A

IgA νεφροπάθεια

Η IgA νεφροπάθεια είναι σε παγκόσμιο επίπεδο η πιο συχνή πρωτοπαθής σπειραματική νόσος. Έχει μια περίπλοκη και ελλιπώς κατανοητή παθογένεση που θεωρείται ως μια διαδικασία τεσσάρων «επιτυχιών» που περιλαμβάνει μια λανθασμένα παραγόμενη IgA. Ενώ έχει μια ποικιλία ιστολογικών εμφανίσεων, διαγιγνώσκεται από την παρουσία φωτεινών αποθέσεων IgA εντός του μεσαγγίου όπως φαίνεται στον ανοσοφθορισμό και τη μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα με μικροσκοπία φωτός. Οι ασθενείς μπορούν παρουσιάζονται με μια σειρά από σημεία και συμπτώματα, από ασυμπτωματική μικροσκοπική αιματουρία έως μακροσκοπική αιματουρία. Η κλινική εξέλιξη ποικίλλει, με το 30-40% των ασθενών να οδηγούνται σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας 20-30 χρόνια μετά την πρώτη κλινική παρουσίαση. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν ειδικές θεραπείες IgAN διατίθενται και οι ασθενείς αντιμετωπίζονται με σκοπό τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και τη διατήρηση νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, αναπτύσσονται νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, βασισμένες στις δικές μας συνεχώς βελτιωμένη κατανόηση της παθογένεσης της νόσου.

Αιτιολογική ταξινόμηση: πρωτοπαθής και δευτεροπαθείς μορφές

Αιτιολογικά, τις περισσότερες περιπτώσεις, το IgAN εμφανίζεται ως πρωτογενής ασθένεια, αν και δευτερογενείς μορφές Το IgAN έχει περιγραφεί, συνηθέστερα σχετίζεται με ηπατική νόσο.2 Το IgAN έχει επίσης περιγράφεται σε συνδυασμό με φλεγμονώδη ασθένεια του εντέρου, διαταραχές του συνδετικού ιστού, νεοπλασματικές ασθένειες και χρόνιες λοιμώξεις

Δευτεροπαθείς μορφές της IgA νεφροπάθειας

μπορεί να είναι δευτερογενής σε ποικιλία συστημικών διαταραχών όπως γαστρεντερικές και ηπατικές ασθένειες, ιογενείς και άλλες λοιμώξεις, αυτοάνοσες διαταραχές, καταστάσεις αναπνευστικής οδού και νεοπλασία(πίνακας 1)

Σχετιζόμενη με ηπατική νόσο IgA νεφροπάθεια

Η ηπατική νόσος (αλκοολική κίρρωση, ιός της ηπατίτιδας C, μη αλκοολική στεατοπαπατίτιδα) είναι η κύρια αιτία δευτεροπαθούς IgA νεφροπάθειας. Ο επιπολασμός ποικίλλει, ανάλογα με το μέγεθος της κοόρτης, την αιτιολογία της ηπατικής νόσου, τα δημογραφικά στοιχεία και τα κριτήρια για τη βιοψία των νεφρών. Το IgAN βρέθηκε στο 9-25% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε βιοψία κατά τη μεταμόσχευση ήπατος. 11-14 Αντίθετα, σε μια γαλλική ομάδα 356 ασθενών με αποδεδειγμένη βιοψία IgAN, το 9% είχε κίρρωση. 15 Οι συχνότητες της αιματουρίας και της πρωτεϊνουρίας από 10-90% σε ασθενείς με IgAN και κίρρωση,4, 5

Σχετιζόμενη με φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου IgA νεφροπάθεια

Κοιλιοκάκη, νόσος Crohn, ελκώδης κολίτιδα

Σχετιζόμενη με αναπνευστικές διαταρχές IgA νεφροπάθεια

Χρόνια αποφρακτική βρογχιολίτιδα Βρογχοπνευμονία Ιδιόπαθη πνευμονική ίνωση Κυστική ίνωση

Σχετιζόμενη με λοιμώξεις IgA νεφροπάθεια

Ιογενείς και άλλες λοιμώξεις. HIV ηπατίτιδα C, ηπατίτιδα B, κυταρομεγαλοϊός, Χρόνιες λοιμώξεις του βλεννογόνου (στρεπτόκοκκος, σταφυλόκοκκος) Χρόνιες λοιμώξεις (σταφυλόκοκκος) Νόσος του Lyme, πνευμονία από χλαμύδια Ελονοσία, Σχιστοσωμίαση

Σχετιζόμενη με αυτοάνοσα νοσήματα IgA νεφροπάθεια

Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος Δερματίτιδα ερπητοειδής Σύνδρομο Sjogren Ψωρίαση

Σχετιζόμενη με νεοπλάσματα IgA νεφροπάθεια

Μυέλωμα IgA Μη λέμφωμα Hodgkin Λέμφωμα Hodgkin Δερματικό λέμφωμα Τ-κυττάρων Καρκίνος του πνεύμονα Καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων

Κλινική εικόνα και εργαστηριακά ευρήματα

Το IgAN αντιπροσωπεύει περίπου το 40% όλων των βιοψιών φυσικού νεφρού το 2004 Ιαπωνία, 25% στην Ευρώπη, 12% στις Ηνωμένες Πολιτείες, αλλά λιγότερο από 5% στην Κεντρική Αφρική.13 Μερικά Αυτή η μεταβλητότητα μπορεί να εξηγηθεί από τις διαφορές στις πολιτικές ελέγχου υγείας και στις πρακτικές βιοψίας μεταξύ αυτών των περιοχών, 14 αλλά η γενετική πιθανώς συμβάλλει επίσης. Η επίπτωση ήταν εκτιμάται σε 2-10 ανά 100.000 άτομα-έτη 8-12, 15, 16 και κορυφές κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου δεκαετίες ζωής.17, 18 Η αναλογία μεταξύ ανδρών και γυναικών είναι 2-3: 1 στη Βόρεια Αμερική 15, 19, 20 και στην Ευρώπη21 αλλά περίπου 1: 1 στην Ασία.22 Υποκλινικό ή «λανθανικό» IgAN, που ορίζεται από το χαρακτηριστικό σπειραματικό IgA καταθέσεις σε νεφρική βιοψία χωρίς σημαντική υπερκυτταρικότητα ή επέκταση μήτρας και χωρίς κλινική εκδήλωση εμφανούς νεφρικής νόσου, ανιχνεύθηκε στο 1,3% των αυτοψιών τραύματος θύματα στη Φινλανδία.23 Επιπλέον, μια ιαπωνική μελέτη έδειξε ότι το 16% των νεφρικών αλλομοσχευμάτων (από ζωντανοί και νεκροί δότες) είχαν καταθέσεις σπειραματικής IgA σε βιοψίες που ελήφθησαν κατά τη εμφύτευση, εκ των οποίων το 10% παρουσίασε ιστολογικά χαρακτηριστικά τυπικά του IgAN. 24 Επομένως, το αληθινό ο επιπολασμός και η συχνότητα εμφάνισης IgAN μπορεί να είναι υψηλότερες από εκείνες που αναγνωρίζονται λόγω της πιθανότητας υποκλινικές περιπτώσεις χωρίς έγγραφα. Ενώ οι περισσότερες περιπτώσεις IgAN φαίνεται να είναι σποραδικές, μερικές Έχουν περιγραφεί συγγενείς με οικογενειακό IgAN

Κλινική εμφάνιση και πορεία

Η ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι νόσος της μέσης ηλικίας, άνω των 40 ετών, και με τη πλειονότητα των ασθενών να διανύουν τη 4η και 5η δεκαετία της ζωής. Υπάρχει επικράτηση των ανδρών σε σχέση με τις γυναίκες (περίπου 2:1 στις περισσότερες σειρές ενηλίκων ασθενών).

Η IgA νεφροπάθεια έχει ένα ευρύ φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων, που κυμαίνεται από την ασυμπτωματική μικροσκοπική αιματουρία έως τη ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια.

Η συνηθέστερη κλινική παρουσίαση είναι η μικροσκοπική αιματουρία σε συνδυασμό με μέτρια πρωτεϊνουρία και σχετικά διατηρημένη νεφρική λειτουργία.

Συχνά, ειδικά στα παιδιά και στα πρώιμα στάδια της νόσου σε ενήλικες, η IgA νεφροπάθεια εκδηλώνεται με επεισόδια μακροσκοπικής αιματουρίας σε συνδυασμό με πρωτεϊνουρία μετά από λοίμωξη, συνήθως του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, που αναφέρεται ως συμφαρυγγική αιματουρία (ενδολοιμώδης μορφή).

