Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι συχνή αιτία νεφρωσικού συνδρόμου στους ενήλικες και εκδηλώνεται με νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία, οίδημα, υπολευκωματιναιμία και υπερλιπιδαιμία. Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από υπο-επιθηλιακές ανοσοσυμπλεγματικές εναποθέσεις και πάχυνση της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Η νόσος θεωρείται ιδιοπαθής στο 75% των περιπτώσεων· στις υπόλοιπες περιπτώσεις είναι δευτεροπαθής, σχετιζόμενη με λοιμώδεις παράγοντες, αυτοάνοσα νοσήματα, νεοπλάσματα και φάρμακα. Στην ιδιοπαθή νόσο, ο in situ σχηματισμός υποεπιθηλιακών ανοσοσυμπλεγματικών εναποθέσεων και η επαγόμενη από τη κινητοποίηση του συμπληρώματος βλάβη των ποδοκυττάρων είναι τα κρίσιμα παθογενετικά γεγονότα. Η φωσφολιπάση Α2 (PLA2R) και η θρομβοσπονδίνη-1 πρωτεΐνη 7Α, (THSD7A) ταυτοποιήθηκαν πρόσφατα ως ενδογενείς αντιγονικοί στόχοι της αυτοάνοσης απάντησης. Η φυσική πορεία και πρόγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας ποικίλει: στο ένα τρίτο των περιπτώσεων η νόσος παρουσιάζει αυτόματη ύφεση· σε ένα παραπλήσιο ποσοστό η πρωτεϊνουρία επιμένει, αλλά η νεφρική λειτουργία παραμένει σταθερή· τέλος, στο 30-40% των ασθενών η νεφρική λειτουργία επιδεινώνεται σταδιακά και οι ασθενείς οδηγούνται σε νεφρική ανεπάρκεια σε 5-15 έτη. Επιπλέον της συντηρητικής αγωγής με αναστολή του άξονα της ρενίνης-αγγειοτενσίνης, άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και υπολιπιδαιμικούς παράγοντες, η θεραπεία περιλαμβάνει και τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής σε επιλεγμένους ασθενείς.

 

Νεφρική ιστοπαθολογία

Η διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας γίνεται με τη βιοψία νεφρού. Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο, γεγονός που αντανακλάται στη μεταβλητότητα των ευρημάτων από το οπτικό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Για το λόγο αυτό, στα αρχικά στάδια της νόσου η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον ανοσοφθορισμό, με την ανεύρεση IgG ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων, με κοκκώδες πρότυπο και καθολική κατανομή κατά μήκος του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος.

Φωτονικό μικροσκόπιο

Στο οπτικό μικροσκόπιο η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από διάχυτη και ομοιογενή πάχυνση της βασικής μεμβράνης του σπειράματος χωρίς συνοδό υπερπλασία. Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο.

Στην PAS χρώση διαπιστώνεται αύξηση του πάχους της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (εικόνα: χρώση PAS). η στη χρώση ηωσίνης-αιματοξυλίνης εμφανίζει κατά τόπους ηωσινοφιλία. Επιπρόσθετες αλλοιώσεις, που περιλαμβάνουν την επέκταση της μεσαγγειακής ουσίας και την συσσώρευση των ανοσοεναποθέσεων, προσδίδουν στο σπείραμα μια στερεά εμφάνιση, με εστιακές ή και σκληρυντικές βλάβες. Στο αρχικό στάδιο της νόσου τα σπειράματα μπορεί φαίνονται φυσιολογικά. Σε αυτές τις περιπτώσεις η επιβεβαίωση της νόσου και η διαφορική της διάγνωση από τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων βασίζεται στα ευρήματα από τον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Η χρώση αργύρου-μεθεναμίνης (χρώση Jones) απεικονίζει καλύτερα τις χαρακτηριστικές για τη νόσο αιχμές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, δηλαδή τα spikes. Η βασική μεμβράνη και οι επεκτάσεις της γύρω από τα ανοσοσυμπλέγματα είναι αργυρόφιλες, με αποτέλεσμα να μη μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλόμενες ανοσοεναποθέσεις φαίνονται ως διαυγείς περιοχές (εικόνα: χρώση αργύρου - Jones).

Χρώση Masson (εικόνα 4  )

Στην ιδιοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των  κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια). 

Σε ένα σημαντικό ποσοστό (13-42%) ασθενών με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια συνυπάρχουν ευρήματα εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνης, τα οποία έχουν σχετισθεί με υψηλότερα επίπεδα πρωτεϊνουρίας, αιματουρία, υπέρταση και ελάττωση του GFR. (Gupta R et al. 2010)  (39,42) και νεφρική ανεπάρκεια (39,40,41,42) και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της αιματουρίας (39,40,41,42) και υπέρταση (39,40,42). Ιστολογικά, οι βλάβες των FSGS αποτελούν διακριτά σημάδια τμηματική σχετίζονται με υαλώδη ή / και insudation λιπιδίων, συμφύσεις σε Bowman κάψουλα, και πρήξιμο των υπερκείμενων επιθηλιακά κύτταρα, που μοιάζουν με αλλαγές σε FSGS δεν ορίζεται διαφορετικά (NOS) ή περιστασιακά την παραλλαγή σπειραματικής βλάβης άκρη (43 ). FSGS-MGN σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό σωληνοδιάμεσης ουλές (39,40,41,42) και ένα ανώτερο στάδιο του MGN (40,41). Το πιο σημαντικό, κατά τον καθορισμό του MGN, η διαπίστωση της FSGS συνδέεται με χειρότερη πρόγνωση και μπορεί να θεωρηθεί ως δείκτης της χρονιότητας και ένα αρνητικό προγνωστικό δείκτη (39,41,42). Της σημείωσης, υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις κατά τις οποίες η κλινική και Η ύπαρξη επιπρόσθετων ευρημάτων, συμπεριλαμβανόμενων του αναδιπλασιαμού της βασικής σπειραματικής μεμβράνης, της ενδοτριχοειδικής υπερπλασίας, της μεσαγγειακής κυτταροβρίθειας και των μηνοειδών σχηματισμών, θέτουν την υποψία δευτεροπαθούς μορφής ή συνύπαρξης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας με άλλη σπειραματική νόσο.

Επέκταση της GBM συμβαίνει πάροδο του χρόνου καθώς το ανοσοποιητικό καταθέσεις διαχωρίζονται από την βασική επιφάνεια των ποδοκυττάρων και να γίνει ενσωματωθεί στην διευρυμένη GBM , ως νέα εξωκυτταρική μήτρα εναποτίθεται από τους τραυματίες ποδοκύτταρα . Έτσι, η ασθένεια μπορεί να ανεβεί ανάλογα με το βαθμό στον οποίο οι υποεπιθηλιακή ανοσοποιητικό καταθέσεις που περιβάλλεται από το GBM . Αυτή η σταδιοποίηση , όμως, δεν έχει καμία σχέση με την σοβαρότητα της πρωτεϊνουρίας ή ανταπόκριση στη θεραπεία. ( Βλέπε " Μηχανισμοί ανοσοβλάβη του σπειράματος " . )

Μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη, κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως, με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Όπως αποδεικνύεται από τις μελέτες ανοσοφθορισμού, το κύριο και σταθερό συστατικό των εναποθέσεων είναι η IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 3). Αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά. Στην ιδιοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί, δηλαδή εμφανίζει εντονότερη χρώση, ο υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στην δευτεροπαθή μεμβρανώδη σε υποκείμενη κακοήθεια. Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι στα αρχικά στάδια της ιδιοπαθούς νόσου η IgG1 ανοσοσφαιρίνη είναι η επικρατούσα εναπόθεση3.

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου στον ανοσοφθορισμό (εικόνα 4  Επίσης σε σπάνιες περιπτώσεις οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν εστιακή κατανομή.Στα αρχικά στάδια της νόσου, το πρότυπο είναι λεπτο-κοκκώδες και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν άτυπες εικόνες συμπεριλαμβανομένων του ψευδο-γραμμικού ή και εστιακού προτύπου.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 5  . Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη. Τέλος, θετική, αλλά ασθενέστερη, χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε λιγότερο από τις μισές περιπτώσεις ιδιοπαθούς νόσου

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη, κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως, με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Όπως αποδεικνύεται από τις μελέτες ανοσοφθορισμού, το κύριο και σταθερό συστατικό των εναποθέσεων είναι η IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 3). Αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά. Στην ιδιοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί, δηλαδή εμφανίζει εντονότερη χρώση, ο υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στην δευτεροπαθή μεμβρανώδη σε υποκείμενη κακοήθεια. Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι στα αρχικά στάδια της ιδιοπαθούς νόσου η IgG1 ανοσοσφαιρίνη είναι η επικρατούσα εναπόθεση3.

