυτταρικά αφρώδη κύτταρα δεν είναι ένα ειδικό χαρακτηριστικό, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε κάποιο βαθμό σε άλλες παραλλαγές. Αυτό που διακρίνει την κυτταρική παραλλαγή είναι η επεκτατική, καθαρά κυτταρική φύση των ενδοκολπικών αλλοιώσεων που τυπικά δεν έχουν αξιοσημείωτη εξωκυτταρική μήτρα.

Η κυτταρική παραλλαγή είναι η λιγότερο συχνή μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και σχετίζεται συνήθως, αλλά όχι αποκλειστικά, με την ιδιοπαθή νόσο. Θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει ένα πρόωρο στάδιο στην εξέλιξη των σκληρυντικών αλλοιώσεων.

Υπάρχει εκτεταμένη απόσυσρση των ποδοειδών προσεκβολών και τυπικά εκδηλώνεται ως νεφρωσικό σύνδρομο.

Περιπυλαία μορφή (perihilar variant)

Η περιπυλαία μορφή (perihilar variant) ορίζεται από την ύπαρξη περιφερικής, στον αγγειακό πόλο του σπειράματος, σκλήρυνσης και υαλίνωσης που καταλαμβάνει περισσότερα των 50% των σπειραμάτων με τμηματική σκλήρυνση (εικόνα 5). Εξ΄ ορισμού επίσης η διάγνωση αυτής της μορφής προϋποθέτει τον αποκλεισμό των μορφών με κατάρρευση της τριχοειδικής αγκύλης και με αλλοίωση της κορυφής καθώς επίσης και της κυτταρικής μορφής. Αυτή η μορφή έχει περιγραφεί τόσο σε πρωτογενή FSGS όσο και σε δευτερογενείς προσαρμοστικές μορφές που προέρχονται από απώλεια νεφρών ή σπειραματική υπέρταση (δηλ. Λόγω παχυσαρκίας, νεφροπάθειας αναρροής, υπέρτασης και δρεπανοκυτταρικής νόσου), συνήθως συνοδεύεται από σπειραματική υπερτροφία. Στις προσαρμοστικές συνθήκες, η ανακλαστική διάταση του προσαγωγού αρτηριδίου που οδηγεί σε σπειραματική υπέρταση μπορεί να προκαλέσει ιδιαίτερη πίεση στο περιφερικό τμήμα [20].

Η εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων είναι συνήθως εστιακή και σχετικά ήπια.Η εξάλειψη των ποδιών είναι σχετικά ήπια και εστιακή, που πιθανώς αντανακλά το ετερογενές προσαρμοστικό απόκριση των σπειραμάτων. Κοινή στην προσαρμοστική FSGS που σχετίζεται με την παχυσαρκία, αυξημένα άπαχη σωματική μάζα, παλινδρόμηση νεφροπάθεια, υπερτασική νεφροσκλήρυνση, δρεπανοκυτταρική η αναιμία και η νεφρική αγγειάνωση. Προδιάθεση για αγγειακό πόλο πιθανόν να οφείλεται κανονικά αυξημένες πιέσεις φιλτραρίσματος στο εγγύς προσαγωγό άκρο του σπειραματικού τριχοειδούς στρώματος, που αυξάνονται κάτω όρους αντισταθμιστικής τη ζήτηση και τη αγγειοδιαστολή του προσαγωγού αρτηριδίου. Στα προσαρμοστικά FSGS, ασθενείς είναι πιο πιθανό να παρουσιάσουν με υπονεφροτικό πρωτεϊνουρία και φυσιολογική επίπεδα αλβουμίνης στον ορό.