Νεφρωσικό σύνδρομο (πρωτεϊνουρία> 3 g / ημέρα συνοδευόμενη από υπολευκωματιναιμία, περιφερικό οίδημα και υπερλιπιδαιμία) παρατηρείται μόνο σε περίπου 5% των ασθενών με IgA νεφροπάθεια. 9 Το αναπτύσσεται συχνότερα σε παιδιά και εφήβους παρά στους ενήλικες. Πρωτεϊνουρία> 3 g / ημέρα μπορεί επίσης να αναπτυχθούν σε ασθενείς με προχωρημένη σπειραματοσκλήρωση στις νεφρικές βιοψίες τους. Σε ασθενείς, κυρίως παιδιά, που παρουσιάζουν νεφρωτικό σύνδρομο, μικροσκοπική αιματουρία και μεσαγγειακή IgA εναπόθεση με ελάχιστη σπειραματική παθολογία με μικροσκοπία φωτός, η σύμπτωση δύο Οι κοινές σπειραματικές ασθένειες, δηλαδή η ασθένεια ελάχιστης αλλαγής και το IgAN, πρέπει πάντα να είναι λαμβάνονται υπόψη.

Οξεία νεφρική βλάβη δεν είναι συχνή στο IgAN, εκδηλώνεται σε ≤ 5% των περιπτώσεων. Αναπτύσσεται από δύο διαφορετικούς μηχανισμούς. Το πρώτο είναι μια οξεία, σοβαρή, φλεγμονώδης βλάβη των τριχοειδών αγγείων στη σπειραματική τούφα που οδηγεί σε διαρροή κυκλοφορικών πρωτεϊνών στον ουροποιητικό χώρο προκαλεί πολλαπλασιασμό επιθηλιακών κυττάρων της κάψουλας Bowman για σχηματισμό ημισελήνου (Σχήμα 1Β). Ημισεληνοειδής νόσος, συχνά συνοδεύεται από επιταχυνόμενη και μη αναστρέψιμη απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, εάν δεν αντιμετωπίζονται επιθετικά, μπορεί να είναι η αρχική εκδήλωση του IgAN ή μπορεί να εμφανιστεί υπερβολικά σε γνωστή, προηγουμένως σταθερή, ήπια ασθένεια.45 Εναλλακτικά, μπορεί να εμφανιστεί οξεία νεφρική βλάβη ελάχιστος σπειραματικός τραυματισμός όταν η ουσιαστική αιματουρία οδηγεί σε βλάβη του σωληνοειδούς επιθηλιακού κύτταρα ή απόφραξη των σωληναρίων από ελαστικά κύτταρα. Αυτή η περίσταση είναι αναστρέψιμη φαινόμενο και η νεφρική ανάκαμψη συμβαίνει συνήθως με υποστηρικτικά μέτρα

Άλλες παρουσιάσεις, ιδιαίτερα σε ενήλικες, περιλαμβάνουν υπέρταση και χρόνιο νεφρό ασθένεια στην οποία το IgAN ανακαλύπτεται τυχαία μετά από περαιτέρω διερεύνηση και βιοψία νεφρού. 7, 15, 40 Πιθανώς η διαδικασία της νόσου βρίσκεται σε εξέλιξη εδώ και χρόνια, αλλά χωρίς σημάδια ή συμπτώματα για άμεση ιατρική αξιολόγηση

Το IgAN μπορεί να έχει διαφορετικά κλινικά μαθήματα που κυμαίνονται από αυθόρμητες υποχωρήσεις σε χαμηλό αριθμό ατόμων (<5%, κακώς μελετημένο) [37] έως ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας επίσης σε μερικές περιπτώσεις (5-10% των ασθενών) έως την αργά προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας κατά την παρατεταμένη παρακολούθηση, πιθανώς η πιο συχνή μορφή κλινικής παρουσίασης. Ωστόσο, είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι πολλοί ασθενείς δεν προχωρούν καθόλου. Η μακροσκοπική αιματουρία και η πρωτεϊνουρία μετά από λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος μπορεί να είναι μια από τις τυπικές μορφές παρουσίασης, ειδικά σε παιδιά και σε πρώιμα στάδια της νόσου σε ενήλικες. Οι μελέτες εγγραφής έχουν δείξει διαφορετικά κλινικά σχήματα παρουσίασης ανάλογα με το ηλικιακό εύρος [38]. Επιπλέον, η κλινική σοβαρότητα διαφέρει σημαντικά από το φύλο, την εθνικότητα και τη φυλή. Η αιματουρία είναι το πιο συνεπές κλινικό εύρημα και περίπου οι μισοί από τους ασθενείς παρουσιάζουν κρούσματα μακροσκοπικής ακαθάριστης αιματουρίας. Η μακροσκοπική ακαθάριστη αιματουρία μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική βλάβη (AKI) και το 25% των ασθενών άνω των 50 ετών, με εστίες πέραν των 10 ημερών και βασική νεφρική ανεπάρκεια, δεν επιστρέφουν στην προηγούμενη νεφρική τους λειτουργία [39]. Ωστόσο, σε ασθενείς που δεν αναπτύσσουν AKI, παραδοσιακά θεωρείται ως ευνοϊκός δείκτης για καλό αποτέλεσμα. Η σωληνωτή βλάβη που προκαλείται από την αιμοσφαιρίνη που απελευθερώνεται από τα RBC στον σωληνοειδή αυλό είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς που ευθύνονται για το AKI [40]. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με CKD είναι πιο ευαίσθητοι στην επιβλαβή επίδραση αυτών των εστιών. Πρόσφατα, δημοσιεύθηκε μια αναδρομική πολυκεντρική μελέτη με 151 ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών που δείχνει ότι το AKI είναι μια πολύ κοινή μορφή παρουσίασης (40%) [41]. Στο 86% των περιπτώσεων, το AKI συσχετίστηκε με μακροσκοπική αιματουρία (σωληνωτή νέκρωση που σχετίζεται με ελαστικά κύτταρα). Μεταξύ του AKI που σχετίζεται με την αιματουρία, το 34% των ασθενών έλαβαν από του στόματος αντιπηκτικά. Αυτό θα μπορούσε να είναι μια από τις πιθανές θεωρίες που εξηγούν την αύξηση αυτής της κλινικής παρουσίασης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι Brodsky et al. [42] δημοσίευσε για πρώτη φορά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με βαρφαρίνη μπορεί να προκαλέσει AKI με σπειραματική αιμορραγία και απόφραξη των νεφρικών σωληναρίων από RBC casts. Από τις 9 αρχικές περιπτώσεις που περιγράφηκαν, το 33% είχε νεφρική βιοψία IgAN και νεφρικά σωληνάρια με διάχυτη συσσώρευση δυσμορφικών ερυθροκυττάρων (χαρακτηριστική εικόνα). Έξι από τους 9 ασθενείς ήταν άνω των 60 ετών. Πρέπει να αξιολογηθεί μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ θεραπείας με βαρφαρίνη και AKI σε ασθενείς με IgAN. Ωστόσο, το AKI μπορεί επίσης να οφείλεται, σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών (∼5%), σε ταχέως προοδευτικές μορφές σπειραματονεφρίτιδας (ημισελήνες> 50%). Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ότι η νεφρική επιβίωση ασθενών με ταχέως προοδευτικές μορφές σπειραματονεφρίτιδας-IgAN είναι πολύ φτωχότερη από ότι στις υπόλοιπες κλινικές παρουσιάσεις IgAN. Διαφορετικές σειρές έχουν δείξει ότι η νεφρική επιβίωση σε περιπτώσεις ημισεληνοειδούς IgAN είναι μόνο 50% σε 1 έτος και 20% σε 5 χρόνια [43]. Σε ταχέως προοδευτικές μορφές (ημισέληνοι> 50%), δεν υπάρχουν συνεπείς ελεγχόμενες μελέτες, αλλά μικρές μελέτες έχουν δείξει το όφελος από τη χρήση συνδυασμένης θεραπείας με στεροειδή και κυκλοφωσφαμίδη [44]. Το IgAN συσχετίζει συνήθως αρτηριακή υπέρταση και σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών (7-15%), η κακοήθης αρτηριακή υπέρταση είναι ασυνήθιστη ως μορφή κλινικής παρουσίασης. Η παρουσία υπέρτασης είναι πάντα ένας αρνητικός προγνωστικός παράγοντας. Η υπέρταση κατά την παρουσίαση έχει ισχυρή σχέση με αυξημένο κίνδυνο απώλειας eGFR. Αυτή η παρατήρηση είναι συνεπής σε όλες τις ομάδες από διαφορετικές χώρες και εθνοτικές ομάδες. Ο κίνδυνος εμφάνισης ESKD με την πάροδο του χρόνου είναι πολύ υψηλότερος στην ομάδα ασθενών με υπέρταση. Ωστόσο, η αρτηριακή υπέρταση είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας και ο σωστός έλεγχος κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (μέσος όρος της αρτηριακής πίεσης [BP]) είναι ένας καλύτερος προγνωστικός προγνωστικός παράγοντας από τις τιμές παρουσίασής του [45]. Από την άλλη πλευρά, η κακοήθης υπέρταση έχει μια εξαιρετικά χειρότερη νεφρική έκβαση και μόνο λίγοι ασθενείς παρουσίασαν χαρακτηριστικά θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας [46].

