A

Κεφάλαιο 4. Αντιυπεργλυκαιμικές θεραπείες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο

Διαβήτης στη χρόνια νεφρική νόσο

Κεφάλαιο 4. Αντιυπεργλυκαιμικές θεραπείες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο

Πρακτικό σημείο
4.1

Η αντιμετώπιση της γλυκαιμίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο περιλαμβάνει οδηγίες για αλλαγή τρόπου ζωής, τη μετφορμίνη και τον αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης (SGLT2i), ως θεραπεία πρώτης γραμμής και επιπρόσθετο φάρμακο, εφόσον χρειάζεται για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου (σχήμα 18).

diabetes 41
Σχήμα 18 | Αλγόριθμος θεραπείας για την επιλογή αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο

Η αλλαγή του τρόπου ζωής είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της διαχείρισης των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο. Επιπλέον, η μετφορμίνη και ο αναστολέας του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό ως θεραπεία πρώτης γραμμής για όλους ή σχεδόν όλους τους ασθενείς με eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 (σχήματα 18 και 19, δείτε ενότητες 4.1 και 4.2). Πρόσθετα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα μπορούν να προστεθούν σε αυτή τη βασική φαρμακευτική θεραπεία, εφόσον απαιτείται για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων, με γενικά προτιμώμενο τον αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP1 RA). Αυτές οι προτάσεις καθοδηγούνται σε μεγάλο βαθμό από τα αποτελέσματα πρόσφατων μεγάλων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, που συνοψίζονται στο σχήμα 19 και αναλυτικότερα στις ενότητες 4.1, 4.2 και 4.3.

Πρακτικό σημείο
4.2

Οι περισσότεροι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 θα ωφεληθούν από τη θεραπεία τόσο με μετφορμίνη όσο και με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

H μετφορμίνη (ενότητα 4.1) και οι αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης (ενότητα 4.2) είναι τα προτιμώμενα φάρμακα για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2. Αμφότερα μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών διαβήτη με χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία. Η μετφορμίνη ήταν αποδειχθεί ότι είναι ένας ασφαλής, αποτελεσματικός και φθηνός παράγοντας για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου σε διαβήτη τύπου 2 με μέτρια μακροπρόθεσμα οφέλη για την πρόληψη των επιπλοκών του διαβήτη. Ενώ οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, συγκρινόμενοι με τη με τη μετφορμίνη, έχουν ασθενέστερες επιδράσεις στη HbA1c, ιδιαίτερα σε eGFR 30-59 ml/min/1,73m2, μειώνουν σημαντικά τον ρυθμό επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής και της καρδιαγγειακής νόσου ανεξάρτητα από το επίπεδο του eGFR.237, 238

Στους περισσότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, η μετφορμίνη και ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μπορούν να συγχορηγηθούν με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα. Στην πραγματικότητα, η πλειονότητα των συμμετεχόντων στις μελέτες για τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης λάμβαναν και μετφορμίνη και πολλοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 απαιτούν περισσότερα από ένα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Ο συνδυασμός μετφορμίνης με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης είναι εύλογος επειδή έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης και δεν παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για υπογλυκαιμία. Ακόμη και όταν οι γλυκαιμικοί στόχοι επιτυγχάνονται με τη μετφορμίνη, ένας αναστολέας του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης θα πρέπει να προστεθεί σε αυτούς τους ασθενείς για το προσδοκώμενο ευεργετικό αποτέλεσμα ως προς την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής και της καρδιαγγειακής νόσου (δείτε ενότητα 4.2).

Για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, που δεν αντιμετωπίζεται επί του παρόντος με αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα δεν υπάρχουν υψηλής ποιότητας δεδομένα που να συγκρίνουν την μετφορμίνη έναντι του αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης ως αρχική θεραπευτική επιλογή. Δεδομένων του παραδοσιακού ρόλου της μετφορμίνης ως αρχικής φαρμακευτικής αγωγής στον διαβήτη τύπου 2 αφενός, και του γεγονότος ότι οι περισσότεροι ασθενείς, που συμμετείχαν στις μελέτες για τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα και έλαβαν αγωγή με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, λάμβαναν ήδη μετφορμίνη αφετέρου, είναι λογικό στους περισσότερους ασθενείς να χορηγείται αρχικά η μετφορμίνη με τη προσδοκία ότι, αποφεύγοντας τη θεραπευτική αδράνεια, θα προστεθεί στη συνέχεια και ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, όταν είναι δυνατόν. Η χορήγηση εξ αρχής συνδυασμού είναι επίσης μια λογική επιλογή εφόσον είναι εφικτή η εκπαίδευση των ασθενών για τη παρακολούθηση των πολλαπλών πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η χρήση χαμηλών δόσεων αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης και μετφορμίνης είναι επίσης μια πρακτική προσέγγιση για τη διαχείριση της γλυκαιμίας, προσδοκώντας παράλληλα στα οφέλη από τη προστασία των οργάνων με τον αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης (που φαίνεται να μην είναι δοσο-εξαρτώμενα) με ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση της έκθεσης σε φάρμακα.