Κλασική μορφή (NOS -not otherwise specified- variant)

Η διάγνωση της κλασικής μορφής (NOS -not otherwise specified- variant) γίνεται εξ΄ αποκλεισμού, εφόσον υπάρχουν σπειραματικές σκληρυντικές αλλοιώσεις με εστιακή και τμηματική κατανομή και δεν ικανοποιούνται τα κριτήρια οιασδήποτε άλλης μορφής. Είναι η συνηθέστερη μορφή και ενδεχομένως έχει παρατηρηθεί από επαναλαμβανόμενες βιοψίες ότι άλλες παραλλαγές μπορεί να εξελιχθούν σε FSGS NOS με την πάροδο του χρόνου

Ευρήματα που συνηγορούν υπέρ δευτεροπαθούς νόσου

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Παθογένεια της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Κυκλοφορούντες παράγοντες

λιξποξποξ

  • την επανεμφάνιση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης άμεσα μετά από τη μεταμόσχευση νεφρού,
  • την πρόκληση πρωτεϊνουρίας σε αρουραίους μετά από έγχυση πλάσματος ή κλασμάτων του πλάσματος από ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση,
  • (3) οροί από ασθενείς με FSGS αυξάνουν τη διαπερατότητα των λευκωματίδων σε ένα απομονωμένο μοντέλο σπειραματόζωων ex νίνο, και
  • (4) ένα παροδικό νεφρωσικό σύνδρομο μεταδόθηκε σε νεογέννητο από μητέρα με FSGS (ανασκόπηση

στο8 ).οιηοιηι

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Τύπου καρδιοτροφίνης κυττοκίνη 1 (Cardiotrophin-Like Cytokine Factor 1 (CLCF1)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Άλλοι κυκλοφορούντες παράγοντες

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Βλάβη και απώλεια των ποδοκυττάρων

Αυτά τα τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν την επισκευή μέσω της διαίρεσης των κυττάρων, δημιουργώντας το podocyte εξάντληση με απόσπαση, απόπτωση, ή νέκρωση είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής της σπειραματοσκλήρυνσης. σξηλη

Ο ρόλος των τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων

Τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα προέρχονται από το ίδιο προγονικό μεσεγχυματικό κύτταρο και έως το αναπτυξιακό στάδιο σχήματος S της νεφρικής οργανογένεσης μοιράζονται τον ίδιο φαινότυπο. Η έκφραση ειδικών, για τον κάθε κυτταρικό πληθυσμό, πρωτείνών συμβαίνει κατά τη μετάβαση από το όψιμο στάδιο S στο αναπτυξιακό στάδιο της τριχοειδικής αγκύλης, που συμπίπτει με τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και μεσαγγειακών κυττάρων στο σπείραμα.

  (9 Πράγματι, στο στάδιο που ακολουθεί το μεσεγχυματικό-επιθηλιακό διαφοροποίηση, υποθετικές PEC και podocytes μοιράζονται ένα κοινό φαινότυπο μέχρι να προχωρήσουν στο Σχήμα σχήματος σώματος.10 Μεταξύ του όψιμου σώματος Sshaped και τα στάδια ανάπτυξης τριχοειδών βρόχων (που συμπίπτουν με τα ενδοθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα να μεταναστεύουν στο glomerulus), οι φαινοτύποι PEC και podocyte αποκλίνουν και κάθε τύπος κυττάρων αρχίζει να εκφράζει πρωτεΐνες που θεωρούνται ότι είναι μοναδικό και συγκεκριμένο σε αυτόν τον κυτταρικό τύπο

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Κλινική παρουσίαση

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Κυκλοφορούντες παράγοντες

λιξποξποξ

  • την επανεμφάνιση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης άμεσα μετά από τη μεταμόσχευση νεφρού,
  • την πρόκληση πρωτεϊνουρίας σε αρουραίους μετά από έγχυση πλάσματος ή κλασμάτων του πλάσματος από ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση,
  • (3) οροί από ασθενείς με FSGS αυξάνουν τη διαπερατότητα των λευκωματίδων σε ένα απομονωμένο μοντέλο σπειραματόζωων ex νίνο, και
  • (4) ένα παροδικό νεφρωσικό σύνδρομο μεταδόθηκε σε νεογέννητο από μητέρα με FSGS (ανασκόπηση