Εργαστηριακά ευρήματα

Στην εξέταση ούρων υπάρχει πρωτεϊνουρία (2-4 +, που αντιστοιχεί σε 300 mg/dl) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροσκοπική αιματουρία. Στη συλλογή ούρων εμφανίζεται νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με πρωτεΐνη ούρων > 40 mg/h/m2 ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων > 200 mg/mmol στα παιδιά και πρωτεΐνη ούρων > 3,5 g την ημέρα, σε ενήλικες.

Στις εξετάσεις αίματος διαπιστώνονται:

  • μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης (αλβουμίνης) στον ορό συχνά σε επίπεδα < 2 g/dl. Έχει προταθεί ότι επιπλέον της απώλειας της λευκωματίνης με τα ούρα, στην υπολευκωματιναιμία συνεισφέρουν ο αυξημένος καταβολισμός της στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και η μειωμένη αντιρροπιστική ηπατική της σύνθεση. Υπάρχουν αυξηνένα επίπεδα α2-σφαιρίνης και μειωμένα επίπεδα γ-σφαιρίνης.
  • μείωση του ολικού ασβεστίου στον ορό με φυσιολογικά ωστόσο επίπεδα ιονισμένου Ca+2, λόγω της υποπρωτεϊναιμίας.
  • συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο.
  • υπερλιπιδαιμία που οφείλεται στην αυξημένη ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών, τον μειωμένο καταβολισμό των  λιποπρωτεϊνών λόγω της μειωμένης δραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, στη  μειωμένη δραστικότητα του LDL υποδοχέα και στην αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα.
  • Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)
Ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις

Στην εξέταση ούρων υπάρχει πρωτεϊνουρία (2-4 +, που αντιστοιχεί σε 300 mg/dl) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροσκοπική αιματουρία. Στη συλλογή ούρων εμφανίζεται νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με πρωτεΐνη ούρων > 40 mg/h/m2 ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων > 200 mg/mmol στα παιδιά και πρωτεΐνη ούρων > 3,5 g την ημέρα, σε ενήλικες.

Στις εξετάσεις αίματος διαπιστώνονται:

  • μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της λευκωματίνης (αλβουμίνης) στον ορό συχνά σε επίπεδα < 2 g/dl. Έχει προταθεί ότι επιπλέον της απώλειας της λευκωματίνης με τα ούρα, στην υπολευκωματιναιμία συνεισφέρουν ο αυξημένος καταβολισμός της στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και η μειωμένη αντιρροπιστική ηπατική της σύνθεση. Υπάρχουν αυξηνένα επίπεδα α2-σφαιρίνης και μειωμένα επίπεδα γ-σφαιρίνης.
  • μείωση του ολικού ασβεστίου στον ορό με φυσιολογικά ωστόσο επίπεδα ιονισμένου Ca+2, λόγω της υποπρωτεϊναιμίας.
  • συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο.
  • υπερλιπιδαιμία που οφείλεται στην αυξημένη ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών, τον μειωμένο καταβολισμό των  λιποπρωτεϊνών λόγω της μειωμένης δραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, στη  μειωμένη δραστικότητα του LDL υποδοχέα και στην αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα.
  • Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

Ιστολογικά ευρήματα

Η διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας γίνεται με τη βιοψία νεφρού. Όλα τα σπειράματα επηρεάζονται με ένα σχετικά πανομοιότυπο τρόπο. Ωστόσο αυτές οι ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις είναι δυναμικές και εξελίσσονται στο χρόνο, γεγονός που αντανακλάται στη μεταβλητότητα των ευρημάτων από το οπτικό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στα αρχικά στάδια της νόσου η εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο μπορεί να είναι αρνητική· σε αυτές τις περιπτώσεις η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον ανοσοφθορισμό, με την ανεύρεση IgG ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων, με κοκκώδες πρότυπο και καθολική κατανομή κατά μήκος του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος.

Οπτικό μικροσκόπιο

Η σπειραματική βασική μεμβράνη είναι η κύρια θέση προσβολής στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Στο οπτικό μικροσκόπιο το μεμβρανώδες πρότυπο βλάβης περιλαμβάνει τη διάχυτη και σφαιρική πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών με ενδείξεις σχηματισμού προεξοχών της βασικής μεμβράνης (spikes) που περιβάλλουν και τελικά ενσωματώνουν τις υποεπιθηλιακές εναποθέσεις, σε συνδυασμό με φυσιολογική κυτταροβρίθεια του σπειράματος (εικόνα 1 και εικόνα 2). Η αναδιαμόρφωση της σπειραματικής βασικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένης της πάχυνσης και του σχηματισμού των προεξοχών, απεικονίζονται καλύτερα με τη χρώση αργύρου-​μεθεναμίνης Jones (εικόνα 3). Η βασική μεμβράνη και οι επεκτάσεις της γύρω από τα ανοσοσυμπλέγματα είναι αργυρόφιλες, με αποτέλεσμα να μη μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις φαίνονται ως διαυγείς περιοχές (εικόνα 3). Τέλος, με την τρίχρωμη χρώση Masson αναδεικνύονται, αν και όχι πάντα με σαφή τρόπο, οι ανοσοεναποθέσεις, που βάφονται κόκκινες-ροζ (φουσινοφιλικές) και εντοπίζονται υποεπιθηλιακά κατά μήκος της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (εικόνα 4).

Όπως συζητείται στη συνέχεια (δείτε: Ιστολογική σταδιοποίηση), τα ευρήματα αυτά είναι μεταβλητά στο χρόνο και εξαρτώνται από το στάδιο της νόσου. Στην αρχόμενη νόσο η αρχιτεκτονική των σπειραμάτων διατηρείται σε γενικές γραμμές και η εικόνα μιμείται την αντίστοιχη της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.

Στη πρωτοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).

Οι σκληρυντικές αλλοιώσεις των αρτηριών και αρτηριολίων είναι σύνηθες εύρημα και αντανακλά την συνυπάρχουσα υπέρταση και την ηλικία των ασθενών.

Για παράδειγμα, με τη χρώση PAS το σπείραμα φαίνεται φυσιολογικό στο στάδιο Ι (εικόνα 3), ενώ τα τυπικά ευρήματα (πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος και σχηματισμός ακίδων) καθίστανται ολοένα και εμφανέστερα και με σφαιρική κατανομή μεταβαίνοντας σε πιο προχωρημένα ιστολογικά στάδια (εικόνα 1 και εικόνα 4, για σύγκριση σε στάδιο ΙΙ και III της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, αντίστοιχα).

Στην ιδιοπαθή νόσο τα ευρήματα από το μεσάγγειο, συμπεριλαμβανομένων της μεσαγγειακής επέκτασης και της αύξησης του αριθμου των κυττάρων, τυπικά απουσιάζουν ή μόλις υποσημαίνονται. Στις περιπτώσεις που διαπιστώνεται σαφής μεσαγγειακή υπερπλασία, σε συνδυασμό με μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς, σε λύκο ή ηπατίτιδα Β, νόσου ή επιπρόσθετης μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματκής νόσου (για παράδειγμα, IgA νεφροπάθεια).Οι βλάβες του FSGS υπάρχουν στο περίπου 20% των νεφρικών βιοψιών με πρωτογενή MGN (εύρος 13% έως 42%) (39,40,41,42) (Εικ. 7.11). Σε σύγκριση με τις βιοψίες με MGN απουσία FSGS, το εύρημα βλαβών FSGS με MGN (FSGS-MGN) σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό πρωτεϊνουρίας (39,42) και νεφρική ανεπάρκεια (39,40,41,42) και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αιματουρία (39,40,41,42) και υπέρταση (39,40,42). Ιστολογικά, οι βλάβες του FSGS σχηματίζουν διακριτές τμηματικές ουλές που σχετίζονται με υάλινες και / ή λιπιδικές εξιδρώσεις, προσκολλήσεις στην κάψουλα Bowman και οίδημα υπερκείμενων επιθηλιακών κυττάρων, που μοιάζουν με αλλαγές στο FSGS που δεν ορίζονται διαφορετικά (NOS) ή περιστασιακά η παραλλαγή σπειραματικής βλάβης (43). Το FSGSMGN σχετίζεται με μεγαλύτερο βαθμό ουλής σωληνοειδούς διάμεσου (39,40,41,42) και υψηλότερο στάδιο του MGN (40,41). Το πιο σημαντικό, στο περιβάλλον του MGN, το εύρημα του FSGS σχετίζεται με μια χειρότερη πρόγνωση και μπορεί να θεωρηθεί ως δείκτης χρόνιας και αρνητικός προγνωστικός δείκτης (39,41,42). Σημειωτέον, υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες οι κλινικές και

Ανοσοφθορισμός και ανοσοϊστοχημεία

Στον ανοσοφθορισμό, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από τη παρουσία θετικής χρώσης για την IgG ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 5), κατά κύριο λόγο, και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος δευτερευόντως (εικόνα 6), με διάχυτο κοκκώδες πρότυπο καθ' όλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών.