Για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, που επιτυγχάνουν γλυκαιμικούς στόχους με τη μετφορμίνη ως μονοδικό αντιυπεργλυκαιμικό παράγοντα, τα δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης είναι περιορισμένα. Συγκεκριμένα, όλοι οι συμμετέχοντες στις μελέτες για τα καρδιαγγειακά αποτελεέσματα των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης είχαν HbA1c τουλάχιστον 6,5%. Ωστόσο, για ασθενείς που επιτυγχάνουν γλυκαιμικούς στόχους μόνο με τη μετφορμίνη, η προσθήκη αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης (ιδιαίτερα, εάν και οι δύο παράγοντες χρησιμοποιούνται σε χαμηλές δόσεις) δεν είναι πιθανό να προκαλέσει υπογλυκαιμία και μπορεί ακόμα να έχει νεφρικά και καρδιαγγειακά οφέλη. Τα νεφρικά και καρδιαγγειακά οφέλη δεν αποδεικνύονται στο αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό, αλλά υποστηρίζονται από τις παρατηρήσεις ότι οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μειώνουν ομοιόμορφα τα νεφρικά και τα καρδιαγγειακά τελικά σημεία σε όλο το φάσμα των μελετημένων επιπέδων HbA1c (≥ 6,5%)239, 240, 241, 242, 243, 244 και ότι οι ευεργετικές επιδράσεις της δαπαγλιφλοζίνης και της εμπαγλιφλοζίνης στη καρδιακή ανεπάρκεια (σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης) δεν προϋπέθετε τη παρουσία διαβήτη.240, 244α Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα για την επιβεβαίωση και τη σωστή χρήση αυτής της προσέγγισης στη χρόνια νεφρική νόσο.

Με βάση τα διαθέσιμα προς το παρόν στοιχεία δεν πρέπει να γίνεται έναρξη αγωγής με μετφορμίνη ή με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (σχήμα 18, ενότητες 4.1 και 4.2).245, 246 Η μετφορμίνη πρέπει να διακόπτεται σε επίπεδα eGFR < 30 ml/min/1,73m2. Σύμφωνα με την προσέγγιση που αξιολογήθηκε στην μελέτη CREDENCE Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation, η χορήγηση αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μπορεί να συνεχιστεί μέχρι την έναρξη της θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς που ξεκίνησαν τη χορήγηση σε eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 και στη συνέχεια το eGFR μειώθηκε σε επίπεδα < 30 ml/min/1,73m2.242

Πρακτικό σημείο
4.3

Οι προτιμήσεις του ασθενούς, οι συννοσηρότητες, το επίπεδο του eGFR και το κόστος θα πρέπει να καθοδηγούν την επιλογή των επιπλέον φαρμάκων για τη διαχείριση της γλυκαιμίας, όταν απαιτείται, με γενικά προτιμώμενους τους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1 RA) (σχήμα 20).

diabetes 42
Σχήμα 20 | Παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη εκτός από SGLT2i και μετφορμίνη σε διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
jg;y

Μερικοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, δεν θα επιτύχουν τους γλυκαιμικούς στόχους με την αλλαγή του τρόπου ζωής και την αγωγή με μετφορμίνη και αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, ή δεν θα μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτούς τους παράγοντες λόγω δυσανεξίας ή άλλων περιορισμών. Επιπλέον, δεν συνιστάται η έναρξη αυτών των φαρμάκων ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73m2. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα χρειαστούν άλλοι αντιυπεργλυκαιμικοί παράγοντες, πέραν τη μετφορμίνης και του αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης. Οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 είναι γενικά προτιμητέοι λόγω των αποδεδειγμένων καρδιαγγειακών οφελών τους, ιδιαίτερα μεταξύ ασθενών με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, καθώς επίσης και των πιθανών νεφρικών οφελών (δείτε ενότητα 4.3). Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν και άλλες κατηγορίες αντι-υπεργλυκαιμικών, λαμβάνοντας υπόψη τους παράγοντες του ασθενούς περιγράφεται λεπτομερώς στο σχήμα 20. Οι αναστολείς της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης-4 (DPP-4i) μειώνουν τη γλυκόζη στο αίμα με χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνουν τα νεφρικά ή καρδιαγγειακά αποτελέσματα και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1.247 Όλα τα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα πρέπει να επιλέγονται και να χορηγούνται σύμφωνα με τα επίπεδα eGFR.248 Για παράδειγμα, οι σουλφονυλουρίες που έχουν μακρά δράση ή καθαίρονται από τα νεφρά πρέπει να αποφεύγονται σε χαμηλά επίπεδα eGFR.248

Ενότητα 4.1: Μετφορμίνη

Σύσταση 4.1.1

Συνιστάται η θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 με μετφορμίνη (1B).