στο8 ).οιηοιηι

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Βλάβη και απώλεια των ποδοκυττάρων

Αυτά τα τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν την επισκευή μέσω της διαίρεσης των κυττάρων, δημιουργώντας το podocyte εξάντληση με απόσπαση, απόπτωση, ή νέκρωση είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής της σπειραματοσκλήρυνσης. σξηλη

Ο ρόλος των τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων

Τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα προέρχονται από το ίδιο προγονικό μεσεγχυματικό κύτταρο και έως το αναπτυξιακό στάδιο σχήματος S της νεφρικής οργανογένεσης μοιράζονται τον ίδιο φαινότυπο. Η έκφραση ειδικών, για τον κάθε κυτταρικό πληθυσμό, πρωτείνών συμβαίνει κατά τη μετάβαση από το όψιμο στάδιο S στο αναπτυξιακό στάδιο της τριχοειδικής αγκύλης, που συμπίπτει με τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και μεσαγγειακών κυττάρων στο σπείραμα.

  (9 Πράγματι, στο στάδιο που ακολουθεί το μεσεγχυματικό-επιθηλιακό διαφοροποίηση, υποθετικές PEC και podocytes μοιράζονται ένα κοινό φαινότυπο μέχρι να προχωρήσουν στο Σχήμα σχήματος σώματος.10 Μεταξύ του όψιμου σώματος Sshaped και τα στάδια ανάπτυξης τριχοειδών βρόχων (που συμπίπτουν με τα ενδοθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα να μεταναστεύουν στο glomerulus), οι φαινοτύποι PEC και podocyte αποκλίνουν και κάθε τύπος κυττάρων αρχίζει να εκφράζει πρωτεΐνες που θεωρούνται ότι είναι μοναδικό και συγκεκριμένο σε αυτόν τον κυτταρικό τύπο

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Θεραπεία

Αιτιολογικά, η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση διακρίνεται σε πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή. Η ιδιοπαθής πρωτογενές FSGS προκαλείται από πρωτογενή υποκυτταροπάθεια ενώ το δευτερογενές FSGS υποδηλώνει την ανάπτυξη των αλλοιώσεων του FSGS ως προσαρμοστικό φαινόμενο μετά από μείωση της μάζας νεφρόν, άμεση τοξικότητα από φάρμακα ή ιογενείς λοιμώξεις ή επούλωση από ενδοθηλιακή βλάβη.

Κυκλοφορούντες παράγοντες

λιξποξποξ

  • την επανεμφάνιση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης άμεσα μετά από τη μεταμόσχευση νεφρού,
  • την πρόκληση πρωτεϊνουρίας σε αρουραίους μετά από έγχυση πλάσματος ή κλασμάτων του πλάσματος από ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση,
  • (3) οροί από ασθενείς με FSGS αυξάνουν τη διαπερατότητα των λευκωματίδων σε ένα απομονωμένο μοντέλο σπειραματόζωων ex νίνο, και
  • (4) ένα παροδικό νεφρωσικό σύνδρομο μεταδόθηκε σε νεογέννητο από μητέρα με FSGS (ανασκόπηση

στο8 ).οιηοιηι

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.

Βλάβη και απώλεια των ποδοκυττάρων

Αυτά τα τερματικά διαφοροποιημένα κύτταρα δεν μπορούν την επισκευή μέσω της διαίρεσης των κυττάρων, δημιουργώντας το podocyte εξάντληση με απόσπαση, απόπτωση, ή νέκρωση είναι ένας κρίσιμος μεσολαβητής της σπειραματοσκλήρυνσης. σξηλη

Ο ρόλος των τοιχωματικών επιθηλιακών κυττάρων

Τα τοιχωματικά επιθηλιακά κύτταρα και τα ποδοκύτταρα προέρχονται από το ίδιο προγονικό μεσεγχυματικό κύτταρο και έως το αναπτυξιακό στάδιο σχήματος S της νεφρικής οργανογένεσης μοιράζονται τον ίδιο φαινότυπο. Η έκφραση ειδικών, για τον κάθε κυτταρικό πληθυσμό, πρωτείνών συμβαίνει κατά τη μετάβαση από το όψιμο στάδιο S στο αναπτυξιακό στάδιο της τριχοειδικής αγκύλης, που συμπίπτει με τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και μεσαγγειακών κυττάρων στο σπείραμα.