Σε ότι αφορά στην ανοσσφαιρίνη IgG, αμφότερες οι κ και λ αλύσεις συμμετέχουν ως συστατικά (εικόνα 7). Στη πρωτοπαθή μεβρανώδη νεφροπάθεια επικρατεί ο ανοσοσφαιρινικός υπότυπος IgG4. Αντίθετα, στις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου επικρατούν άλλοι υπότυποι και συγκεκριμένα η IgG1 ανοσοσφαιρίνη στον λύκο και οι IgG4 και IgG1 ανοσοσφαιρίνες στη παρανεοπλασματική μεμβρανώδη νεφροπάθεια (πίνακας 1). Όμως, η κλινική χρησιμότητα αυτών των παρατηρήσεων ως προς τη διαφοροδιάγνωση της πρωτοπαθούς από τις δευτεροπαθείς μορφές της νόσου περιορίζεται από την υποκειμενικότητα στην εκτίμηση της έντασης του ανοσοφθορισμού αφενός και την ύπαρξη σημαντικής αλληλεπικάλυψης αφετέρου. Πέραν αυτού υπάρχουν ενδείξεις ότι συμβαίνει αλλαγή ανοσοσφαιρινικού υπότυπου (από IgG1 σε IgG4) νωρίς στη πορεία της πρωτοπαθούς νόσου, με αποτέλεσμα στα αρχικά στάδια και της πρωτοπαθούς μορφής να επικρατεί στις εναποθέσεις η IgG1 ανοσοσφαιρίνη (εικόνα 8).

Λόγω της δυναμικής φύσης των αλλοιώσεων, τα ευρήματα διαφοροποιούνται σε σχέση με το στάδιο της νόσου. Στα αρχικά στάδια της νόσου υπάρχει λεπτο-κοκκώδης κατανομή των IgG εναποθέσεων. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι ιδιαίτερα λεπτές και συρρέουσες δίνοντας την εντύπωση ψευδο-γραμμικού προτύπου κατανομής (εικόνα 9). Επίσης, σε ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις, ιδιαίτερα στο παιδιατρικό πληθυσμό, οι εναποθέσεις μπορεί να είναι αραιές και να έχουν τμηματική κατανομή.

Το C3 κλάσμα του συμπληρώματος υπάρχει επίσης ως συστατικό των εναποθέσεων στον ανοσοφθορισμό στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων. Έχει την ίδια εντόπιση και πρότυπο με το αντίστοιχο της IgG ανοσοσφαιρίνης (εικόνα 6). Ωστόσο ως εύρημα έχει σε γενικές γραμμές μεγαλύτερη μεταβλητότητα και η έντασή του υπολείπεται συγκριτικά με την IgG ανοσφαιρίνη.

Θετική, αλλά σημαντικά ασθενέστερη (τυπικά έως 1+), χρώση στον ανοσοφθορισμό κατά μήκος του αγγειακού τοιχώματος μπορεί επίσης να παρατηρηθεί για τις IgM και IgA ανοσοσφαιρίνες, και το C1q κλάσμα του συμπληρώματος, σε πσσοστά n 47%, 16% και 23%, αντίστοιχα.

Στην οφειλόμενη σε αντισώματα έναντι του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 (PLA2R) νόσου, που ευθύνεται για το 70 έως 80% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας, με τον ανοσοφθορισμό και με ανοσοϊστοχημική μελέτη διαπιστώνεται η αρχικά ενδεχομένως τμηματική και τελικά σφαιρική λεπτο-κοκκώδης εναπόθεση του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 κατά μήκος του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών αγγείων (εικόνα 10). Σε αυτές τις περιπτώσεις διαπιστώνεται συνεντόπιση των εναποθέσεων της IgG ανοσοσφαιρίνης (με επικράτηση του IgG4 υπότυπου), του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2, καθώς επίσης και του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης C5b-9 επί ενεργού νόσου (εικόνα 11). Παρόμοια ευρήματα για τη θρομβοσπονδίνη τύπου-1 που περιέχει 7Α (THSD7A) διαπιστώνονται στο 10% περίπου των περιπτώσεων πρωτοπαθούς νόσου που οφείλονται σε αντισώματα έναντι της THSD7A (εικόνα 12). Ο έλεγχος με ανοσοφθορισμό ή ανοσοϊστοχημεία της έκφρασης του υποδοχέα της φωσφολιπάσης 2 είναι σήμερα εξέταση ρουτίνας στη βιοψία νεφρού σε περιπτώσεις μεμβρανώδους νεφροπάθειας και αποτελεί το σημαντικότερο εργαλείο για τη διάκριση της πρωτοπαθούς από τη δευτεροπαθή νόσο.

Όπως είναι αναμενόμενο από τη παθογένεια της νόσου, στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού σε άλλες, πέραν του τριχοειδικού τοιχώματος, σπειραματικές ή σε εξωσπειραματικές θέσεις είναι αρνητικός. Όπως συζητείται στη συνέχεια, η παρουσία ευρημάτων με υπενδοθηλιακή, μεσαγγειακή, εξωτριχοειδική ή διαμεσο-σωληναριακή εντόπιση υποδηλώνει, κατά περίπτωση, δευτεροπαθή νόσο ή συνυπάρχουσα σπειραματική παθολογία.

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Η παθογνωμονική αλλοίωση στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο είναι η παρουσία υποεπιθηλιακών πυκνών σε ηλεκτρόνια εναποθέσεων με εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών των υπεκειμένων ποδοκυττάρων (Figure 5).

Podocyte injury triggers the deposition of new extracellular matrix between and around the immune deposits, which contributes to the GBM thickening

Πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις στο μεσάγγειο είναι ασύνηθες εύρημα στη πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια· εφόσον υπάρχουν θα πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο δευτεροπαθούς νόσου σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή λοίμωξη από ηπατίτιδα Β. Ειδικά για το ενδεχόμενο του λύκου χρειάζεται μακροχρόνια παρακολούθηση δεδομένου ότι μπορεί να εκδηλωθεί ανοικτά και μετά από παρέλευση ετών από τη νεφρική προσβολή.

Άτυπα ιστολογικά ευρήματα

Σε ορισμένες περιπτώσεις σε νεφρικές βιοψίες ασθενών με διάγνωση μεμβρανώδους νεφροπάθειας περιγράφονται ευρήματα πέραν του μεμβρανώδους πρότυπου βλάβης ή του τυπικού για τη νόσο ανοσοφθορισμού. Παρότι ορισμένα εξ αυτών των ευρημάτων μπορεί να παρατηρηθούν και στη πρωτοπαθή νόσο, τις περισσότερες φορές η παρουσία τους υποδηλώνει δευτεροπαθή νόσο ή άλλη συνυπάρχουσα σπειραματική βλάβη. Η επίπτωση και η αξιολόγησή τους περιγράφεται συνοπτικά σε αυτή την ενότητα.

Αλλοιώσεις εστιακής και τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Σε ποσοστό περίπου 20% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας υπάρχουν αλλοιώσεις εστιακής και τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (εικόνα 20). Σε ορισμένες περιπτώσεις μάλιστα τα ευρήματα της σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να κυριαρχούν στην εξέταση με το οπτικό μικροσκόπιο (εικόνα 21).

Τα ευρήματα αυτά κλινικά συνδυάζονται συνήθως με υψηλότερα επίπεδα πρωτεϊνουρίας, επιδεινωμένη νεφρική λειτουργία, μεγαλύτερη επίπτωση υπέρτασης και αιματουρίας και συσχετίζονται με χρονιότητα της νόσου (πιο προχωρημένο στάδιο) και χειρότερη νεφρική πρόγνωση. Σε απάνιες περιπτώσεις πιθανολογείται ότι πρόκειται για συνύπαρξη πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας με πρωτοπαθή εστιακή και τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Μεσαγγειακή υπερπλασία

Στη πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια υπάρχει τυπικά διόγκωση των σπειραμάτων, με επέκταση του μεσαγγείου και αύξηση του αριθμού των μεσαγγειακών κυττάρων σε ορισμένες περιπτώσεις. Ωστόσο, στις συνήθεις τομές, η μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα είναι μόλις υποσημαινόμενο εύρημα και η σαφώς καθορισμένη μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα, με τμηματική ή σφαιρική κατανομή, είναι ασύνηθες εύρημα και δεν συνδυάζεται με ύπαρξη μεσαγγειακών εναποθέσεων (εικόνα 22 και εικόνα 23).

Σε κάθε περίπτωση η συμμετοχή του μεσαγγείου εγείρει την υπόνοια δευτεροπαθούς νόσου, στα πλαίσια συστηματικού ερυθηματώδους λύκου ή λοίμωξης από ηπατίτιδα Β, ή εναλλακτικά επιπρόσθετης σπειραματικής βλάβης, όπως IgA νεφροπάθειας.