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στην αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης στη μείωση της HbA1c, την ευρεία διαθεσιμότητά και το χαμηλό της κόστος, το καλό προφίλ ασφάλειας και τα πιθανά οφέλη από τη πρόληψη της αύξησης του βάρους και τη καρδιαγγειακή προστασία. Η σύσταση δίνει χαμηλή αξία στην έλλειψη αποδείξεων για οιαδήποτε νεφροπροστατευτική επίδραση ή όφελος αναφορικά με τη θνησιμότητα των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο από τη χρήση της μετφορμίνης.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφελών και κινδύνων. Η μετφορμίνη είναι αποτελεσματικός υπογλυκαιμικός παράγοντας και έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική σε μείωση της HbA1c σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία τόσο στον γενικό πληθυσμό όσο και σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Η μελέτη UKPDSUnited Kingdom Prospective Diabetes Study έδειξε ότι η μονοθεραπεία με μετφορμίνη πέτυχε παρόμοια μείωση της HbA1c και της γλυκόζης πλάσματος νηστείας σε παχύσαρκα άτομα, με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας συγκριτικά με όσους έλαβαν σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη.249 Επιπλέον, μια συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι η μονοθεραπεία με μετφορμίνη ήταν συγκρίσιμη των θειαζολιδινοδιονών (ομαδοποιημένη μέση διαφορά στη HbA1c: –0,04%· 95% CI: –0,11 έως –0,03) και της σουλφονυλουρίας (ομαδοποιημένη μέση διαφορά στο HbA1c: 0,07%· 95% CI: –0,12 έως -0,26) ως προς τη μείωση της HbA1c, και υπερείχε των αναστολέων της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης-4 (ομαδοποιημένη μέση διαφορά σε HbA1c: –0,43%· 95% CI: –0,55 έως –0,31).250, 251 Το αποτέλεσμα αυτό υπήρχε με το επιπρόσθετο πλεονέκτημα του μειωμένου κινδύνου υπογλυκαιμίας από τη μετφορμίνη συγκριτικά με τις σουλφονυλουρίες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (αναλογία πιθανοτήτων [OR]: 0,11, 95% CI: 0,06 έως 0,20) και νεφρική δυσλειτουργία (αναλογία πιθανοτήτων [OR]: 0,17, 95% CI: 0,11 έως 0,26).251

Πέραν της αποτελεσματικότητάς της ως υπογλυκαιμικού παράγοντα, μελέτες έχουν αποδείξει ότι η θεραπεία με μετφορμίνη αποτρέπει την αύξηση βάρους και μπορεί μάλιστα να πετύχει μείωση βάρους σε παχύσαρκους ασθενείς. Στη μελέτη UKPDS φάνηκε ότι οι ασθενείς που έλαβαν μετφορμίνη δεν είχαν μεταβολή της μέσης τιμής βάρους σώματος στο τέλος της τριετούς περιόδου παρακολούθησης, ενώ το σωματικό βάρος αυξήθηκε σημαντικά σε όσους έλαβαν σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη.249 Ένα παρόμοιο αποτέλεσμα προέκυψε σε ανάλυση μιας υποομάδας ασθενών της μελέτης UKPDS, στην οποία η θεραπεία με δίαιτα απέτυχε, και στη συνέχεια οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη· η ομάδα της μετφορμίνης παρουσίασε το μικρότερο ποσοστό αύξησης βάρους. Ομοίως, η ίδια συστηματική ανασκόπηση έδειξε προηγουμένως ότι η θεραπεία με μετφορμίνη οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση βάρους συγκρινόμενη με τις σουλφονυλουρίες (–2,7 kg, 95% CI: –3,5 έως –1,9), τις θειαζολιδινοδιόνες (–2,6 kg; 95% CI: –4,1 έως –1,2) ή τους αναστολείς της διπεπτίδυλο-πεπτιδάσης-4 (–1,3 kg; 95% CI: - 1,6 έως –1,0).250, 251

Επιπλέον, η θεραπεία με μετφορμίνη ενδεχομένως σχετίζεται με προστατευτικά αποτελέσματα έναντι καρδιαγγειακών επεισοδίων, πέραν της αποτελεσματικότητάς της στον έλεγχο της υπεργλυκαιμίας στον γενικό πληθυσμό. Η μελέτη UKPDS έδειξε ότι μεταξύ των ασθενών εντατικής θεραπείας ελέγχου της γλυκόζης στο αίμα, η μετφορμίνη είχε μεγαλύτερη επίδραση από τις σουλφονυλουρίες ή την ινσουλίνη στη μείωση των τελικών σημείων που σχετίζονται με τον διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων του θανάτου από θανατηφόρο ή μη έμφραγμα του μυοκαρδίου, της στηθάγχης, της καρδιακής ανεπάρκειας και του εγκεφαλικού επεισοδίου.137 Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Κίνα, η μελέτη SPREADDIMCADStudy on the Prognosis and Effect of Antidiabetic Drugs on Type 2 Diabetes Mellitus with Coronary Artery Disease, εξέτασε την επίδραση της μετφορμίνης έναντι της γλιπιζίδης στα καρδιαγγειακά συμβάντα, ως πρωταρχικό αποτέλεσμα. Η μελέτη έδειξε ότι η μετφορμίνη έχει πιθανό όφελος, συγρινόμενη με τη γλιπιζίδη, σε ότι αφορά στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, με μείωση των σημαντικών καρδιαγγειακών επεισοδίων στη διάρκεια μιας διάμεσης παρακολούθησης 5 ετών.252 Μάλιστα σε μια συστηματική ανασκόπηση που πραγματοποιήθηκε, το σήμα μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας ανιχνεύτηκε και πάλι, με RR 0,6-0,7 από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες υπέρ της μετφορμίνης σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες.251