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου στον ανοσοφθορισμό (εικόνα 4  Επίσης σε σπάνιες περιπτώσεις οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν εστιακή κατανομή.Στα αρχικά στάδια της νόσου, το πρότυπο είναι λεπτο-κοκκώδες και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν άτυπες εικόνες συμπεριλαμβανομένων του ψευδο-γραμμικού ή και εστιακού προτύπου.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 5  . Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη. Τέλος, θετική, αλλά ασθενέστερη, χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε λιγότερο από τις μισές περιπτώσεις ιδιοπαθούς νόσου

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

κείμενο

Σταδιοποίηση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

τηρτη ξ9η9ρτθ γθ90ρτη θ9τρ ηθ09θρτ09 η ιρτ9ρ η90ρτ η09ρ τη m ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tin

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Ευρήματα που συνηγορούν υπέρ δευτεροπαθούς νόσου

Ιστολογική διάγνωση δευτεροπαθούς νόσου:

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Στάδιο 1
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Παθογένεια

Η μεμβρανώδης νεφροπάθεια θεωρείται μια αυτοάνοση, μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα νόσος. Ο σχηματισμός και εντόπιση των ανοσοσυμπλεγμάτων σε υποεπιθηλιακές σπειραματικές θέσεις αφενός και η προκαλούμενη από τη τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος βλάβη των ποδοκυττάρων αφετέρου είναι τα δυο κρίσιμα γεγονότα της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ιδιοπαθούς και των δευτεροπαθών μορφών της νόσου.

Στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, όπως και στο πειραματικό μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann, τα ανοσοσυμπλέγματα σχηματίζονται in situ από αυτοαντιγόνα που αναγνωρίζουν και συνδέονται με ενδογενή ποδοκυτταρικά αντιγόνα. Έως σήμερα στον άνθρωπο έχουν ταυτοποιηθεί δύο τέτοια αντιγόνα, ο τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2 (PLA2R) και η θρομβοσπονδίνη-1 πρωτεΐνη 7Α, (THSD7A), τα οποία ευθύνονται περίπου για το 75% και 5%, αντίστοιχα, των περιπτώσεων ιδιοπαθούς νόσου. Αντίθετα στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου πιθανολογείται ότι οι υποεπιθηλιακές ανοσοεναποθέσεις οφείλονται είτε στη παθητική παγίδευση σε υποεπιθηλιακές θέσεις προσχηματισμένων κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, όπως συμβαίνει για παράδειγμα στη νεφρίτιδα του λύκου, είτε σε in situ σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων έναντι κυκλοφορούντων αντιγόνων που έχουν έμφυτευθεί υποεπιθηλιακά, όπως για παράδειγμα σε νόσο δευτεροπαθή σε λοιμώδεις παράγοντες (ιοί ηπατίτιδας B και C, ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού), νεοπλάσματα, θυρεοειδίτιδα και επικουρικά στη νεφρίτιδα του λύκου. Επίσης, ως εμφυτευμένο αντιγόνο δρα και η κατιονική αλβουμίνη πρού των βοοειδών (cationic bovine serum albumin - BSA) που έχει ταυτοποιηθεί ως διαιτητικός αιτιολογικός παράγοντας μεμβρανώδους νεφροπάθειας σε μια μικρή υποομάδα παιδιατρικών ασθενών.

Η προσβολή των ποδοκυττάρων με επακόλουθη δομική και λειτουργική διαταραχή του σπειραματικού φραγμού διήθησης, που ευθύνεται για τη πρωτεϊνουρία, οφείλεται στη τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος, ενδεχομένως μέσω της οδού της λεκτίνης.  Ωστόσο, όπως θα συζητηθεί διεξοδικά στη συνέχεια, η συγκεκριμένη οδός ενεργοποίησης στην ιδιοπαθή νόσο παραμένει αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας και διχογνωμίας. Σε κάθε περίπτωση 

Ανθρώπεια νόσος

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη, κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως, με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Όπως αποδεικνύεται από τις μελέτες ανοσοφθορισμού, το κύριο και σταθερό συστατικό των εναποθέσεων είναι η IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 3). Αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά. Στην ιδιοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί, δηλαδή εμφανίζει εντονότερη χρώση, ο υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στην δευτεροπαθή μεμβρανώδη σε υποκείμενη κακοήθεια. Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι στα αρχικά στάδια της ιδιοπαθούς νόσου η IgG1 ανοσοσφαιρίνη είναι η επικρατούσα εναπόθεση3.

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου στον ανοσοφθορισμό (εικόνα 4  Επίσης σε σπάνιες περιπτώσεις οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν εστιακή κατανομή.Στα αρχικά στάδια της νόσου, το πρότυπο είναι λεπτο-κοκκώδες και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν άτυπες εικόνες συμπεριλαμβανομένων του ψευδο-γραμμικού ή και εστιακού προτύπου.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 5  . Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη. Τέλος, θετική, αλλά ασθενέστερη, χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε λιγότερο από τις μισές περιπτώσεις ιδιοπαθούς νόσου

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

Ταυτοποίηση των ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση

Η πρώτη απόδειξη για πρόκληση της νόσου στον άνθρωπο μέσω της αναγνώρισης ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων από κυκλοφορούντα αντισώματα δόθηκε από τον Debiec και συνεργάτες το 2002, με τη περιγραφή μιας σπάνιας περίπτωσης συγγενούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η αλλοανοσοποίηση, στη πρώτη εγκυμοσύνη, της μητέρας, η οποία είχε μετάλλαξη του γόνου ΜΜΕ που κωδικοποιούσε την ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, οδήγησε σε παραγωγή αντί-ΝΕΡ αντισωμάτων στην επόμενη εγκυμοσύνη. Τα αντισώματα αυτά αναγνώρισαν τα αντίστοιχα αντιγόνα στα ποδοκύτταρα του εμβρυϊκού νεφρού, προκαλώντας ανοσοσυμπλεγματική νόσο. (Debiec H, et al. 2002). Παρόμοιες μεταλλάξεις του MME γόνου βρέθηκαν έκτοτε σε άλλες τρεις τουλάχιστον οικογένειες, στις οποίες είχαν επίσης καταγραφεί γεννήσεις παιδιών με συγγενή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Ωστόσο, η σημασία των αντί-NEP αντισωμάτων περιορίζεται σε αυτές τις μορφές συγγενούς - οικογενούς νόσου και δεν υπάρχουν, τουλάχιστον έως σήμερα, ενδείξεις που να υποστηρίζουν κάποιο ουσιώδη παθογενετικό τους ρόλο στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.

Τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2

Η πρώτη απόδειξη για πρόκληση της νόσου στον άνθρωπο μέσω της αναγνώρισης ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων από κυκλοφορούντα αντισώματα δόθηκε από τον Debiec και συνεργάτες το 2002, με τη περιγραφή μιας σπάνιας περίπτωσης συγγενούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η αλλοανοσοποίηση, στη πρώτη εγκυμοσύνη, της μητέρας, η οποία είχε μετάλλαξη του γόνου ΜΜΕ που κωδικοποιούσε την ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, οδήγησε σε παραγωγή αντί-ΝΕΡ αντισωμάτων στην επόμενη εγκυμοσύνη. Τα αντισώματα αυτά αναγνώρισαν τα αντίστοιχα αντιγόνα στα ποδοκύτταρα του εμβρυϊκού νεφρού, προκαλώντας ανοσοσυμπλεγματική νόσο. (Debiec H, et al. 2002). Παρόμοιες μεταλλάξεις του MME γόνου βρέθηκαν έκτοτε σε άλλες τρεις τουλάχιστον οικογένειες, στις οποίες είχαν επίσης καταγραφεί γεννήσεις παιδιών με συγγενή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Ωστόσο, η σημασία των αντί-NEP αντισωμάτων περιορίζεται σε αυτές τις μορφές συγγενούς - οικογενούς νόσου και δεν υπάρχουν, τουλάχιστον έως σήμερα, ενδείξεις που να υποστηρίζουν κάποιο ουσιώδη παθογενετικό τους ρόλο στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.

Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ο κύριος μεσολαβητής της βλάβης των ποδοκυττάρων, που κλινικά εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία. Οι υποεπιθηλιακές ανοσοαποθέσεις ξεκινούν την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος που οδηγεί στην ενεργοποίηση του C3 συστατικού, τη μετατροπή του C5 και τον επακόλουθο σχηματισμό του συμπλόκου C5b-9 σε μεμβράνες των μετωπιαίων κυττάρων.58-63 Η επίθεση στο σύμπλοκο C5b-9 οδηγεί στην ενδοκυτταρική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου64 -66 και πρωτεάσες, 67 στρες ενδοπλασμικού δικτυώματος και κυτταροσκελετικές μεταβολές.68-70 Αυτή η απόπτωση που προκαλείται από την αντίδραση των κυττάρων, η απόσπαση των κυττάρων από τη σπειραματική βασική μεμβράνη, η αποικοδόμηση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και η εξάρθρωση της διαχωριστικής πρωτεΐνης με σχισμές προκαλούν πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων δεν αρκεί για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος με επακόλουθη βλάβη των ποδοκυττάρων και διαφυγή πρωτεϊνης από τον φραγμό διήθησης.

Φαίνεται que la συσσωμάτωση των αντισωμάτων συμπληρώματος καθορισμού και αντιγόνο (μεγαλίνης στην περίπτωση των Heymann νεφρίτιδας και των πιθανών PLA2R σε ανθρώπους) dans le ανοσοποιητικό καταθέσεις είναι απαραίτητη για την τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Παρά την πρωτεολυτική γενιά των C3a και C5a διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος καταρράκτη διατριβή είναι πιθανό αναφυλατοξινών χαθεί στα ούρα λόγω της ροής ρευστού στο διάστημα του Bowman και ως εκ τούτου δεν είναι αξιόπιστες για την πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων από την κυκλοφορία. Αυτό εξηγεί γιατί MN είναι μια μη φλεγμονώδης νόσος σπειραματικής. Εν τούτοις, C5b με ΤΠΕ άλλους εταίρους ρευστού στάδιο μπορεί να συναρμολογήσει εντός του συμπλόκου προσβολής μεμβράνης C5b-9, qui ένθετα εντός και με τον τρόπο αυτό καθιστά διαπερατά το ποδοκυττάρου κυτταρική μεμβράνη που επιτρέπει την εισροή ασβεστίου η οποία πυροδοτεί μια σειρά από δυσπροσαρμοστική ενδοκυτταρικών γεγονότων σηματοδότησης που τελικά οδηγούν σε απλούστευση του κυτταροσκελετού ποδοκυττάρου, μείωση διεργασίας ποδός, και πρωτεϊνουρία (για ανασκόπηση, βλέπε [20]). Το ποδοκυττάρου μόνο υποθανάτια τραυματίστηκε μπορεί να ρίξει μεμβράνη κατασκευαστικά στοιχεία που περιέχουν αντιγόνο, αντίσωμα, και συστατικά του συμπληρώματος. Ωστόσο, αυτή η ζημιογόνος συνεχή διαδικασία όσο κυκλοφορούν αντίσωμα είναι διαθέσιμο για στόχευση εντός του αντιγόνου ποδοκυττάρου.

 

Υπάρχει θετικότητα για τα C3 και C5b-9 κλάσματα του συμπληρώματος στη βιοψία νεφρού. Το C5b-9 στα ούρα έχει συσχετισθεί με τη δραστικότητα της νόσου.

Παρά τη σαφή πρόοδο των τελευταίων χρόνων στη ταυτοποίηση των ποδοκυτταρικών αντιγόνων έναντι των οποίων και την επιβεβαίωση του in situ σχηματισμού των υποειπηλιακών ανοεναποθέσεων και την αναμφισβήτητη μεσολάβηση του συστήματος του συμπληρώματος στη βλάβη των ποδοκυττάρων και την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας, η ακριβής οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος παραμένει ασαφής και αμφιλεγόμενη.

Είναι γνωστό ότι στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας επικρατεί ο IgG4 υπότυπος της IgG ανοσοσφαιρίνης. η οποία τυπικά επικρατεί στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις σε ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος, δεδομένης της χαμηλής συγγένειας της για τους Fc υποδοχείς.

 

 

Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στην ιδιοπαθή ΜΝ γίνεται μέσω της εναλλακτικής οδού ή της οδού της λεκτίνης. (Lhotta K et al. 1999Val-Bernal JF et al. 2011)

Σε κάθε περίπτωση, η κλασσική οδός του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιείται σε χαμηλά επίπεδα ακόμα και όταν η IgG4 αντισωματική απάντηση επικρατεί και ενδεχομένως διαδραματίζει άλλους ανοσοτροποιητικούς και παθοφυσιλογικές λειτουργίες.

Παρότι η εναπόθεση, σε μικρότερες ποσότητες, αυτοαντισωμάτων IgG1 έναντι της PLA2R θα μπορούσε δυνητικά να ενεργοποιήσει τη κλασσική οδό του συμπληρώματος, η απουσία C1q εναποθέσεων στην ιδιοπαθή ΜΝ απομακρύνει το ενδεχόμενο αυτό. Κατά συνέπεια θεωρείται πιθανότερο ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος εμπλέκει την εναλλακτική οδού ή την οδό της λεκτίνης.

Υπάρχουν δύο μη αμοιβαία αποκλειόμενες πιθανότητες να εξηγήσει αυτήν τη διαφορά. Συμμετοχή του συμπληρώματος Η μία είναι με βάση την παρατήρηση ότι οι πρώτες καταθέσεις στην πρωτογενή MN έχουν τόσο IgG1 και C1q (74), καθώς και το γεγονός ότι υπάρχουν συνήθως χαμηλά, αλλά ανιχνεύσιμα επίπεδα του συμπληρώματος καθορισμού IgG1 ή / και IgG3 υποκατηγορίες αντι-PLA2R παρόν στην κυκλοφορία (24). Έτσι, το συμπλήρωμα θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί και να διατηρηθεί σε ένα χαμηλό επίπεδο με το κλασικό μονοπάτι, παρόλο IgG4 είναι κυρίαρχη και μπορεί να έχει άλλες ανοσορυθμιστικές ή παθοφυσιολογική λειτουργίες. Η δεύτερη πιθανότητα είναι ότι η IgG4 αντι-PLA2R είναι σε θέση να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω άλλης οδού, όπως της οδού λεκτίνης. Σύνδεσης με μαννάνη λεκτίνη (MBL) είναι ο εμπνευστής αυτής της οδού μέσω της αναγνώρισης των υδατανθράκων όπως μαννόζη ή Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνη (ΟΙοΝΑο), που δεν είναι συνήθως εκτεθειμένα στο υδατάνθρακες θηλαστικών. MBL έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν συμπλήρωμα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με σύνδεση σε γλυκάνη στο τμήμα Fc της IgG που είναι ανεπαρκές σε τερματική γαλακτόζη, εκθέτοντας έτσι ΟΙοΝΑο (75). Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι παρόμοιες.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι μηχανισμοί ανεξάρτητοι του συμληρώματος μπορούν να προκαλέσουν βλάβη των ποδοκυττάρων στη ΜΝ. 

(Spicer ST et al. 2007)

Τύπου-1 θρομβοσπονδίνη πρωτεϊνη 7A

Η αδράνεια των επόμενων χρόνων οφείλονταν στο γεγονός ότι η αναζήτηση αντιδραστικότητας του ορού ασθενών με ενεργό μεμβρανώδη νεφροπάθεια έναντι σπειραματικών αντγόνων με τη τεχνική της αποτύπωσης κατά Western γινόνταν σε ανηγμένη γέλη η οποία διασπούσε τους δισουλφυδικούς δεσμούς των πρωτεϊνών. Όπως θα δούμε στη συνέχεια, η ύπαρξη των δεσμών αυτών είναι ουσιώδης για τη σταθεροποίηση των αντιγονικών επιτόπων και των δύο ειδικών ποδοκυτταρικών αντιγόνων που αργότερα ταυτοποιήθηκαν: του υποδοχέα 1 της φωσφολιπάσης A2 και της πρωτεϊνης 7A που περιέχει την τύπου-1 θρομβοσπονδίνη.

Επιλέγοντας την ίδια τεχνική σε μη ανηγμένη γέλη και περιορίζοντας τα χρησιμοποιούμενα αντισώματα στην IgG4 υποτάξη, το 2009 ο Beck και συνεργάτες ανακοίνωσαν την παρουσία IgG κυκλοφορούντων αντισωμάτων, στο 70% των ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, που αναγνώριζαν ένα ποδοκυτταρικό αντιγόνο, που με φασματομετρία ταυτοποιήθηκε ως ο υποδοχέας-1 της φωσφολιπάσης A2 (PLA2R1). Τα αντισώματα αυτά (αντί-PLA2R1) ανήκαν κυρίως στην IgG4 υπόταξη και ήταν ειδικά για την ιδιοπαθή νόσο· δεν υπήρχαν σε περιπτώσεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας στα πλαίσια συστηματικού λύκου ή ηπατίτιδας Β, είτε σε άλλες πρωτεϊνουρικές νόσους. (Beck LH Jr et al. 2009) Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι η IgG4 και ο PLA2R1 συνεντοπίζονται σε υποεπιθηλιακές σπειραματικές θέσεις επί ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο in situ σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων είναι και στην περίπτωση της ανθρώπειας νόσου το κρίσιμο παθογενετικό βήμα. Σε μεταγενέστερες μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε άλλες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών και από άλλες ερευνητικές ομάδες, προέκυψαν παρόμοια ευρήματα, επιβεβαιώνοντας το παθογενετικό ρόλο των αντί-PLA2R1 αντισωμάτων στο 70-80% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. (Hofstra JM et al. 2011Qin W et al. 2011Ardalan M et al. 2013).