Εξωτριχοειδική υπερπλασία

Οι υποεπιθηλιακές καταθέσεις και οι σχετικές αλλαγές GBM που χαρακτηρίζουν το MGN δεν έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα ρήξη GBM ή σχηματισμό ημισελήνου. Παρ 'όλα αυτά, ημισελήνες αντιμετωπίζονται σε ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων MGN και, όταν υπάρχουν, θα πρέπει να αυξήσουν την πιθανότητα ταυτόχρονης SLE, νόσου κατά της GBM ή συστηματικής αγγειίτιδας και θα πρέπει να οδηγήσουν σε ορολογική επεξεργασία που περιλαμβάνει δοκιμές για αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι- GBM αντισώματα και ANCA

Μεμβρανοϋπερλαστικές αλλοιώσεις

Οι υποεπιθηλιακές καταθέσεις και οι σχετικές αλλαγές GBM που χαρακτηρίζουν το MGN δεν έχουν συνήθως ως αποτέλεσμα ρήξη GBM ή σχηματισμό ημισελήνου. Παρ 'όλα αυτά, ημισελήνες αντιμετωπίζονται σε ένα μικρό ποσοστό περιπτώσεων MGN και, όταν υπάρχουν, θα πρέπει να αυξήσουν την πιθανότητα ταυτόχρονης SLE, νόσου κατά της GBM ή συστηματικής αγγειίτιδας και θα πρέπει να οδηγήσουν σε ορολογική επεξεργασία που περιλαμβάνει δοκιμές για αντιπυρηνικά αντισώματα, αντι- GBM αντισώματα και ANCA

Ιστολογική ταξινόμηση της Οξφόρδης για την IgA νεφροπάθεια
Oxford classification of IgA nephropathy

Μετά από μια πενταετή προσπάθεια μιας μεικτής Ομάδας Εργασίας στην οποία συμμετείχαν νεφρολόγοι και νεφρο-παθολόγοι, προερχόμενοι από το International IgA Nephropathy Network και τη Renal Pathology Society, και συνήλθε στην Οξφόρδη, δημοσιεύθηκε το 2009 η ταξινόμηση της IgA νεφροπάθειας. Η επονομαζόμενη ταξινόμηση της Οξφόρδης είναι έκτοτε το πιο ευρέως αποδεκτό σύστημα για την περιγραφή και αξιολόγηση των ιστολογικών ευρημάτων, καθώς επίσης και τον καθορισμό της πρόγνωσης της IgA νεφροπάθειας.

Η ταξινόμηση της Οξφόρδης προσδιόρισε τέσσερις ιστολογικές παραμέτρους ως ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες της νεφρικής έκβασης στην IgA νεφροπάθεια. Οι παράγοντες αυτοί συνθέτουν τον δείκτη MEST (MEST score) και περιλαμβάνουν την μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα (Μ), την ενδοτριχοειδή υπερκυτταρικότητα (Ε), τη τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (S) και την σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση (Τ).

Μ
Η μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα (δείκτης Μ) ορίζεται από την παρουσία > 4 μεσαγγειακών κύτταρων, σε μία ή περισσότερες μεσαγγειακές περιοχές του σπειράματος. Βαθμονομείται ως M0 ή M1, εφόσον διαπιστώνεται μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα σε ποσοστό ≤ 50% ή > 50% των σπειραμάτων, αντίστοιχα.
E
Η ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα (δείκτης Ε) ορίζεται από την παρουσία αυξημένου αριθμού κυττάρων εντός του αυλού των σπειραματικών τριχοειδών. Βαθμονομείται ως E0 επί απουσίας ή ως E1 επί παρουσίας αυξημένης ενδοτριχοειδικής κυτταροβρίθειας έστω και σε ένα σπείραμα.
S
Η τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (δείκτης S) ορίζεται από την ύπαρξη προσκόλλησης ή σκλήρυνσης (με απόφραξη του τριχοειδικού αυλού από θεμέλια ουσία) σε μια περιοχή της σπειραματικής τριχοειδικής αγκύλης. Βαθμονομείται ως S0 επί απουσίας ή ως S1 επί παρουσίας έστω και σε ένα σπείραμα.
T
Η σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση (δείκτης T) εκτιμάται από το ποσοστό της έκτασης του νεφρικού φλοιού με ατροφία των σωληναρίων ή διάμεση ίνωση, όποιο από τα δύο είναι μεγαλύτερο. Βαθμονομείται ως Τ1, Τ2 ή Τ3, εφόσον διαπιστώνεται σε έκταση ≤ 25%, 26% έως 50%, ή > 50%, αντίστοιχα.

Μια νέα δημοσίευση βελτιώνει αυτήν την ταξινόμηση προσθέτοντας μια βαθμολογία ημισελήνου, επανεκτιμώντας τη βαθμολογία τμηματικής σκλήρυνσης και συγκρίνοντας την κλινική σημασία των ιστολογικών βλαβών.

Η Ομάδα Εργασίας για τη ταξινόμηση της IgA νεφροπάθειας δημοσίευσε το 2017 μια ενημέρωση στην ταξινόμηση της Οξφόρδης που προτείνει την αλλαγή του δείκτη MEST σε MEST-C4, χρησιμοποιώντας τους προτεινόμενους ορισμούς για C0, C1 και C2

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο ΙΙ) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Παρατηρείται διάχυτη και ομοιόμορφη ήπια πάχυνση του τοιχώματος των σπειραματικών τριχοειδών με παρουσία ενδείξεων προεξοχών της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης

Παρατηρείται διάχυτη και ομοιόμορφη πάχυνση του σπειραματικού τριχοειδικού τοιχώματος, χωρίς αύξηση του αριθμού των κυττάρων στο σπείραμα. Ωστόσο, η χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης δεν δεν είναι ειδική για την ανάδειξη του μεμβρανώδους πρότυπου βλάβης, καθώς δεν αναδεικνύει ικανοποιητικά την προέλευση των αλλοιώσων (δηλαδή, κατά πόσο οφείλονται σε αύξηση του κυτταροπλάσματος, ύπαρξη ανοσοεναποθέσεων ή αύξηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας).

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση αργύρου-μεθεναμίνης Jones

Πέραν της πάχυνσης του τριχοειδικού τοιχώματος η χρώση αργύρου αναδυκνείει λεπτομερέστερα τις μικροσκοπικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Οι προεξοχές (spikes) αποτελούνται από αργυρόφιλα στοιχεία (κολλαγόνο τύπου IV και μη-κολλαγονούχες πρωτεϊνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας), με αποτέλεσμα να μην μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις δεν είναι αργυρόφιλες και διαυγάζουν.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο: τρίχρωμη χρώση Masson

Πέραν της πάχυνσης του τριχοειδικού τοιχώματος η χρώση αργύρου αναδυκνείει λεπτομερέστερα τις μικροσκοπικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Οι προεξοχές (spikes) αποτελούνται από αργυρόφιλα στοιχεία (κολλαγόνο τύπου IV και μη-κολλαγονούχες πρωτεϊνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας), με αποτέλεσμα να μην μεταδίδουν φως και να φαίνονται μαύρες, ενώ οι παρεμβαλλόμενες ανοσοεναποθέσεις δεν είναι αργυρόφιλες και διαυγάζουν.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο Ι) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Στο στάδιο Ι δεν αναγνωρίζονται αλλοιώσεις στο σπείραμα. Το τριχοειδικό τοίχωμα είναι φυσιολογικό σε πάχος και δεν υπάρχουν ενδείξεις σχηματισμού spikes.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια (στάδιο IIΙ) | οπτικό μικροσκόπιο: χρώση PAS

Στο στάδιο ΙII το σπειραματικό τριχοειδικό τοίχωμα είναι σφαιρικά παχυσμένο με κενοτοπιώδη εμφάνιση.

Slide background
Μεβρανώδης νεφροπάθεια | οπτικό μικροσκόπιο, χρώση PAS

Στα αρχικά στάδια της νόσου (στάδιο I) στο σπείραμα δεν αναγνωρίζονται εμφανείς αλλοιώσεις. Το αγγειακό τοίχωμα απεικονίζεται με φυσιολογικό πάχος και χωρίς ενδείξεις σχηματισμού προσεκβολών

Slide background
Οπτικό μικροσκόπιο - χρώση αργύρου του Jones

μπορεί να αποδείξει μικρές οπές ή εσοχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Οπτικό μικροσκόπιο - χρώση αργύρου του Jones

μπορεί να αποδείξει μικρές οπές ή εσοχές της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός IgG

Παρατηρείται θετική χρώση για την IgG ανοσοσφαιρίνη με κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός C3

Παρατηρείται θετική χρώση για το C3 κλάσμα του συμπληρώματος με κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια | ανοσοφθορισμός για kappa και lamda αλύσους

Αμφότερες οι κ- και λ-άλυσοι παρουσιάζουν κοκκώδες πρότυπο καθόλο το μήκος του τοιχώματος των τριχοειδικών αγκυλών

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - ανοσοφθορισμός IgG υπότυποι

Όπως φαίνεται στο αριστερό πάνελ ο υπότυπος IgG4 είναι η επικρατούσα IgG ανοσοσφαιρινική εναπόθεση στη πρωτοπαθή νόσο. Ωστόσο νωρίς στη διάρκεια της νόσου (δεξιό πάνελ) ο υπότυπος IgG1 μπορεί να είναι η επικρατέστερη ανοσοσφαιρινική εναπόθεση