Παρά τα πιθανά οφέλη για την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τα αποτελέσματα της μετφορμίνης στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και σε άλλες διαβητικές επιπλοκές φάνηκαν να είναι λιγότερο συνεπή στο γενικό πληθυσμό. Η συστηματική ανασκόπηση δεν απέδειξε κανένα πλεονέκτημα της μετφορμίνης έναντι των σουλφονυλουριών στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες ή τις μικροαγγειακές επιπλοκές.251 Υπήρχε ακόμη και μια επισήμανση από τη UKPDS ότι η πρώιμη προσθήκη μετφορμίνης σε ασθενείς που λάμβαναν σουλφονυλουρία συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θανάτου, που σχετίζεται με διαβήτη, κατά 96% (95% CI: 2-275%, p < 0,039).137

Η μετφορμίνη δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα, με χρόνο ημιζωής περίπου 5 ώρες.253 Η φαινφορμίνη, που ήταν μια σχετική διγουανίδη, αποσύρθηκε από το αγορά το 1977 λόγω της συσχέτισής της με τη γαλακτική οξέωση. Κατά συνέπεια, η FDA εφάρμοσε μια προειδοποίηση στη συσκευασία διάθεσης της μετφορμίνης σχετικά με τη χρήση της σε χρόνια νεφρική νόσο, στην οποία η απέκκριση της μειώνεται, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο συσσώρευσης γαλακτικού οξέος.254 Ωστόσο, η σχέση της μετφορμίνης με τη γαλακτική οξέωση δεν ήταν αναπαραγώγιμη και αμφισβητήθηκε ακόμα και σε βιβλιογραφικές ανασκοπήσεις,255 συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με eGFR 30-60 ml/min/1,73m2.256 Για το λόγο αυτό, η FDA αναθεώρησε την προειδοποίησή της σχετικά με τη χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, αλλάζοντας τον περιορισμό με βάση την κρεατινίνη ώστε να συμπεριλάβει επιλέξιμους ασθενείς με μέτρια χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2.257

Αν και το καρδιοπροστατευτικό αποτέλεσμα της μετφορμίνης έχει μελετηθεί κυρίως στον γενικό πληθυσμό, τα στοιχεία για παρόμοιο όφελος σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, ειδικά σε άτομα με μειωμένο eGFR, είναι λιγότερο συνεπή. Μια συστηματική ανασκόπηση εξέτασε τη συσχέτιση της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και των μείζονων δυσμενών εκδηλώσεων από το καρδιαγγειακό σύστημα με τις θεραπευτικές αγωγές που περιελάμβαναν μετφορμίνη σε πληθυσμούς ασθενών στους οποίους η χρήση της μετφορμίνης γίνεται παραδοσιακά με προφυλάξεις.258 Δεν υπήρχαν τυχαιοποιημένες ελαγχόμενες μελέτες και μόνο μελέτες παρατήρησης συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση της κοόρτης της χρόνιας νεφρικής νόσου. Η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες βρέθηκε να είναι 22% χαμηλότερη στο πληθυσμό που ελάμβανε μετφορμίνη συγκριτικά με όσους δεν τη λαμβάνουν (HR: 0,78· 95% CI: 0,63-0,96), ενώ δεν υπήρχε διαφορά στις μείζονος σημασίας ανεπιθύμητες εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα με τη χρήση μετφορμίνης σε μία μελέτη. Ωστόσο, σε μια δεύτερη μελέτη, που είχε επίσης εξετάσει την επίδραση της μετφορμίνης στις μείζονες δυσμενείς εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό σύστημα, προτάθηκε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη συσχετίζεται με ελαφρώς χαμηλότερο ρυθμό επανεισδοχής σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (HR: 0,91· 95% CI: 0,84-0,99). Παρόλο που το σήμα για καρδιοπροστασία στην κοόρτη της χρόνιας νεφρικής νόσου φαίνεται να είναι φτωχό, η επισφαλής ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων και η φύση των μελετών (μελέτες παρατήρησης) σε αυτόν τον πληθυσμό αποκλείουν οιοδήποτε οριστικό συμπέρασμα σχετικά με τα καρδιαγγειακά οφέλη της θεραπείας με μετφορμίνη σε ασθενείς με μειωμένο eGFR.

Ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων. Η αναζήτηση στο Cochrane Kidney and Transplant Registry δεν εντόπισε καμμία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο που να αξιολογεί τη καρδιαγγειακή και νεφρική προστασία ως πρωταρχικό τελικό σημείο. Τα στοιχεία που αποτελούν τη βάση αυτής της κλινικής σύστασης εξάγονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και συστηματικές ανασκοπήσεις που πραγματοποιήθηκαν στο γενικό πληθυσμό. Η Ομάδα Εργασίας εξέτασε επίσης τα αποτελέσματα των μελετών που περιελάμβαναν ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, οι οποίες στο σύνολό τους ήταν μελέτες παρατήρησης.