Ο τύπου-Μ (: μυϊκός) υποδοχέας-1 της φωσφολιπάσης Α2 είναι γλυκοπρωτεΐνη, μοριακού βάρους 168 kD, που ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων μαννόζης· κωδικοποιείται από το PLA2R1 γονίδιο που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 2 (θέση 2q23-q24). Διαθέτει μια μεγάλη εξωκυττάρια περιοχή, που αποτελείται από μία Ν-τερματική περιοχή πλούσια σε κυστεΐνη (ρικίνη Β, ricin), μία περιοχή φιμπρονεκτίνης τύπου 2 (FN II), οκτώ ομοιάζουσες με τύπου C-λεκτίνη περιοχές αναγνώρισης υδατανθράκων (CTLD), μια διαμεμβρανική περιοχή και ένα σύντομο κυτταροπλασματικό καρβοξυλικό άκρο, που περιέχει μοτίβα που εξυπηρετούν την ενδοκυττάρια εσωτερικευση και ανακύκλωση του υποδοχέα με τον συνδέτη του. Η ακριβής λειτουργία του είναι ασαφής, αλλά φαίνεται ότι λειτουργήσει ως ένας υποδοχέας εκκαθάρισης της διαλυτής PLA2 από την κυκλοφορία και επιπλέον ως σηματοδοτικό μόριο που μεσολαβεί κυτταρικές απαντήσεις.

Έως σήμερα, 3 αντιγονικοί επίτοποι που αναγνωρίζονται από τα αντί-PLA2R1 έχουν ταυτοποιηθεί. Ο βασικότερος επίτοπος βρίσκεται στην N-τερματική περιοχή της ρικίνης, έναντι του οποίου τα αντί-PLA2R1 έχουν πολύ υψηλή συγγένεια της τάξης του 1x10-10 Μ. (Kao L et al, 2015Fresquet M et al, 2015) Absence of either the Cys-R or the CTLD1 domain prevents autoantibody recognition of the remaining domains. Αυτό το σύμπλεγμα των τριών περιοχών περιέχει τουλάχιστον ένα δισουλφιδικό δεσμό, που απαιτεέιται για την conformational configuration απολύτων αποκλείει την reactivity of autoantibodies with the full length PLA2R. Δύο άλλες περιοχές του PLA2R, η CTLD1 και η CTLD7, έχουν επίσης ταυτοποιηθεί ως στόχοι ορισμένων αντι-PLA2R αντισωμάτων. Ωστόσο υπάρχει η άποψη ότι η παρουσία αντισωμάτων έναντι αυτών των επιτόπων είναι δευτερογενές αποτέλεσμα της ωρίμανσης της κύριας ανοσολογικής απάντησης στα πλαίσια του φαινομένου της διασποράς των επιτόπων.

Πειραματικά μοντέλα της νόσου: νεφρίτιδα Heyman

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.  

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

In situ σηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Ενεργοποίηση του συμπληρώματος
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Γενετική προδιάθεση

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ο κύριος μεσολαβητής της βλάβης των ποδοκυττάρων, που κλινικά εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία. Οι υποεπιθηλιακές ανοσοαποθέσεις ξεκινούν την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος που οδηγεί στην ενεργοποίηση του C3 συστατικού, τη μετατροπή του C5 και τον επακόλουθο σχηματισμό του συμπλόκου C5b-9 σε μεμβράνες των μετωπιαίων κυττάρων.58-63 Η επίθεση στο σύμπλοκο C5b-9 οδηγεί στην ενδοκυτταρική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου64 -66 και πρωτεάσες, 67 στρες ενδοπλασμικού δικτυώματος και κυτταροσκελετικές μεταβολές.68-70 Αυτή η απόπτωση που προκαλείται από την αντίδραση των κυττάρων, η απόσπαση των κυττάρων από τη σπειραματική βασική μεμβράνη, η αποικοδόμηση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και η εξάρθρωση της διαχωριστικής πρωτεΐνης με σχισμές προκαλούν πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων δεν αρκεί για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος με επακόλουθη βλάβη των ποδοκυττάρων και διαφυγή πρωτεϊνης από τον φραγμό διήθησης.

Φαίνεται que la συσσωμάτωση των αντισωμάτων συμπληρώματος καθορισμού και αντιγόνο (μεγαλίνης στην περίπτωση των Heymann νεφρίτιδας και των πιθανών PLA2R σε ανθρώπους) dans le ανοσοποιητικό καταθέσεις είναι απαραίτητη για την τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Παρά την πρωτεολυτική γενιά των C3a και C5a διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος καταρράκτη διατριβή είναι πιθανό αναφυλατοξινών χαθεί στα ούρα λόγω της ροής ρευστού στο διάστημα του Bowman και ως εκ τούτου δεν είναι αξιόπιστες για την πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων από την κυκλοφορία. Αυτό εξηγεί γιατί MN είναι μια μη φλεγμονώδης νόσος σπειραματικής. Εν τούτοις, C5b με ΤΠΕ άλλους εταίρους ρευστού στάδιο μπορεί να συναρμολογήσει εντός του συμπλόκου προσβολής μεμβράνης C5b-9, qui ένθετα εντός και με τον τρόπο αυτό καθιστά διαπερατά το ποδοκυττάρου κυτταρική μεμβράνη που επιτρέπει την εισροή ασβεστίου η οποία πυροδοτεί μια σειρά από δυσπροσαρμοστική ενδοκυτταρικών γεγονότων σηματοδότησης που τελικά οδηγούν σε απλούστευση του κυτταροσκελετού ποδοκυττάρου, μείωση διεργασίας ποδός, και πρωτεϊνουρία (για ανασκόπηση, βλέπε [20]). Το ποδοκυττάρου μόνο υποθανάτια τραυματίστηκε μπορεί να ρίξει μεμβράνη κατασκευαστικά στοιχεία που περιέχουν αντιγόνο, αντίσωμα, και συστατικά του συμπληρώματος. Ωστόσο, αυτή η ζημιογόνος συνεχή διαδικασία όσο κυκλοφορούν αντίσωμα είναι διαθέσιμο για στόχευση εντός του αντιγόνου ποδοκυττάρου.

 

Υπάρχει θετικότητα για τα C3 και C5b-9 κλάσματα του συμπληρώματος στη βιοψία νεφρού. Το C5b-9 στα ούρα έχει συσχετισθεί με τη δραστικότητα της νόσου.

Παρά τη σαφή πρόοδο των τελευταίων χρόνων στη ταυτοποίηση των ποδοκυτταρικών αντιγόνων έναντι των οποίων και την επιβεβαίωση του in situ σχηματισμού των υποειπηλιακών ανοεναποθέσεων και την αναμφισβήτητη μεσολάβηση του συστήματος του συμπληρώματος στη βλάβη των ποδοκυττάρων και την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας, η ακριβής οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος παραμένει ασαφής και αμφιλεγόμενη.

Είναι γνωστό ότι στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας επικρατεί ο IgG4 υπότυπος της IgG ανοσοσφαιρίνης. η οποία τυπικά επικρατεί στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις σε ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος, δεδομένης της χαμηλής συγγένειας της για τους Fc υποδοχείς.

 

 

Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στην ιδιοπαθή ΜΝ γίνεται μέσω της εναλλακτικής οδού ή της οδού της λεκτίνης. (Lhotta K et al. 1999Val-Bernal JF et al. 2011)

Σε κάθε περίπτωση, η κλασσική οδός του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιείται σε χαμηλά επίπεδα ακόμα και όταν η IgG4 αντισωματική απάντηση επικρατεί και ενδεχομένως διαδραματίζει άλλους ανοσοτροποιητικούς και παθοφυσιλογικές λειτουργίες.