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-​Schiff (PAS)

Τα ευρήματα της μεμβρανώδους νεφροπάθειας συνοδεύονται από δύο διακριτές αλλοιώσεις τμηματικής σκλήρυνσης με πρόσφυση στη κάψα του Bowman.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-​Schiff (PAS)

Σε αυτή τη περίπτωση η πάχυνση του τριχοειδικού τοιχώματος δεν είναι προφανής και η παρουσία της τμηματικής σκλήρυνσης μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη διάγνωση εάν δεν αξιολογηθεί ο ανοσοφθορισμός ή το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση υπεριωδικού οξέος-Schif (PAS)

Περίπτωση πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθεια με ήπια εστιακή μεσαγγειακή υπερτροφία σε περιοχή κοντά στον αγγειακό πόλο του σπειράματος

Slide background
Μεμβρανώδης νεφροπάθεια - χρώση αιματοξυλίνης ηωσίνης

Περίπτωση πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθεια με διάχυτη μεσαγγειακή υπερτροφία με παρουσία έως 12 κυττάρων ανά μεσαγγειακή περιοχή

Διαφορική διάγνωση

Η διαφορική διάγνωση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων περιλαμβάνει την IgM νεφροπάθεια, τη C1q νεφροπάθεια, το συγγενές νεφρωσικό σύνδρομο και την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρνση.

IgM νεφροπάθεια

Μερικοί ασθενείς με μεσαγγειακή πολλαπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα έχουν εμφανείς διάχυτες μεσαγγειακές αποθέσεις IgM και συμπλήρωμα, μαζί με πυκνές ηλεκτρονικές εναποθέσεις στο μεσαγγείο, και έχει προταθεί ότι αυτό αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή διαταραχή που ονομάστηκε IgM νεφροπάθεια [3,7,13]. Άλλες περιπτώσεις δείχνουν IgM σε μικροσκοπία ανοσοφθορισμού (συχνά τμηματική παρά διάχυτη), αλλά δεν υπάρχουν μεσαγγειακές εναποθέσεις σε ηλεκτρονική μικροσκοπία. Σε αυτή τη ρύθμιση, το IgM μπορεί να εναποτεθεί μη σε μια μη φυσιολογικά διαπερατή σπειραματική μεμβράνη υπόγειου ή να παγιδευτεί σε μια περιοχή σπειραματοσκλήρωσης. Μερικοί κλινικοί γιατροί θα προτιμούσαν να θεωρήσουν αυτές τις βιοψίες χωρίς πυκνές ηλεκτρονικές μεσαγγειακές εναποθέσεις είτε ως ασθένεια ελάχιστης αλλαγής (MCD) είτε ως εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) παρά ως πραγματική IgM νεφροπάθεια. Οι ασθενείς με νεφροπάθεια IgM είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθούν σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες από αυτούς με MCD.

C1q νεφροπάθεια

Η C1q νεφροπάθεια περιγράφηκε για πρώτη φορά σε 15 ασθενείς με κυρίαρχο μεσαγγειακό εντοπισμό C1q μαζί με C3 και ανοσοσφαιρίνες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις συστηματικού ερυθηματώδους λύκουαπό τοJennette και ο Hipp (252) περιέγραψαν για πρώτη φορά τη νεφροπάθεια C1q σε 15 ασθενείς με κυρίαρχο μεσαγγειακό εντοπισμό C1q μαζί με C3 και ανοσοσφαιρίνες σε ασθενείς χωρίς ενδείξεις συστηματικού ερυθηματώδους λύκου

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

IgM νεφροπάθεια

Οι εργαστηριακές αναλύσεις ξεκινούν με ούρηση, με δείκτη μέτρησης ούρων που δείχνει 3 + / 4 + πρωτεϊνουρία (που αντιστοιχεί σε mg300 mg / dl κατά την ούρηση) και, περίπου στο 20% των ασθενών, μικροαιματουρία, η οποία μπορεί να υποχωρήσει κατά την ύφεση της πρωτεϊνουρίας. Η συλλογή ούρων εμφανίζει νεφρωτική πρωτεϊνουρία εύρους (πρωτεΐνες ούρων> 40 mg / h ανά m2 ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων> 200 mg / mmol σε παιδιά (11) και πρωτεΐνες ούρων> 3,5 g / d σε ενήλικες [12]). Η χημεία του αίματος δείχνει μείωση της ολικής πρωτεΐνης και της αλβουμίνης στον ορό, συχνά <2 g / dl, με αυξημένη α2-σφαιρίνη και μειωμένο κλάσμα γ-σφαιρίνης. Η μείωση της πρωτεΐνης του ορού οδηγεί σε μειωμένο ολικό ασβέστιο ορού, με ιονισμένο ασβέστιο συνήθως εντός του φυσιολογικού εύρους. Το IgG μειώνεται σημαντικά, το IgA ελαττώνεται ελαφρώς, το IgM αυξάνεται και το IgE είναι φυσιολογικό ή αυξημένο. Υπερλιπιδαιμία είναι παρούσα και είναι συνέπεια (1) αυξημένης ηπατικής σύνθεσης χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και λιποπρωτεϊνών. (2) μειωμένος καταβολισμός λιποπρωτεϊνών λόγω μειωμένης δραστικότητας λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που μετατρέπει το VLDL σε LDL · και (3) μειωμένη δραστικότητα υποδοχέα LDL και αυξημένη απώλεια HDL στα ούρα και πρωτεΐνες με αντιπηκτικές ιδιότητες, όπως η αντιθρομβίνη III. Όσον αφορά τις αιματολογικές παραμέτρους, η αιμοσυγκέντρωση οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και συχνά παρατηρείται θρομβοκυττάρωση (11). Αυτή η σειρά μεταβολών (υποογκαιμία, υπερδυσλιπιδαιμία, απώλεια αντιπηκτικών στα ούρα και θρομβοκυττάρωση) επιδεινώνεται από την αύξηση του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, των παραγόντων V και VIII και της πρωτεΐνης C, οδηγώντας σε κατάσταση υπερπηκτικότητας και συνεπώς σε αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης, συνήθως (97% των ασθενών) φλεβική θρόμβωση (18). Οι πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για τη θρομβοεμβολική νόσο είναι η μόλυνση, η παρουσία κεντρικής φλεβικής γραμμής, η ακινητοποίηση και η υποκείμενη γενετική θρομβοφιλία (11)

Παθογένεια της IgA νεφροπάθειας

Η IgA νεφροπάθεια είναι μια αυτοάνοση, μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα νόσος, που επηρεάζεται από πολλαπλούς γενετικούς, εθνοτικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Αν και η υπογαλακτοζυλιωμένη IgA1 ανοσοσοσφαιρίνη, πολλαπλά επιπρόσθετα γεγονότα συμβάλλουν στην εκδήλωση της IgA νεφροπάθειας και τη πρόκληση της νεφρικής βλάβης. Σήμερα, το αποδεκτό μοντέλο για τη παθογένεια της IgA νεφροπάθειας είναι το μοντέλο των 'τεσσάρων χτυπημάτων' ('four-hit' model).

Το μοντέλο των 4 'χτυπημάτων'

Ένα παθογόνο μοντέλο πολλαπλών χτυπημάτων του IgAN46,51,52 έχει έχει προταθεί για να εξηγήσει την παθογένεση IgAN, ενσωμάτωση τρεχόντων ευρημάτων που περιλαμβάνουν gd-IgA1 υπερπαραγωγή, παραγωγή αυτοαντισωμάτων gd-IgA1, Σχηματισμός ανοσοσυμπλόκου που περιέχει IgA1 και εναπόθεση και επακόλουθη ενεργοποίηση του συστήματος συμπληρώματος (αναθεωρείται αλλού53).

Σύμφωνα με αυτό ερμηνευτικό μοντέλο, η παθογένεια της IgA νεφροπάθειας περιλαμβάνει 4 διαδοχικά 'χτυπήματα'. Το πρώτο εξ αυτών είναι η υπερβολική παραγωγή IgA1 με διαταραχή στη γαλακτοζυλίωση, που οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα υπογαλακτοζυλιωμένης IgA1 ανοσοσφαιρίνης (GdIgA1) στην κυκλοφορία. Το δεύτερο χτύπημα, περιλαβάνει την ενεργοποίηση μιας ανοσολογικής απάντησης, με τη δημιουργία αντι-γλυκανών αντισωμάτων που αναγνωρίζουν επίτοπους Ν-ακετυλαγαλακτοζαμίνης στην Gd-IgA1. Η δέσμευση των αντισωμάτων Gd-IgA1 και αντι-γλυκανών οδηγεί στο σχηματισμό και την εναπόθεση IgA1- που περιέχει ανοσοσυμπλεγμάτων στο σπειραματικό mesangium, το οποίο είναι το τρίτο χτύπημα. Τέλος, το τέταρτο χτύπημα είναι η διέγερση του ενεργοποίηση των μεσαγγειακών κυττάρων από τις ανοσοεναποθέσεις, καθώς και τοπική παραγωγή κυτοκινών όπως η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και η μετατροπή αυξητικός παράγοντας b (TGF-b) 54,55, με τοπική φλεγμονή και συμπληρώνει την ενεργοποίηση του συστήματος.