Αξίες και προτιμήσεις. Η αποτελεσματική μείωση της HbA1c, το καλό προφίλ ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένου του χαμηλότερου κινδύνου υπογλυκαιμίας, και το χαμηλό κόστος της μετφορμίνης κρίθηκαν ως εξαιρετικά σημαντικά για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας αξιολόγησε ότι το όφελος από τη μείωση του βάρους, συγκριτικά με τη χρήση ινσουλίνης και σουλφονυλουρίας, είναι μια σημαντική παράμετρος και σε ασθενείς που το βάρος πρέπει να μειωθεί θα προτιμούσε τη θεραπεία με μετφορμίνη έναντι άλλων θεραπειών ή μη θεραπείας. Επιπλέον, η ευρεία διάθεσή της  σε χαμηλό κόστος θα έκανε τη μετφορμίνη σχετική αρχική επιλογή θεραπείας σε περιπτώσεις χαμηλών πόρων.

Πόροι και άλλα κόστη. Η μετφορμίνη είναι ένα από τα λιγότερο φθηνά αντιγλυκαιμικά φάρμακα που διατίθενται και είναι ευρέως διαθέσιμη. Σε περιπτώσεις περιορισμένης χρήσης πόρων, αυτό το φάρμακο είναι προσιτό και μπορεί να είναι το μόνο διαθέσιμο.

Σκέψεις για την εφαρμογή. Η προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης απαιτείται σε μείωση του eGFR, και δεν υπάρχουν προς το παρόν δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση της μετφορμίνης σε ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73m2, ή σε όσους υποβάλλονται σε κάθαρση. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς θα πρέπει να εγκαταλείπουν τη μετφορμίνη όταν το eGFR μειώνεται κάτω από 30 ml/min/1,73m2. Αυτά τα πρακτικά ζητήματα συζητούνται στα πρακτικά σημεία.

Διαφορετικές συνθέσεις μετφορμίνης. Συνήθως, η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία μειώνει το HbA1c κατά περίπου 1,5%.259, 260 Στο σχήμα 21 περιγράφονται τις διάφορες συνθέσεις και οι αντίστοιχες συνιστώμενες δόσεις της διάθεσης της μετφορμίνης.

Η μετφορμίνη είναι γενικά καλά ανεκτή, αν και γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν σε ποσοστό έως και 25% των ασθενών που λαμβάνουν τη μορφή άμεσης απελευθέρωσης της μετφορμίνης· διακοπή της θεραπείας συμβαίνει περίπου στο 5% –10% των ασθενών.261, 262, 263 Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ανοχή σε θεραπεία με μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν γενικά συγκρίσιμη ή ακόμη και αυξημένη σε σύγκριση με τη μορφή άμεσης απελευθέρωσης. Σε διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, διάρκειας 24 εβδομάδων, σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ένα από τρία σχήματα θεραπείας με μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (1500 mg μία φορά την ημέρα, 1500 mg δύο φορές την ημέρα ή 2000 mg μία φορά την ημέρα) ή σε θεραπεία με μετφορμίνη άμεσης απελευθέρωσης (1500 mg δύο φορές ημερησίως). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες θεραπείας, αν και λιγότεροι ασθενείς στην ομάδα παρατεταμένης απελευθέρωσης εμφάνισαν ναυτία κατά την αρχική περίοδο χορήγησης (2,9%, 3,9% και 2,4% για τα αντίστοιχα σχήματα με σκεύασμα παρατεταμένης απελευθέρωσης έναντι 8,2% για το σχήμα με σκεύασμα άμεσης απελευθέρωσης, p = 0,05) .264 Επιπλέον, λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν η μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης διέκοψαν τη θεραπεία εξαιτίας των γαστρεντερικών παρενεργειών κατά την πρώτη εβδομάδα  θεραπείας (0,6% έναντι 4,0%). Ωστόσο, μία άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, η μελέτη CONSENT, στην οποία συμμτείχαν 532 Κινέζοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, που δεν λάμβαναν άλλη θεραπεία, έδειξε συγκρίσιμες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη μονοθεραπεία με μετφορμίνη άμεσης ή παρατεταμένης απελευθέρωσης (23,8% έναντι 22,3%, αντίστοιχα).265

Λαμβάνοντας υπόψη τα συνολικά οφέλη της θεραπείας με μετφορμίνη, και το ενδεχόμενο βελτιωμένης ανοχής στις γαστρεντερικές παρενέργειες με τη μετφορμίνη παρατεταμένης απελευθέρωσης, σε ασθενείς που εμφανίζουν σημαντικές γαστρεντερικές παρενέργειες από τη σύνθεση άμεσης απελευθέρωσης θα μπορούσε να χορηγηθεί μετφορμίνη παρατεταμένης απελευθέρωσης και να παρακολουθούνται για τη βελτίωση των συμπτωμάτων.