Παρότι η εναπόθεση, σε μικρότερες ποσότητες, αυτοαντισωμάτων IgG1 έναντι της PLA2R θα μπορούσε δυνητικά να ενεργοποιήσει τη κλασσική οδό του συμπληρώματος, η απουσία C1q εναποθέσεων στην ιδιοπαθή ΜΝ απομακρύνει το ενδεχόμενο αυτό. Κατά συνέπεια θεωρείται πιθανότερο ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος εμπλέκει την εναλλακτική οδού ή την οδό της λεκτίνης.

Υπάρχουν δύο μη αμοιβαία αποκλειόμενες πιθανότητες να εξηγήσει αυτήν τη διαφορά. Συμμετοχή του συμπληρώματος Η μία είναι με βάση την παρατήρηση ότι οι πρώτες καταθέσεις στην πρωτογενή MN έχουν τόσο IgG1 και C1q (74), καθώς και το γεγονός ότι υπάρχουν συνήθως χαμηλά, αλλά ανιχνεύσιμα επίπεδα του συμπληρώματος καθορισμού IgG1 ή / και IgG3 υποκατηγορίες αντι-PLA2R παρόν στην κυκλοφορία (24). Έτσι, το συμπλήρωμα θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί και να διατηρηθεί σε ένα χαμηλό επίπεδο με το κλασικό μονοπάτι, παρόλο IgG4 είναι κυρίαρχη και μπορεί να έχει άλλες ανοσορυθμιστικές ή παθοφυσιολογική λειτουργίες. Η δεύτερη πιθανότητα είναι ότι η IgG4 αντι-PLA2R είναι σε θέση να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω άλλης οδού, όπως της οδού λεκτίνης. Σύνδεσης με μαννάνη λεκτίνη (MBL) είναι ο εμπνευστής αυτής της οδού μέσω της αναγνώρισης των υδατανθράκων όπως μαννόζη ή Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνη (ΟΙοΝΑο), που δεν είναι συνήθως εκτεθειμένα στο υδατάνθρακες θηλαστικών. MBL έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν συμπλήρωμα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με σύνδεση σε γλυκάνη στο τμήμα Fc της IgG που είναι ανεπαρκές σε τερματική γαλακτόζη, εκθέτοντας έτσι ΟΙοΝΑο (75). Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι παρόμοιες.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι μηχανισμοί ανεξάρτητοι του συμληρώματος μπορούν να προκαλέσουν βλάβη των ποδοκυττάρων στη ΜΝ. 

(Spicer ST et al. 2007)

Θεραπεία

Συντηρητική αγωγή

Δεδομένης της φυσικής πορείας της νόσου και του ενδεχόμενου αυτόματης ύφεσης, η αρχική θεραπεία της μεμβρανώδους νεφροπάθειας περιορίζεται στην υποστηρικτική αγωγή. Χορηγείται στο σύνολο των ασθενών με στόχο την ελάττωση της πρωτεϊνουρίας, την επαρκή ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, και τη διόρθωση των λιπιδαιμικών διαταραχών.

Η φαρμακευτική καταστολή του άξονα της ρενίνης-αγγειοτενσίνης με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEis) ή αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (ARBs) ελλατώνει επιπλέον της συστηματικής και την ενδοσπειραματική αρτηριακή πίεση με επακόλουθη μείωση της καταπόνησης του σπειράματος και της διαφυγής πρωτεΐνης από το φραγμό σπειραματικής διήθησης. Με τους παράγοντες αυτούς η πρωτεϊνουρία συνήθως μειώνεται εντός 2 μηνών από την έναρξη της θεραπείας. Ο συνδυασμός ACEI με ARB είναι αποτελεσματικότερος ως προς τη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μη διαβητική πρωτεϊνουρική νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας.Campbell R. 2003

Όλοι οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια πρέπει λαμβάνουν τη βέλτιστη υποστηρικτική θεραπεία για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας10. Οι θεραπείες περιλαμβάνουν ρενίνη-αγγειοτενσίνη αναστολείς του συστήματος (RAS) όπως το βενζύλιο που μετατρέπει την αγγειοτενσίνη (ACE) και υποδοχέα αγγειοτενσίνης αποκλειστές (ARBs) 5 , τα οποία μειώνουν την υπερδιήθηση πρωτεΐνης με τη βελτίωση της σπειραματικής υπέρτασης και τη βελτίωση επιλεκτικότητα μεγέθους του σπειραματικού φραγμού11,12. Πρωτεϊνουρία συνήθως μειώνεται εντός 2 μηνών από τη θεραπεία13. Ωστόσο, στο ασθενείς με σοβαρή πρωτεϊνουρία (δηλαδή, αυτοί που είναι σε υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης της νόσου), η μείωση είναι σπάνια> 30% από τις τιμές προεπεξεργασίας13,14. Αναστολείς RAS ως εκ τούτου φαίνεται να είναι λιγότερο μη προστατευτική σε μεμβρανώδη νεφροπάθεια σε σχέση με άλλες πρωτεϊνουρικές χρόνιες νεφροπάθειες15-18. Συνδυαστική θεραπεία με αλδοστερόνη οι ανταγωνιστές19 ή τα NSAIDs20 δεν προστίθενται στο αντι-πρωτεϊνουρικό αποτελέσματα των αναστολέων RAS και θα μπορούσε να αυξηθεί επίπεδα καλίου στον ορό. Συνδυαστική θεραπεία με ACE αναστολείς και ARBs είναι πιο αποτελεσματική στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τον αναστολέα του ACE ή τη μονοθεραπεία με ARB στο ασθενείς με χρόνια νεφροπάθεια που δεν σχετίζονται με τον διαβήτη συμπεριλαμβανομένης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας21. Συνεπώς, θα πρέπει να εφαρμοστεί διπλός αποκλεισμός RAS όποτε είναι εφικτό (αν και συμπτωματική υπόταση μπορεί να είναι ένα ανυπέρβλητο εμπόδιο στην κανονική ασθενείς 22, 23) για τη βελτίωση της επιλεκτικότητας μεγέθους του σπειραματικού φραγμού, μειώνουν την πρωτεϊνουρία και αυξάνουν τα επίπεδα αλβουμίνης στον ορό με επακόλουθη διόρθωση της υπερχοληστερολαιμίας και άλλα συστατικά του νεφρωσικού συνδρόμου24,25. Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν επίσης να μειώσουν τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στον ορό με τη βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη24. Το πρόγραμμα κλινικής Remission, το οποίο απασχολεί μια πολυτροπική στρατηγική παρέμβασης που τιτλοδοτείται το επίπεδο της πρωτεΐνης ούρων και η μέγιστη αναστολή του RAS (BOX 1), επιβραδύνει την πτώση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και σχεδόν πλήρως απέτρεψε την εξέλιξη στο ΕΣΑΔ το 2006 ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο δευτερογενές έως χρόνιο νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας26-28. Αυτό το εύρημα είναι κλινικά σημαντικό, διότι, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η πρωτεϊνουρία είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας της μακροχρόνιας νεφρική έκβαση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Πράγματι, είτε πλήρης είτε μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας προστατεύει από την πρόοδο στο ESRD, ένα αποτέλεσμα που συσχετίζεται με τη διάρκεια της ύφεσης και είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, του φύλου και της υπολειμματικής λειτουργίας των νεφρών3 . Στο πλαίσιο αυτό, μπορεί να ενδείκνυται η ανοσοκατασταλτική θεραπεία για ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που δεν το κάνουν να επιτύχουν ύφεση με υποστηρικτική θεραπεία μόνο ή δεν μπορούν να εφαρμόσει το πρωτόκολλο κλινικής Remission λόγω του συμπτωματική υπόταση ή υπερκαλιαιμία25.

Ανοσοσοκατασταλτική αγωγή

Σύμφωνα με τις πλέον πρόσφατες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες του οργανισμού KDIGO, οι ενδείξεις χορήγησης ανοσοκατασταλτικής αγωγής είναι:

  1. η επίμονη πρωτεϊνουρία που υπερβαίνει τα 4g την ημέρα και παραμένει μεγαλύτερη από το 50% των επιπέδων κατά τη διάγνωση, μετά από περίοδο παρακολούθησης τουλάχιστον 6 μηνών.
  2. η ύπαρξη σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή συμπτωμάτων που οφείλονται στο νεφρωσικό σύνδρομο
  3. η αύξηση της κρεατινίνης ορού κατά 30% ή περισσότερο εντός 6-12 μηνών από την διάγνωση.

Επίσης, σύμφωνα με τις ίδιες οδηγίες, η ανοσοκατασταλτική αγωγή αντενδείκνυται σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 3,5mg/dl (που αντιστοιχεί σε εκτιμώμενο GFR < 30ml/min/1,73m2) και μειωμένο μέγεθος νεφρών σε υπερηχο-τομογραφικό έλεγχο (< 8cm), ή εφόσον υπάρχουν σοβαρές και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις.