Αν και αυτό Το μοντέλο είναι κάτι υπερβολικής απλοποίησης, παρέχει ένα εύλογο εννοιολογικό πλαίσιο για την περιγραφή του ακολουθία παθογόνων συμβάντων, και αυτή που Τα διαθέσιμα δεδομένα GWAS μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση. 45,46 Σύμφωνα με αυτό το πλαίσιο, η υπερπαραγωγή και υπογαλακτοσυλίωση του IgA1 στο πρώτο χτύπημα, το οποίο μαζί οδηγούν σε αυξημένο επίπεδο κυκλοφορίας Το Gd-IgA1, είναι κεντρικά στη διαδικασία της νόσου. Παρόλο Το Gd-IgA1 μπορεί να χρειαστεί συν-παράγοντες για να προκαλέσει την έναρξη ανοσοσυμπλοκών, 27,56 αντιπροσωπεύει ένα απαραίτητο μέρος της παθογένεσης IgAN. Θα συζητήσουμε αργότερα την επίδραση του μικροβίου του εντέρου στο Gd-IgA1

Συγκεκριμένα, το IgA1 - μερικά από τα οποία είναι GdIgA1 - παράγεται (χτύπημα 1) και αυτό αναγνωρίζεται ως αυτοαντιγόνο με την κυκλοφορία αυτοαντισωμάτων αντιγλυκανών (επίσκεψη 2). Η ανοσολογική αναγνώριση οδηγεί στο σχηματισμό νεφριτογόνων ανοσοσυμπλεγμάτων (χτύπημα 3) που εναποτίθενται στο νεφρό και ενεργοποιούν τα μεσαγγειακά κύτταρα (χτύπημα 4). Η ανοσοαπόθεση οδηγεί σε συμπληρωματική ενεργοποίηση. Τα μεσαγγειακά κύτταρα στη συνέχεια ενεργοποιούνται για πολλαπλασιασμό και υπερπαραγωγή συστατικών εξωκυτταρικής μήτρας, κυτοκινών και χημειοκίνες27. Μερικές από αυτές τις κυτοκίνες προκαλούν άμεσα κατάντη τραυματισμός ποδοκυττάρων και προκαλεί πρωτεϊνουρία28. Αυτά τα παθογενετικά βήματα πιθανώς διαμορφώνονται από διάφορους περιβαλλοντικούς και γενετικά καθορισμένους παράγοντες, όπως ο κανονισμός συμπληρώματος

1
Παραγωγή αυξημένων επιπέδων ανεπαρκώς γαλακτοζυλιωμένης IgA1 ανοσοσφαιρίνης (Gd-IgA1)

mucosal-kidney axis in IgAN

2
Παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι της Gd-IgA1

Η σύγχρονη κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann.31 Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου.32 Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 1970, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα.33, 34

Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann.35 Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.

Δεδομένων ότι στον ανθρώπινο νεφρό η μεγαλίνη εκφράζεται μόνο στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και όχι στο σπείραμα (συμπεριλαμβανομένων των ποδοκυττάρων)36 και του γεγονότος ότι απουσιάζει από τις ανοσοεναποθέσεις σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, συμπεραίνεται ότι η μεγαλίνη δεν είναι το παθογενετικό αντιγόνο της νόσου στον άνθρωπο. Ωστόσο, το μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann παρείχε ισχυρές ενδείξεις για τη σημασία του in situ σχηματισμού ανοσουμπλεγμάτων έναντι ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων στη παθογένεια της μεμβρανώδους νεφροπάθειας και άνοιξε το δρόμο για την αναζήτηση των υπεύθυνων για την ανθρώπεια νόσο αντιγόνων.

3
Σχηματισμός κυκλοφορούντων νεφριτογόνων ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν Gd-IgA1

Η σύγχρονη κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann.31 Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου.32 Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 1970, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα.33, 34

Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann.35 Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.

Δεδομένων ότι στον ανθρώπινο νεφρό η μεγαλίνη εκφράζεται μόνο στο εγγύς σωληναριακό επιθήλιο και όχι στο σπείραμα (συμπεριλαμβανομένων των ποδοκυττάρων)36 και του γεγονότος ότι απουσιάζει από τις ανοσοεναποθέσεις σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, συμπεραίνεται ότι η μεγαλίνη δεν είναι το παθογενετικό αντιγόνο της νόσου στον άνθρωπο. Ωστόσο, το μοντέλο της νεφρίτιδας Heymann παρείχε ισχυρές ενδείξεις για τη σημασία του in situ σχηματισμού ανοσουμπλεγμάτων έναντι ενδογενών ποδοκυτταρικών αντιγόνων στη παθογένεια της μεμβρανώδους νεφροπάθειας και άνοιξε το δρόμο για την αναζήτηση των υπεύθυνων για την ανθρώπεια νόσο αντιγόνων.

4
Μεσαγγειακή εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν Gd-IgA1, ενεργοποίηση των μεσαγγειακών κυττάρων και πρόκληση νεφρικής βλάβης

Αυξημένα επίπεδα κακώς Ο-γαλακτοσυλιωμένου IgA1 και παραγωγή ειδικών Ο-γλυκανών αντισωμάτων έχουν ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν IgA1 που, σε ευπαθή άτομα, εναποτίθενται στο μεσαγγείο και προκαλούν σπειραματική βλάβη. Αυτή η εναπόθεση πιστεύεται ότι συμβαίνει μέσω ενός συνδυασμού μεσαγγειακής παγίδευσης και αυξημένης συγγένειας κακώς γαλακτοσυλιωμένου IgA1 για συστατικά εξωκυτταρικής μήτρας, όπως η ινονηκτίνη και το κολλαγόνο τύπου IV [101, 102]. Μόλις κατατεθούν, τα ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν IgA1 συνδέονται και ενεργοποιούν τα μεσαγγειακά κύτταρα, οδηγώντας σε ένα ευρύ φάσμα μοριακών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής παραγωγής κυτοκινών, όπως IL-6, παράγοντας νέκρωσης όγκων-α και μετασχηματισμός του αυξητικού παράγοντα-β, προωθώντας φλεγμονώδη απόκριση, πολλαπλασιασμός μεσαγγειακών κυττάρων, εναπόθεση εξωκυτταρικής μήτρας και σε πιο σοβαρές περιπτώσεις σχηματισμός σπειραματικής ημισελήνου, οδήγηση σπειραματικής και σωληνοειδούς αρχικής ίνωσης

Το σύστημα του συμπληρώματος στην IgA νεφροπάθεια

Η ενεργοποίηση συμπληρώματος μπορεί γενικά να πραγματοποιηθεί μέσω τριών διαφορετικών οδών (Σχήμα 1). 10,11 Η πρώτη, η κλασική οδός, ενεργοποιείται από IgG- (IgG1, IgG2 και IgG3 αλλά όχι IgG4) ή IgM που περιέχουν ανοσοσυμπλέγματα μέσω δέσμευσης με Γ1q. Στη συνέχεια συναρμολογούνται τα C1qrs και διασπώνται τα συμπληρωματικά συστατικά C2 και C4 για να σχηματίσουν το σύμπλοκο ενζύμου C4b2a, μια C3 κονβερτάση.

Η ενεργοποίηση της οδού λεκτίνης βασίζεται στην αναγνώριση των υδατανθράκων επιφανειακών μικροβιακών κυττάρων από λεκτίνη που δεσμεύει μαννάνη (MBL) ή φικολίνη. Αυτή η διαδικασία οδηγεί σε διάσπαση των C2 και C4 για να σχηματίσουν την κλασσική οδό C3 convertase C4bC2a. Η ενεργοποίηση καθεμιάς από τις τρεις οδούς συμπληρώματος παράγει μια C3 μετατροπάση που αντιπροσωπεύει τη διάσπαση του C3 σε C3a (μια αναφυλατοξίνη) και C3b. η προσθήκη του C3b μετατρέπει στη συνέχεια τις C3 μετατρασάσες σε C5 μετατροπάσες. Αυτό το τελευταίο προϊόν οδηγεί τελικά στον σχηματισμό του πλήρους συμπλέγματος της τερματικής οδού που αποτελείται από C5b, C6, C7, C8 και C9 (C5b-9) που εισάγει στη λιπιδική διπλή στιβάδα των κυτταρικών μεμβρανών. Για τα πυρηνωμένα κύτταρα, η ποσότητα του C5b-9 είναι σπάνια επαρκής για να προκαλέσει τη λύση των κυττάρων, αλλά αυτές οι υπολυτικές ποσότητες είναι ωστόσο επιβλαβείς. Το υπολυτικό C5b-9 σε ποδοκύτταρα μπορεί να αυξήσει την απελευθέρωση διαφόρων πρωτεασών, οξειδωτικών, κυτοκινών και συστατικών εξωκυτταρικής μήτρας που διαταράσσουν τη λειτουργία της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και προκαλούν απόπτωση και σπειραματικές ουλές. 15,16 Τα μεσαγγειακά κύτταρα επηρεάζονται επίσης από το C5b-9 , η οποία φαίνεται από τη σύνθεση της ινονεκτίνης, την παραγωγή TGFβ και IL-6 ή την κυτταρική απόπτωση σε ένα μοντέλο αρουραίου μεσαγγειοπολλαπλασιαστικής νεφρίτιδας.