Λογική

Αυτή η πρόταση δίνει μεγαλύτερη αξία στη πληθώρα των πιθανών πλεονεκτημάτων από τη χρήση της μετφορμίνης στο γενικό πληθυσμό, που περιλαμβάνουν την αποτελεσματικότητά της στη μείωση της HbA1c, τα οφέλη στη μείωση του βάρους και την καρδιαγγειακή προστασία, το καλό προφίλ ασφάλειας, τη γενική εξοικείωση με το φάρμακο, την ευρεία διαθεσιμότητα και το χαμηλό κόστος· και χαμηλότερη αξία στην έλλειψη ενδείξεων ότι η μετφορμίνη έχει οιαδήποτε νεφροπροστατευτική δράση ή οφέλος στη θνησιμότητα.

Αυτή είναι μια ισχυρή σύσταση, δεδομένου ότι η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η μετφορμίνη πρέπει να είναι πιθανότατα το αρχικό φάρμακο επιλογής για όλους ή σχεδόν όλους τους καλά ενημερωμένους ασθενείς, λόγω της ευρείας διαθεσιμότητας και του χαμηλού της κόστους, ειδικά σε καταστάσεις χαμηλών πόρων. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι η πλειοψηφία των ιατρών, αν όχι όλοι, θα αισθανθούν άνετα στην έναρξη θεραπείας με μετφορμίνη λόγω εξοικείωσης με αυτό το φάρμακο και του καλού προφίλ ασφάλειας, που διαθέτει.

Πρακτικό σημείο
4.1.1

Αντιμετώπιση των ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση, διαβήτη τύπου 2 και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 με μετφορμίνη, σύμφωνα με τις συστάσεις για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο.

Τα δεδομένα για τη χρήση μετφορμίνης μετά από μεταμόσχευση νεφρού είναι λιγότερο ισχυρά. Τα περισσότερα αποδεικτικά στοιχεία προήλθαν από δεδομένα του μητρώου ασθενών και φαρμακευτικά δεδομένα, τα οποία έδειξαν ότι η χρήση μετφορμίνης δεν συσχετίστηκε με χειρότερη επιβίωση των ασθενών ή του νεφρικού μοσχεύματος.266 Μία τέτοια ανάλυση έδειξε επίσης ότι η θεραπεία με μετφορμίνη μετά από νεφρική μεταμόσχευση συνδυάστηκε με σημαντικά χαμηλότερη θνητότητα από όλες τις αιτίες, από κακοήθειες και λοιμώξεις.267 Η μελέτη Transdiab ήταν μια πιλοτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που στρατολόγησε 19 ασθενείς με μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη μετά από μεταμόσχευση νεφρού από ένα μόνο κέντρο, και έλεγξε την αποτελεσματικότητα και την ανοχή στη θεραπεία με μετφορμίνη.268 Αν και υπάρχει δεν υπήρξαν δυσμενείς ενδείξεις από τη μελέτη, ο αριθμός των ασθενών που συμμετείχε ήταν δυστυχώς πολύ μικρός για εξαγωγή οριστικού αποτελέσματος. Λόγω της έλλειψης δεδομένων για τη χρήση της μετφορμίνης μετά από νεφρική μεταμόσχευση, η πρόταση για χορήγηση της μετφορμίνης σε μεταμοσχευμένους ασθενείς σύμφωνα με το eGFR, όπως και στη χρόνια νεφρική νόσο, αποτελεί άποψη της Ομάδας Εργασίας.Τσιχλακης Ιωαννης του Θεμιστοκλη Α.Μ.Κ.Α 29064501959 Ευχαριστωωωω,οταν ειναι στειλε μου.

Πρακτικό σημείο
4.1.2

Παρακολούθηση του eGFR σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη. Αύξηση της συχνότητας παρακολούθησης όταν ο eGFR είναι < 60 ml/min/1,73m2 (σχήμα 22).

Δεδομένων του γεγονότος της νεφρικής απέκκρισης της μετφορμίνης και της ανησυχίας για τη συσσώρευση γαλακτικού οξέος καθώς επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία, είναι σημαντικό να παρακολουθείται ο eGFR τουλάχιστον ετησίως όταν ένας ασθενής βρίσκεται σε θεραπεία με μετφορμίνη. Η συχνότητα παρακολούθησης πρέπει να αυξάνεται και να γίνεται κάθε 3-6 μήνες όταν ο eGFR πέφτει κάτω από 60 ml/min/1,73m2, ώστε να μειώνεται η δόση ανάλογα.

Πρακτικό σημείο
4.1.3

Προσαρμογή της χορηγούμενης δόσης της μετφορμίνης σε eGFR < 45 ml/min/1,73m2 και για ορισμένους ασθενείς σε eGFR 45-59 ml/min/1,73m2 (σχήμα 22).