  (9 Πράγματι, στο στάδιο που ακολουθεί το μεσεγχυματικό-επιθηλιακό διαφοροποίηση, υποθετικές PEC και podocytes μοιράζονται ένα κοινό φαινότυπο μέχρι να προχωρήσουν στο Σχήμα σχήματος σώματος.10 Μεταξύ του όψιμου σώματος Sshaped και τα στάδια ανάπτυξης τριχοειδών βρόχων (που συμπίπτουν με τα ενδοθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα να μεταναστεύουν στο glomerulus), οι φαινοτύποι PEC και podocyte αποκλίνουν και κάθε τύπος κυττάρων αρχίζει να εκφράζει πρωτεΐνες που θεωρούνται ότι είναι μοναδικό και συγκεκριμένο σε αυτόν τον κυτταρικό τύπο

Διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (suPAR)

O διαλυτός υποδοχέας ενεργοποίησης του πλασμινογόνου του τύπου της ουροκινάσης (για συντομία: διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης - suPAR) είναι ο παράγοντας που έχει πιο διεξοδικά συζητηθεί από αυτούς που έχουν προταθεί.

Ο υποδοχέας της ουροκινάσης είναι πρωτεϊνη με τρεις εξωκυττάριες περιοχές (DI, DII, DIII), που στο καρβοξυλικό της άκρο προσαρτάται μια γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλη μέσω της οποίας αγκυροβολεί στη κυτταρική μεμβράνη (GPI-anchored protein) και στερείται ενδοκυττάριας ουράς. Έχει ως συνδέτη την ουροκινάση και η βασική του λειτουργία είναι η ρύθμιση και εστίαση της πρωτεολυτικής δραστηριότητας της ουροκινάσης, σε ότι αφορά στην αποδόμηση των συστατικών της θεμέλιας ουσίας, στην κυτταρική επιφάνεια και την εγγύς περικυττάρια περιοχή. Πέραν της ρύθμισης της πρωτεόλυσης, ο υποδοχέας της ουροκινάσης αλληλεπιδρά με άλλους διαμεμβρανικούς υποδοχείς και συστατικά της θεμέλιας ουσίας (ιντεργκρίνες, συνδεδεμένυς με G-πρωτείνη υποδοχείς χημειοταξίας, υποδοχείς τυροσινικής κινάσης, βιτρονεκτίνη) και έτσι συνεισφέρει στη διαμόρφωση και ενδοκυττάρια μεταφορά μηνυμάτων, που ρυθμίζουν τη μορφολογία, τη πρόσφυση, την υπερπλασία, τη μετανάστευση, την επιβίωση των κυττάρων καθώς επίσης και την επαγωγή της μετάπτωσης του επιθηλιακού σε μεσεγχυματικό κυτταρικό φαινότυπο.

Η διάσπαση της προσαρτημένης γλυκοζυλοφωσφατυδιλοϊνοσιτόλης από διάφορες πρωτεάσες απελευθερώνει τον υποδοχέα από τη κυτταρική επιφάνεια, που κυκλοφορεί ως διαλυτό μόριο. Περαιτέρω διάσπαση στις περιοχές σύνδεσης των DI, DII και DIII περιοχών δίνει γένεση και σε άλλα διαλυτά θραύσματα του υποδοχέα. Συλλογικά αυτά τα προϊόντα διάσπασης αναφέρονται ως διαλυτός υποδοχέας της ουροκινάσης (suPAR). Σε φυσιολογικές συνθήκες βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα, τα ούρα και άλλα βιολογικά υγρά, ρυθμίζοντας τη διακίνηση των ουδετεροφίλων και τη κινητοποίηση των βλαστικών κυττάρων. (Blasi F, Carmeliet P. 2002)