Το εναλλακτικό μονοπάτι (AP) είναι ο κύριος συμπληρωματικός ενεργοποιητής σε IgAN και είναι κυρίως υπεύθυνος για την απόθεση C3. Οι εναποθέσεις σπειραματικών C3 μπορούν να βοηθήσουν στη διαφοροποίηση του IgAN από τις απομονωμένες εναποθέσεις IgA λανθάνων που βρίσκονται στο 4-16% του πληθυσμού [25, 26]. Πρόσφατες ενδείξεις εμπλοκής πρωτεΐνης σχετιζόμενης με τον παράγοντα Η (FHR) 1 και FHR5 υποδεικνύουν ρόλο για την ΑΡ στην παθογένεση IgAN. Οι πρωτεΐνες FHR ρυθμίζουν τη λειτουργία της FH μέσω ανταγωνισμού με προσδέματα και ενεργοποιούν το συμπλήρωμα απορρύθμισης σε κυτταρικές επιφάνειες. Μελέτες συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα έχουν εντοπίσει προστατευτικούς συσχετισμούς για IgAN εντός του τόπου CFH στο χρωμόσωμα 1q32. Η διαγραφή των γονιδίων FHR1 και FHR3 (delFHR3-R1) συνδέεται με την προστασία από IgAN [27]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι συχνότητες αλληλόμορφων συσχετίζονται με την επιδημιολογία IgAN και μπορεί εν μέρει να εξηγήσουν τη γεωγραφική κατανομή αυτής της παθολογίας. Το προστατευτικό αλληλόμορφο delFHR3-R1 είναι πιο διαδεδομένο στους αφρικανικούς πληθυσμούς (έως και 50%) όπου υπάρχει χαμηλότερος επιπολασμός των ασθενειών, ενώ στην Ανατολική Ασία, με υψηλό επιπολασμό, η διαγραφή είναι εμφανής μόνο στο 0–5% του πληθυσμού [28, 29]. Δύο ανεξάρτητες μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα πλάσματος FHR1 ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με IgAN από ό, τι οι μάρτυρες και οι συγγραφείς παρατήρησαν επίσης μια αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων FHR1 και του eGFR [30, 31]. Ο λόγος FHR1 / FH σχετίζεται επίσης με την εξέλιξη της νόσου σε ESKD [32]. Με τη σειρά του, τα επίπεδα πλάσματος πρωτεΐνης FHR5 ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με IgAN από ό, τι ο έλεγχος σε 2 μεγάλες κοόρτες (Ευρώπη και Ασία). Επιπλέον, τα επίπεδα FHR5 στον ορό συσχετίστηκαν με ιστολογικούς δείκτες νεφρικής βλάβης και στις δύο ομάδες [30, 33]. Είναι αξιοσημείωτο ότι, FHR1 και FHR5 έχουν παρατηρηθεί σε νεφρικές βιοψίες IgAN με προϊόντα που ενεργοποιούν το συμπλήρωμα, αντανακλώντας ότι είναι σημαντικοί και ανεξάρτητοι παράγοντες στην απορύθμιση του AP. Η οδός λεκτίνης (LP) είναι μια πιθανή σύνδεση μεταξύ της εναπόθεσης gd-IgA1 και της σπειραματικής φλεγμονής στην παθογένεση IgAN. Το IgA και LP είναι σημαντικοί μεσολαβητές της έμφυτης ανοσίας στην αναπνευστική και γαστρεντερική οδό. Η απόθεση σπειραματικής LP σχετίζεται με τη σοβαρότητα IgAN. Το Mesangial C4, και ιδιαίτερα το θραύσμα ενεργοποίησης C4d, έχει ταυτοποιηθεί σε νεφρικές βιοψίες ασθενών με προοδευτικό IgAN και αντανακλά την ενεργοποίηση της LP. Δύο διαφορετικές καλά χαρακτηρισμένες ισπανικές μελέτες έχουν δείξει ότι η σπειραματική θετική χρώση C4d ήταν ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας του ESKD [34, 35]. Τέλος, η δραστηριότητα της οδού συμπληρωματικού συμπληρώματος μπορεί επίσης να είναι σημαντική για την παθογένεση IgAN. Η εναπόθεση C5b-9 σχετίζεται με νεφρική φλεγμονή και εξέλιξη της σπειραματοσκλήρωσης σε IgAN [36]. Εν ολίγοις, το συμπλήρωμα και τα διάφορα συστατικά του φαίνεται να ασκούν θεμελιώδη προγνωστική επίδραση σε ασθενείς με IgAN

Άλλα υποψήφια ενδογενή αντιγόνα

Σε ένα ποσοστό 10 έως 20% των ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια δεν διαπιστώνονται αντισώματα έναντι των PLA2R και THSD7A αντιγόνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις θεωρείται ότι άλλα αντιγόνα που εκφράζονται στα ποδοκύτταρα κινητοποιούν την αυτοάνοση απάντηση και ευθύνονται για τη σπειραματική βλάβη. Δύο τέτοια υποψήφια αυτοαντιγόνα είναι η υπεροξειδική δισμουτάση 2 (SOD2) και η αναγωγάση της αλδόζης (AR).

Εμφυτευμένα αντιγόνα

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

Περιβαντολλογικοί παράγοντες

Η αρχική κατανόηση της παθογένειας της μεμβρανώδους νεφροπάθειας προήλθε από ένα πειραματικό μοντέλο νόσου που επινόησε και παρουσίασε το 1959 ο W. Heymann (Heymann W et al. 1959). Το μοντέλο, γνωστό έκτοτε ως μοντέλο νεφρίτιδας Heymann, είναι ως σήμερα το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο πειραματικό μοντέλο μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η ενεργητική ανοσοποίηση των πειραματοζώων αρχικά έγινε με μη ειδική ανοσοποίηση, με ανοσοβοηθητικό μέσο freund, και μεταγενέστερα με ένα ειδικό αντιγονικό κλάσμα που προέρχονταν από τη σωληναριακή ψυκτροειδή παρυφή αρουραίων, το Fx1A (: fraction 1A). Η ενεργητική ανοσοποίηση προκαλούσε στα πειραματόζωα αρκετές εβδομάδες αργότερα ιστολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σχεδόν ταυτόσημα με την ανθρώπεια μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Επιπρόσθετα του ενεργητικού, ένα παθητικό μοντέλο νεφρίτιδας Heymann αναπτύχθηκε, στο οποίο εγχέεται στους αρουραίους ή ποντικούς αντιορός έναντι του Fx1Α αντιγονικού κλάσματος, που προέρχεται από την ανοσοποίηση με το Fx1A ενός ενδιάμεσου είδους, συνήθως κουνελιού ή πρόβατου. Σε αυτό το μοντέλο το παθητικά ανοσοποιημένο πειραματόζωο εμφάνιζε τη νόσο μέσα σε λίγες ημέρες.

Ήδη από το τέλος της δεκαετίας του 70, με τις εργασίες δύο ανεξάρτητων ερευνητικών ομάδων γίνεται γνωστό οτι οι υποεπιθηλιακές εναποθέσεις στη νεφρίτιδα Heymann δεν προϋποθέτουν την ύπαρξη κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, αλλά σχηματίζονται in situ, με την αναγνώριση και σύνδεση των κυκλοφορούντων αντισωμάτων, που παράγονται μετά από ενεργητική ή παθητική ανοσοποίηση των πειραματόζωων, με ενδογενή σπειραματικά αντιγόνα (Couser WG et al. 1978, Van Damme BJ et al. 1978). Στη συνέχεια, η μεγαλίνη ταυτοποιήθηκε ως το κύριο ενδογενές σπειραματικό αντιγόνο της νεφρίτιδας Heymann (Kerjaschki D et al. 1982). Η μεγαλίνη είναι μία γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους ~ 600 kDa που ανήκει στην οικογένεια των LDL υποδοχέων και δρα ως υποδοχέας που διευκολύνει την ενδοκύττωση. Στα τρωκτικά η μεγαλίνη εκφράζεται επιπλέον ψυκτροειδούς παρυφής του εγγύς σωληναρίου και στην επιφάνεια των ποδοκυττάρων, δηλαδή είναι ένα ενδογενές ποδοκυτταρικό αντιγόνο.η

Γενετικοί παράγοντες

Ενώ το IgA νεφροπάθεια θεωρήθηκε σποραδική νόσος τα πρώτα χρόνια μετά την αρχική του περιγραφή, η ανακάλυψη οικογενειών με αρκετά μέλη που επηρεάστηκαν πρότεινε έναν ρόλο για ένα γενετική προδιάθεση.

 


Εκτύπωση