Στο σχήμα 22 φαίνεται μια προτεινόμενη προσέγγιση για την προσαρμογή της δόσης της μετφορμίνης καθώς επιδεινώνεται η νεφρική λειτουργία:

  • Για eGFR μεταξύ 45-59 ml/min/1,73m2, μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της μετφορμίνης εφόσον συντρέχουν καταστάσεις που προδιαθέτουν τους ασθενείς σε ιστική υποάρδευση και υποξαιμία.
  • Η μέγιστη δόση της μετφορμίνης θα πρέπει να υποδιπλασιάζεται όταν ο eGFR μειωθεί σε επίπεδα 30-45 ml/min/1,73m2.
  • Η μετφορμίνη πρέπει να αποσύρεται σε eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ή όταν ο ασθενής εντάσσεται σε κάθαρση, όποιο από τα δύο συμβεί νωρίτερα.
Πρακτικό σημείο
4.1.4

Έλεγχος των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη για περισσότερο από 4 χρόνια για το ενδεχόμενο ανεπάρκειας βιταμίνης Β12.

Η μετφορμίνη παρεμβαίνει στην εντερική απορρόφηση της βιταμίνης Β12 και η NHANESNational Health and Nutrition Examination Survey διαπίστωσε ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 στο 5,8% των ασθενών με διαβήτη που λαμβάνουν μετφορμίνη, σε σύγκριση με το 2,4% (p = 0,0026) αυτών που δεν λαμβάνουν μετφορμίνη και στο 3,3% (p = 0,0002) των ασθενών χωρίς διαβήτη.269 Μία μελέτη τυχαιοποίησε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 υπό ινσουλίνη σε χορήγηση μετφορμίνης ή εικονικού φαρμάκου και εξέτασε την ανάπτυξη ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 4,3 ετών.270 Η θεραπεία με μετφορμίνη συσχετίστηκε με μέση μείωση της συγκέντρωσης βιταμίνης Β12 σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο μετά από περίπου 4 χρόνια. Ωστόσο, οι κλινικές συνέπειες της ανεπάρκειας της βιταμίνης Β12 από τη θεραπεία με μετφορμίνη είναι ασυνήθεις, και σύμφωνα με την άποψη της Ομαδας Εργασίας η συμπληρωματική χορήγηση, ως ρουτίνα, βιταμίνης Β12 είναι περιττή. Επιπλέον, η μελέτη έδειξε ότι η πιθανότητα μείωση της συγκέντρωσης βιταμίνης Β12 αυξάνεται προϊόντος του χρόνου θεραπείας με μετφορμίνη. Ο έλεγχος των επιπέδων βιταμίνης Β12 πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που βρίσκονται σε μακροχρόνια θεραπεία με μετφορμίνη (για παράδειγμα, άνω των 4 ετών) ή σε άτομα που, ανεξάρτητα με τη θεραπεία, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β12 (για παράδειγμα, ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορρόφησης ή με μειωμένη διατροφική πρόσληψη [αυστηρά φυτοφάγοι]).

Ερευνητικές συστάσεις

Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για:

  • την αξιολόγηση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και τα ενδεχόμενα καρδιαγγειακά και νευροπροστατευτικά οφέλη από τη χρήση μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ή με θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας.
  • την αξιολόγηση της ασφάλειας και την αποτελεσματικότητας της μετφορμίνης σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση.

Ενότητα 4.2: Αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης (SGLT2i)

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τόσο για καρδιαγγειακά επεισόδια όσο και για εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια. Κατά συνέπεια, οι στρατηγικές προληπτικής θεραπείας που μειώνουν τον κίνδυνο των δυσμενών νεφρικών και καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων είναι υψίστης σημασίας. Υπάρχουν ουσιαστικά στοιχεία που επιβεβαιώνουν ότι οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης έχουν σημαντικές νεφροπροστατευτικές και καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις σε αυτούς τους ασθενείς. Αυτό αποδείχθηκε:

  • σε 3 μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, τις EMPAREGEmpagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose, CANVASCANagliflozin cardioVascular Assessment Study και DECLARE-TIMI 58Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events, που έλεγξαν τις επιπτώσεις στα πρωτογενή καρδιαγγειακά και δευτερογενή νεφρικά αποτελέσματα.241, 243, 244, 271 (σχήμα 23)
  • σε μια μετα-ανάλυση αυτών των 3 μελετών, που ήλεγξε τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα μετά από στρωματοποίηση των ασθενών σε υποομάδες χρόνιας νεφρικής νόσου.238
  • σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, την CREDENCECanagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation, η οποία είχε σχεδιαστεί ειδικά για την αξιολόγηση των νεφρικών αποτελεσμάτων, ως πρωταρχικό τελικό σημείο, αλλά είχε επίσης αναφορά για δευτερογενή αποτελέσματα.242 (σχήμα 23)
  • σε μια μετα-ανάλυση των 4 προαναφερθέντων μελετών (:EMPAREG, CANVAS, CREDENCE, DECLARE-TIMI 58) που αξιολόγησε τα νεφρικά αποτελέσματα.237, και
  • σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, την DAPA-HFDapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure και την EMPEROR-ReducedEmpagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction που αξιολόγησαν ως πρωτεύον αποτέλεσμα τη καρδιακή ανεπάρκεια / καρδιαγγειακό θάνατο, σε ενήλικες ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης με και χωρίς διαβήτη τύπου 2, και επιπλέον με στρωματοποίηση για το eGFR (< 60 και ≥ 60 ml/min/1,73m2).240, 244α