Βασικό θεραπευτικό σχήμα

Το σχήμα Ponticelli στο IMN έχει την υψηλότερη σύσταση στις κατευθυντήριες γραμμές, 1 Β [6, 31, 32], λαμβάνοντας υπόψη τα στοιχεία  υποστηρίζοντας τη σύνδεσή της με τη μακροπρόθεσμη βελτίωση της νεφρικής επιβίωσης

In situ σηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Ενεργοποίηση του συμπληρώματος

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.

Νεώτερες θεραπευτικές προσεγγίσεις

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη, κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως, με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Όπως αποδεικνύεται από τις μελέτες ανοσοφθορισμού, το κύριο και σταθερό συστατικό των εναποθέσεων είναι η IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 3). Αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά. Στην ιδιοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί, δηλαδή εμφανίζει εντονότερη χρώση, ο υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στην δευτεροπαθή μεμβρανώδη σε υποκείμενη κακοήθεια. Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι στα αρχικά στάδια της ιδιοπαθούς νόσου η IgG1 ανοσοσφαιρίνη είναι η επικρατούσα εναπόθεση3.

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου στον ανοσοφθορισμό (εικόνα 4  Επίσης σε σπάνιες περιπτώσεις οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν εστιακή κατανομή.Στα αρχικά στάδια της νόσου, το πρότυπο είναι λεπτο-κοκκώδες και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχουν άτυπες εικόνες συμπεριλαμβανομένων του ψευδο-γραμμικού ή και εστιακού προτύπου.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 5  . Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη. Τέλος, θετική, αλλά ασθενέστερη, χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε λιγότερο από τις μισές περιπτώσεις ιδιοπαθούς νόσου

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

Ταυτοποίηση των ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Integer adipiscing erat eget risus sollicitudin pellentesque et non erat. Maecenas nibh dolor, malesuada et bibendum a, sagittis accumsan ipsum. Pellentesque ultrices ultrices sapien, nec tincidunt nunc posuere ut. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nam scelerisque tristique dolor vitae tincidunt. Aenean quis massa uada mi elementum elementum. Nec sapien convallis vulputate rhoncus vel dui.
Ουδέτερη ενδοπεπτιδάση

Η πρώτη απόδειξη για πρόκληση της νόσου στον άνθρωπο μέσω της αναγνώρισης ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων από κυκλοφορούντα αντισώματα δόθηκε από τον Debiec και συνεργάτες το 2002, με τη περιγραφή μιας σπάνιας περίπτωσης συγγενούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η αλλοανοσοποίηση, στη πρώτη εγκυμοσύνη, της μητέρας, η οποία είχε μετάλλαξη του γόνου ΜΜΕ που κωδικοποιούσε την ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, οδήγησε σε παραγωγή αντί-ΝΕΡ αντισωμάτων στην επόμενη εγκυμοσύνη. Τα αντισώματα αυτά αναγνώρισαν τα αντίστοιχα αντιγόνα στα ποδοκύτταρα του εμβρυϊκού νεφρού, προκαλώντας ανοσοσυμπλεγματική νόσο. (Debiec H, et al. 2002). Παρόμοιες μεταλλάξεις του MME γόνου βρέθηκαν έκτοτε σε άλλες τρεις τουλάχιστον οικογένειες, στις οποίες είχαν επίσης καταγραφεί γεννήσεις παιδιών με συγγενή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Ωστόσο, η σημασία των αντί-NEP αντισωμάτων περιορίζεται σε αυτές τις μορφές συγγενούς - οικογενούς νόσου και δεν υπάρχουν, τουλάχιστον έως σήμερα, ενδείξεις που να υποστηρίζουν κάποιο ουσιώδη παθογενετικό τους ρόλο στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.

Τύπου Μ υποδοχέας της φωσφολιπάσης Α2

Η πρώτη απόδειξη για πρόκληση της νόσου στον άνθρωπο μέσω της αναγνώρισης ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων από κυκλοφορούντα αντισώματα δόθηκε από τον Debiec και συνεργάτες το 2002, με τη περιγραφή μιας σπάνιας περίπτωσης συγγενούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η αλλοανοσοποίηση, στη πρώτη εγκυμοσύνη, της μητέρας, η οποία είχε μετάλλαξη του γόνου ΜΜΕ που κωδικοποιούσε την ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, οδήγησε σε παραγωγή αντί-ΝΕΡ αντισωμάτων στην επόμενη εγκυμοσύνη. Τα αντισώματα αυτά αναγνώρισαν τα αντίστοιχα αντιγόνα στα ποδοκύτταρα του εμβρυϊκού νεφρού, προκαλώντας ανοσοσυμπλεγματική νόσο. (Debiec H, et al. 2002). Παρόμοιες μεταλλάξεις του MME γόνου βρέθηκαν έκτοτε σε άλλες τρεις τουλάχιστον οικογένειες, στις οποίες είχαν επίσης καταγραφεί γεννήσεις παιδιών με συγγενή μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Ωστόσο, η σημασία των αντί-NEP αντισωμάτων περιορίζεται σε αυτές τις μορφές συγγενούς - οικογενούς νόσου και δεν υπάρχουν, τουλάχιστον έως σήμερα, ενδείξεις που να υποστηρίζουν κάποιο ουσιώδη παθογενετικό τους ρόλο στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια.

Τύπου-1 θρομβοσπονδίνη πρωτεϊνη 7A

Η αδράνεια των επόμενων χρόνων οφείλονταν στο γεγονός ότι η αναζήτηση αντιδραστικότητας του ορού ασθενών με ενεργό μεμβρανώδη νεφροπάθεια έναντι σπειραματικών αντγόνων με τη τεχνική της αποτύπωσης κατά Western γινόνταν σε ανηγμένη γέλη η οποία διασπούσε τους δισουλφυδικούς δεσμούς των πρωτεϊνών. Όπως θα δούμε στη συνέχεια, η ύπαρξη των δεσμών αυτών είναι ουσιώδης για τη σταθεροποίηση των αντιγονικών επιτόπων και των δύο ειδικών ποδοκυτταρικών αντιγόνων που αργότερα ταυτοποιήθηκαν: του υποδοχέα 1 της φωσφολιπάσης A2 και της πρωτεϊνης 7A που περιέχει την τύπου-1 θρομβοσπονδίνη.

Επιλέγοντας την ίδια τεχνική σε μη ανηγμένη γέλη και περιορίζοντας τα χρησιμοποιούμενα αντισώματα στην IgG4 υποτάξη, το 2009 ο Beck και συνεργάτες ανακοίνωσαν την παρουσία IgG κυκλοφορούντων αντισωμάτων, στο 70% των ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, που αναγνώριζαν ένα ποδοκυτταρικό αντιγόνο, που με φασματομετρία ταυτοποιήθηκε ως ο υποδοχέας-1 της φωσφολιπάσης A2 (PLA2R1). Τα αντισώματα αυτά (αντί-PLA2R1) ανήκαν κυρίως στην IgG4 υπόταξη και ήταν ειδικά για την ιδιοπαθή νόσο· δεν υπήρχαν σε περιπτώσεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας στα πλαίσια συστηματικού λύκου ή ηπατίτιδας Β, είτε σε άλλες πρωτεϊνουρικές νόσους. (Beck LH Jr et al. 2009) Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι η IgG4 και ο PLA2R1 συνεντοπίζονται σε υποεπιθηλιακές σπειραματικές θέσεις επί ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο in situ σχηματισμός ανοσοσυμπλεγμάτων είναι και στην περίπτωση της ανθρώπειας νόσου το κρίσιμο παθογενετικό βήμα. Σε μεταγενέστερες μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν σε άλλες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών και από άλλες ερευνητικές ομάδες, προέκυψαν παρόμοια ευρήματα, επιβεβαιώνοντας το παθογενετικό ρόλο των αντί-PLA2R1 αντισωμάτων στο 70-80% των περιπτώσεων ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. (Hofstra JM et al. 2011Qin W et al. 2011Ardalan M et al. 2013).