Χρησιμοποιώντας ποντικούς με έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης και κυτταρικές καλλιέργειες ο Wei και συνεργάτες έδειξαν ότι η προκαλούμενη από λιποπολυσακχαρίτη (LPS) πρωτεϊνουρία εξαρτάται από τον υποδοχέα της ουροκινάσης. Στην ίδια μελέτη δείχθηκε ότι ενεργοποίηση του uPAR οδήγησε σε απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων και πρωτεϊνουρία μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ανβ3 ιντεγκρίνης και την ενεργοποίηση των μικρών GTP-ασών cdc42 και Rac1. (Wei C et al. 2008)

Σε πολύ πρόσφατη μελέτη, που διερεύνησε την προέλευση του κυκλοφορούντος suPAR, η οποία είναι αυξημένη στις πρωτεϊνικές νεφρικές παθήσεις όπως η FSGS, βρήκε την κύρια πηγή αυξημένων παθολογικών επιπέδ ων του suPAR ως εξω-νεφρικό και εντοπισμένο ανώριμο μυελοειδές κύτταρο. (Hahm E et al. 2017)

Οι Wei κ.ά. [22] παρουσίασαν δεδομένα σε μοντέλο ποντικού υποδηλώνοντας ότι ο υποδοχέας ουροκινάσης των υποοκυττάρων συνέβαλε στην απώλεια των θυλακτόφιλων και στην πρωτεϊνουρία. Η ίδια ομάδα πρότεινε επίσης ότι το suPAR θα μπορούσε να είναι η αιτία του FSGS. Τα επίπεδα ορού του suPAR αυξήθηκαν στα περίπου δύο τρίτα των πρωτογενών FSGS ασθενών και επίσης συσχετίστηκαν με υποτροπιάζοντα FSGS μετά από μεταμόσχευση [23]. Επίσης, έδειξαν ότι η suPAR αυξήθηκε σε δύο διαφορετικές ομάδες ασθενών με FSGS με βιοψία. Ωστόσο, η suPAR συσχετίστηκε αντιστρόφως με την εκτιμώμενη ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (eGFR) και την ανταπόκριση της θεραπείας [24]. Άλλοι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι το επίπεδο suPAR στο πλάσμα αυξήθηκε σημαντικά σε ασθενείς με FSGS έναντι ασθενών με ασθένεια ελάχιστης αλλαγής, μεμβρανική νεφροπάθεια ή φυσιολογικό έλεγχο. Ωστόσο, το επίπεδο suPAR δεν ήταν χρήσιμο για τη διάκριση πρωτογενούς και δευτερογενούς FSGS [25]. Έχουν επίσης δημοσιευθεί πολλές αντιφατικές αναφορές για το suPAR. Είναι σημαντικό ότι το eGFR επηρεάζει τα επίπεδα plasma του suPAR σε ασθενείς με σπειραματικές αλλοιώσεις που δεν έχουν FSGS και η τιμή αποκοπής suPAR δεν μπορεί να προσδιοριστεί ακόμη και σε ασθενείς με FSGS λόγω της επίδρασης του eGFR [26]. Τα επίπεδα πλάσματος του suPAR αυξήθηκαν επίσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα με λύκο σε σύγκριση με ασθενείς με λύκο χωρίς νεφρική δυσλειτουργία [27]. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια IgA, το επίπεδο πλάσματος του suPAR σχετίζεται με την ανάπτυξη δευτερογενούς επιφανειακής σκλήρυνσης [28,29]. Επομένως, εάν το suPAR παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη εστιακών τμηματικών αλλοιώσεων και η ειδικότητά του στα πρωτογενή FSGS εξακολουθεί να είναι ανοικτή σε περαιτέρω διερεύνηση.


Εκτύπωση   Email