Ο τύπου-Μ (: μυϊκός) υποδοχέας-1 της φωσφολιπάσης Α2 είναι γλυκοπρωτεΐνη, μοριακού βάρους 168 kD, που ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων μαννόζης· κωδικοποιείται από το PLA2R1 γονίδιο που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 2 (θέση 2q23-q24). Διαθέτει μια μεγάλη εξωκυττάρια περιοχή, που αποτελείται από μία Ν-τερματική περιοχή πλούσια σε κυστεΐνη (ρικίνη Β, ricin), μία περιοχή φιμπρονεκτίνης τύπου 2 (FN II), οκτώ ομοιάζουσες με τύπου C-λεκτίνη περιοχές αναγνώρισης υδατανθράκων (CTLD), μια διαμεμβρανική περιοχή και ένα σύντομο κυτταροπλασματικό καρβοξυλικό άκρο, που περιέχει μοτίβα που εξυπηρετούν την ενδοκυττάρια εσωτερικευση και ανακύκλωση του υποδοχέα με τον συνδέτη του. Η ακριβής λειτουργία του είναι ασαφής, αλλά φαίνεται ότι λειτουργήσει ως ένας υποδοχέας εκκαθάρισης της διαλυτής PLA2 από την κυκλοφορία και επιπλέον ως σηματοδοτικό μόριο που μεσολαβεί κυτταρικές απαντήσεις.

Έως σήμερα, 3 αντιγονικοί επίτοποι που αναγνωρίζονται από τα αντί-PLA2R1 έχουν ταυτοποιηθεί. Ο βασικότερος επίτοπος βρίσκεται στην N-τερματική περιοχή της ρικίνης, έναντι του οποίου τα αντί-PLA2R1 έχουν πολύ υψηλή συγγένεια της τάξης του 1x10-10 Μ. (Kao L et al, 2015Fresquet M et al, 2015) Absence of either the Cys-R or the CTLD1 domain prevents autoantibody recognition of the remaining domains. Αυτό το σύμπλεγμα των τριών περιοχών περιέχει τουλάχιστον ένα δισουλφιδικό δεσμό, που απαιτεέιται για την conformational configuration απολύτων αποκλείει την reactivity of autoantibodies with the full length PLA2R. Δύο άλλες περιοχές του PLA2R, η CTLD1 και η CTLD7, έχουν επίσης ταυτοποιηθεί ως στόχοι ορισμένων αντι-PLA2R αντισωμάτων. Ωστόσο υπάρχει η άποψη ότι η παρουσία αντισωμάτων έναντι αυτών των επιτόπων είναι δευτερογενές αποτέλεσμα της ωρίμανσης της κύριας ανοσολογικής απάντησης στα πλαίσια του φαινομένου της διασποράς των επιτόπων.

Ενεργοποίηση του συμπληρώματος και βλάβη των ποδοκυττάρων

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ο κύριος μεσολαβητής της βλάβης των ποδοκυττάρων, που κλινικά εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία. Οι υποεπιθηλιακές ανοσοαποθέσεις ξεκινούν την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος που οδηγεί στην ενεργοποίηση του C3 συστατικού, τη μετατροπή του C5 και τον επακόλουθο σχηματισμό του συμπλόκου C5b-9 σε μεμβράνες των μετωπιαίων κυττάρων.58-63 Η επίθεση στο σύμπλοκο C5b-9 οδηγεί στην ενδοκυτταρική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου64 -66 και πρωτεάσες, 67 στρες ενδοπλασμικού δικτυώματος και κυτταροσκελετικές μεταβολές.68-70 Αυτή η απόπτωση που προκαλείται από την αντίδραση των κυττάρων, η απόσπαση των κυττάρων από τη σπειραματική βασική μεμβράνη, η αποικοδόμηση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και η εξάρθρωση της διαχωριστικής πρωτεΐνης με σχισμές προκαλούν πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων δεν αρκεί για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος με επακόλουθη βλάβη των ποδοκυττάρων και διαφυγή πρωτεϊνης από τον φραγμό διήθησης.

Φαίνεται que la συσσωμάτωση των αντισωμάτων συμπληρώματος καθορισμού και αντιγόνο (μεγαλίνης στην περίπτωση των Heymann νεφρίτιδας και των πιθανών PLA2R σε ανθρώπους) dans le ανοσοποιητικό καταθέσεις είναι απαραίτητη για την τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Παρά την πρωτεολυτική γενιά των C3a και C5a διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος καταρράκτη διατριβή είναι πιθανό αναφυλατοξινών χαθεί στα ούρα λόγω της ροής ρευστού στο διάστημα του Bowman και ως εκ τούτου δεν είναι αξιόπιστες για την πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων από την κυκλοφορία. Αυτό εξηγεί γιατί MN είναι μια μη φλεγμονώδης νόσος σπειραματικής. Εν τούτοις, C5b με ΤΠΕ άλλους εταίρους ρευστού στάδιο μπορεί να συναρμολογήσει εντός του συμπλόκου προσβολής μεμβράνης C5b-9, qui ένθετα εντός και με τον τρόπο αυτό καθιστά διαπερατά το ποδοκυττάρου κυτταρική μεμβράνη που επιτρέπει την εισροή ασβεστίου η οποία πυροδοτεί μια σειρά από δυσπροσαρμοστική ενδοκυτταρικών γεγονότων σηματοδότησης που τελικά οδηγούν σε απλούστευση του κυτταροσκελετού ποδοκυττάρου, μείωση διεργασίας ποδός, και πρωτεϊνουρία (για ανασκόπηση, βλέπε [20]). Το ποδοκυττάρου μόνο υποθανάτια τραυματίστηκε μπορεί να ρίξει μεμβράνη κατασκευαστικά στοιχεία που περιέχουν αντιγόνο, αντίσωμα, και συστατικά του συμπληρώματος. Ωστόσο, αυτή η ζημιογόνος συνεχή διαδικασία όσο κυκλοφορούν αντίσωμα είναι διαθέσιμο για στόχευση εντός του αντιγόνου ποδοκυττάρου.

 

Υπάρχει θετικότητα για τα C3 και C5b-9 κλάσματα του συμπληρώματος στη βιοψία νεφρού. Το C5b-9 στα ούρα έχει συσχετισθεί με τη δραστικότητα της νόσου.

Παρά τη σαφή πρόοδο των τελευταίων χρόνων στη ταυτοποίηση των ποδοκυτταρικών αντιγόνων έναντι των οποίων και την επιβεβαίωση του in situ σχηματισμού των υποειπηλιακών ανοεναποθέσεων και την αναμφισβήτητη μεσολάβηση του συστήματος του συμπληρώματος στη βλάβη των ποδοκυττάρων και την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας, η ακριβής οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος παραμένει ασαφής και αμφιλεγόμενη.

Είναι γνωστό ότι στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας επικρατεί ο IgG4 υπότυπος της IgG ανοσοσφαιρίνης. η οποία τυπικά επικρατεί στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις σε ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος, δεδομένης της χαμηλής συγγένειας της για τους Fc υποδοχείς.

 

 

Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στην ιδιοπαθή ΜΝ γίνεται μέσω της εναλλακτικής οδού ή της οδού της λεκτίνης. (Lhotta K et al. 1999Val-Bernal JF et al. 2011)

Σε κάθε περίπτωση, η κλασσική οδός του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιείται σε χαμηλά επίπεδα ακόμα και όταν η IgG4 αντισωματική απάντηση επικρατεί και ενδεχομένως διαδραματίζει άλλους ανοσοτροποιητικούς και παθοφυσιλογικές λειτουργίες.

Παρότι η εναπόθεση, σε μικρότερες ποσότητες, αυτοαντισωμάτων IgG1 έναντι της PLA2R θα μπορούσε δυνητικά να ενεργοποιήσει τη κλασσική οδό του συμπληρώματος, η απουσία C1q εναποθέσεων στην ιδιοπαθή ΜΝ απομακρύνει το ενδεχόμενο αυτό. Κατά συνέπεια θεωρείται πιθανότερο ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος εμπλέκει την εναλλακτική οδού ή την οδό της λεκτίνης.

Υπάρχουν δύο μη αμοιβαία αποκλειόμενες πιθανότητες να εξηγήσει αυτήν τη διαφορά. Συμμετοχή του συμπληρώματος Η μία είναι με βάση την παρατήρηση ότι οι πρώτες καταθέσεις στην πρωτογενή MN έχουν τόσο IgG1 και C1q (74), καθώς και το γεγονός ότι υπάρχουν συνήθως χαμηλά, αλλά ανιχνεύσιμα επίπεδα του συμπληρώματος καθορισμού IgG1 ή / και IgG3 υποκατηγορίες αντι-PLA2R παρόν στην κυκλοφορία (24). Έτσι, το συμπλήρωμα θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί και να διατηρηθεί σε ένα χαμηλό επίπεδο με το κλασικό μονοπάτι, παρόλο IgG4 είναι κυρίαρχη και μπορεί να έχει άλλες ανοσορυθμιστικές ή παθοφυσιολογική λειτουργίες. Η δεύτερη πιθανότητα είναι ότι η IgG4 αντι-PLA2R είναι σε θέση να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω άλλης οδού, όπως της οδού λεκτίνης. Σύνδεσης με μαννάνη λεκτίνη (MBL) είναι ο εμπνευστής αυτής της οδού μέσω της αναγνώρισης των υδατανθράκων όπως μαννόζη ή Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνη (ΟΙοΝΑο), που δεν είναι συνήθως εκτεθειμένα στο υδατάνθρακες θηλαστικών. MBL έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν συμπλήρωμα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με σύνδεση σε γλυκάνη στο τμήμα Fc της IgG που είναι ανεπαρκές σε τερματική γαλακτόζη, εκθέτοντας έτσι ΟΙοΝΑο (75). Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι παρόμοιες.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι μηχανισμοί ανεξάρτητοι του συμληρώματος μπορούν να προκαλέσουν βλάβη των ποδοκυττάρων στη ΜΝ. 

(Spicer ST et al. 2007)

Γενετική προδιάθεση

Το σύστημα συμπληρώματος είναι ο κύριος μεσολαβητής της βλάβης των ποδοκυττάρων, που κλινικά εκδηλώνεται με πρωτεϊνουρία. Οι υποεπιθηλιακές ανοσοαποθέσεις ξεκινούν την ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος που οδηγεί στην ενεργοποίηση του C3 συστατικού, τη μετατροπή του C5 και τον επακόλουθο σχηματισμό του συμπλόκου C5b-9 σε μεμβράνες των μετωπιαίων κυττάρων.58-63 Η επίθεση στο σύμπλοκο C5b-9 οδηγεί στην ενδοκυτταρική παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου64 -66 και πρωτεάσες, 67 στρες ενδοπλασμικού δικτυώματος και κυτταροσκελετικές μεταβολές.68-70 Αυτή η απόπτωση που προκαλείται από την αντίδραση των κυττάρων, η απόσπαση των κυττάρων από τη σπειραματική βασική μεμβράνη, η αποικοδόμηση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και η εξάρθρωση της διαχωριστικής πρωτεΐνης με σχισμές προκαλούν πρωτεϊνουρία και νεφρική ανεπάρκεια.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η υποεπιθηλιακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων δεν αρκεί για την ενεργοποίηση του συμπληρώματος με επακόλουθη βλάβη των ποδοκυττάρων και διαφυγή πρωτεϊνης από τον φραγμό διήθησης.

Φαίνεται que la συσσωμάτωση των αντισωμάτων συμπληρώματος καθορισμού και αντιγόνο (μεγαλίνης στην περίπτωση των Heymann νεφρίτιδας και των πιθανών PLA2R σε ανθρώπους) dans le ανοσοποιητικό καταθέσεις είναι απαραίτητη για την τοπική ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Παρά την πρωτεολυτική γενιά των C3a και C5a διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος καταρράκτη διατριβή είναι πιθανό αναφυλατοξινών χαθεί στα ούρα λόγω της ροής ρευστού στο διάστημα του Bowman και ως εκ τούτου δεν είναι αξιόπιστες για την πρόσληψη φλεγμονωδών κυττάρων από την κυκλοφορία. Αυτό εξηγεί γιατί MN είναι μια μη φλεγμονώδης νόσος σπειραματικής. Εν τούτοις, C5b με ΤΠΕ άλλους εταίρους ρευστού στάδιο μπορεί να συναρμολογήσει εντός του συμπλόκου προσβολής μεμβράνης C5b-9, qui ένθετα εντός και με τον τρόπο αυτό καθιστά διαπερατά το ποδοκυττάρου κυτταρική μεμβράνη που επιτρέπει την εισροή ασβεστίου η οποία πυροδοτεί μια σειρά από δυσπροσαρμοστική ενδοκυτταρικών γεγονότων σηματοδότησης που τελικά οδηγούν σε απλούστευση του κυτταροσκελετού ποδοκυττάρου, μείωση διεργασίας ποδός, και πρωτεϊνουρία (για ανασκόπηση, βλέπε [20]). Το ποδοκυττάρου μόνο υποθανάτια τραυματίστηκε μπορεί να ρίξει μεμβράνη κατασκευαστικά στοιχεία που περιέχουν αντιγόνο, αντίσωμα, και συστατικά του συμπληρώματος. Ωστόσο, αυτή η ζημιογόνος συνεχή διαδικασία όσο κυκλοφορούν αντίσωμα είναι διαθέσιμο για στόχευση εντός του αντιγόνου ποδοκυττάρου.

 

Υπάρχει θετικότητα για τα C3 και C5b-9 κλάσματα του συμπληρώματος στη βιοψία νεφρού. Το C5b-9 στα ούρα έχει συσχετισθεί με τη δραστικότητα της νόσου.

Παρά τη σαφή πρόοδο των τελευταίων χρόνων στη ταυτοποίηση των ποδοκυτταρικών αντιγόνων έναντι των οποίων και την επιβεβαίωση του in situ σχηματισμού των υποειπηλιακών ανοεναποθέσεων και την αναμφισβήτητη μεσολάβηση του συστήματος του συμπληρώματος στη βλάβη των ποδοκυττάρων και την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας, η ακριβής οδός ενεργοποίησης του συμπληρώματος παραμένει ασαφής και αμφιλεγόμενη.

Είναι γνωστό ότι στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας επικρατεί ο IgG4 υπότυπος της IgG ανοσοσφαιρίνης. η οποία τυπικά επικρατεί στις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις σε ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν ενεργοποιεί την κλασική οδό του συμπληρώματος, δεδομένης της χαμηλής συγγένειας της για τους Fc υποδοχείς.

 

 

Έχει προταθεί ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος στην ιδιοπαθή ΜΝ γίνεται μέσω της εναλλακτικής οδού ή της οδού της λεκτίνης. (Lhotta K et al. 1999Val-Bernal JF et al. 2011)

Σε κάθε περίπτωση, η κλασσική οδός του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιείται σε χαμηλά επίπεδα ακόμα και όταν η IgG4 αντισωματική απάντηση επικρατεί και ενδεχομένως διαδραματίζει άλλους ανοσοτροποιητικούς και παθοφυσιλογικές λειτουργίες.

Παρότι η εναπόθεση, σε μικρότερες ποσότητες, αυτοαντισωμάτων IgG1 έναντι της PLA2R θα μπορούσε δυνητικά να ενεργοποιήσει τη κλασσική οδό του συμπληρώματος, η απουσία C1q εναποθέσεων στην ιδιοπαθή ΜΝ απομακρύνει το ενδεχόμενο αυτό. Κατά συνέπεια θεωρείται πιθανότερο ότι η ενεργοποίηση του συμπληρώματος εμπλέκει την εναλλακτική οδού ή την οδό της λεκτίνης.

Υπάρχουν δύο μη αμοιβαία αποκλειόμενες πιθανότητες να εξηγήσει αυτήν τη διαφορά. Συμμετοχή του συμπληρώματος Η μία είναι με βάση την παρατήρηση ότι οι πρώτες καταθέσεις στην πρωτογενή MN έχουν τόσο IgG1 και C1q (74), καθώς και το γεγονός ότι υπάρχουν συνήθως χαμηλά, αλλά ανιχνεύσιμα επίπεδα του συμπληρώματος καθορισμού IgG1 ή / και IgG3 υποκατηγορίες αντι-PLA2R παρόν στην κυκλοφορία (24). Έτσι, το συμπλήρωμα θα μπορούσε να ενεργοποιηθεί και να διατηρηθεί σε ένα χαμηλό επίπεδο με το κλασικό μονοπάτι, παρόλο IgG4 είναι κυρίαρχη και μπορεί να έχει άλλες ανοσορυθμιστικές ή παθοφυσιολογική λειτουργίες. Η δεύτερη πιθανότητα είναι ότι η IgG4 αντι-PLA2R είναι σε θέση να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω άλλης οδού, όπως της οδού λεκτίνης. Σύνδεσης με μαννάνη λεκτίνη (MBL) είναι ο εμπνευστής αυτής της οδού μέσω της αναγνώρισης των υδατανθράκων όπως μαννόζη ή Ν-ακετυλο-γλυκοζαμίνη (ΟΙοΝΑο), που δεν είναι συνήθως εκτεθειμένα στο υδατάνθρακες θηλαστικών. MBL έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν συμπλήρωμα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με σύνδεση σε γλυκάνη στο τμήμα Fc της IgG που είναι ανεπαρκές σε τερματική γαλακτόζη, εκθέτοντας έτσι ΟΙοΝΑο (75). Προκαταρκτικές μελέτες δείχνουν ότι παρόμοιες.

Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι μηχανισμοί ανεξάρτητοι του συμληρώματος μπορούν να προκαλέσουν βλάβη των ποδοκυττάρων στη ΜΝ. 

(Spicer ST et al. 2007)


Εκτύπωση   Email