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα αναστέλλοντας τη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση της γλυκόζης. Έχουν επίσης διουρητικό αποτέλεσμα, καθώς η προκαλούμενη γλυκοζουρία οδηγεί σε οσμωτική διούρηση και αύξηση της ποσότητας των ούρων. Οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης φαίνεται επίσης να μεταβάλλει τον ενεργειακό μεταβολισμό, μετοπίζοντας τον από τη χρήση των υδατανθράκων στην κετογένεση. Σε μια προηγούμενη μετα-ανάλυση 45 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης οδήγησαν σε μέτρια μείωση του HbA1c (μέση διαφορά 0,7%), μείωση του συστολικής αρτηριακής πίεσης (4,5 mm Hg) και απώλεια βάρους (–1,8 kg).272 Ωστόσο, παρά τις σχετικά μέτριες, αν και ευνοϊκές, μεταβολές των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου, οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μείωσαν σημαντικά τα σύνθετα καρδιαγγειακά και νεφρικά αποτελέσματα. Τα καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη ήταν ανεξάρτητα της μείωσης της γλυκόζης, υποδηλώνοντας την ύπαρξη άλλων μηχανισμών για την προστασία των οργάνων, όπως τη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης και της σπειραματικής υπερδιήθησης, που οδηγούν στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Επί του παρόντος, παρότι μελετάται, δεν έχει αποσαφηνισθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης για άτομα με eGFR < 30 ml/min/1,73m2, σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος, ή σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1· περαιτέρω μελέτες θα βοηθήσουν στην αποσαφήνιση των νεφρικών και καρδιαγγειακών οφελών σε αυτές τις υποομάδες ασθενών.

Σύσταση 4.2.1

Συνιστάται η θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης (1A).

Αυτή η σύσταση αποδίδει υψηλή αξία στα νεφροπροστατευτικά και καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα της χρήσης των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, και χαμηλότερη αξία στο κόστος και τις δυσμενείς επιπτώσεις αυτής της κατηγορίας φαρμάκων. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί κατά τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφελών και κινδύνων. Οι λεπτομέρειες για τις καρδιαγγειακά, τα σχετικά με τη καρδιακή ανεπάρκεια και τα νεφρικά αποτελέσματα της χρήσης των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης συνοψίζονται παρακάτω.

Καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Στη μελέτη EMPA-REG εγγράφηκαν πάνω από 7.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, επίπεδα HbA1c 7-10%, εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (σχεδόν στο 100% των συμμετεχόντων), και eGFR τουλάχιστον 30 ml/min/1,73m2.244 Από αυτούς, οι 1819 (25,9%) είχαν eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε 10 ή 25 mg εμπαγλιφλοζίνης ή σε εικονικό φάρμακο και η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,1 έτη. Στη συνολική μελέτη, η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά συμβάντα κατά 14% (HR: 0,86· 95% CI: 0,74-0,99).

Μεταξύ των συμμετεχόντων στην EMPA-REG με eGFR 30-60 ml/min/1,73m2, υπήρχε μια τάση για όφελος στη πρωτογενή καρδιαγγειακή έκβαση, που δεν ήταν στατιστικά σημαντική σε αυτή την υποομάδα, αλλά δεν υπήρχαν στοιχεία για ετερογένεια της επίδρασης της θεραπείας σε όλες τις υποομάδες eGFR (p-αλληλεπίδρασης = 0,20). Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση της EMPA-REG των ασθενών με νεφρική νόσο, που ορίζεται ως eGFR < 60 ml/min/1,73m2 και / ή ACR > 300 mg/g,  η εμπαγλιφλοζίνη, συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, μείωσε τον κίνδυνο του καρδιαγγειακού θανάτου (HR: 0,71· 95% CI: 0,52–0,98), της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (HR: 0,76· 95% CI: 0,59–0,99) και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HR: 0,61· 95% CI: 0,42-0,87).274

Το πρόγραμμα CANVAS, το οποίο συνδύαζε δεδομένα από το 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (CANVAS και CANVAS-R), κατέγραψε περισσότερους από 10.000 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, HbA1c μεταξύ 7,0% και 10,5% και eGFR τουλάχιστον 30 ml/min/m2.241 Περίπου τα δύο τρίτα (66%) των συμμετεχόντων είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και 2.039 ασθενείς (20,1%) είχαν χρόνια νεφρική νόσο με eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε καναγλιφλοζίνη, 100 ή 300 mg ημερησίως, έναντι εικονικού φαρμάκου και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 2,4 έτη. Όπως και στη EMPA-REG, ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, καναγλιφλοζίνη, μείωσε τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα κατά 14% (HR: 0,86· 95% CI: 0,75-0,97).

Σε αναλύσεις υποομάδων από τη δοκιμή CANVAS, εκείνοι με eGFR 30-60 ml/min/1,73m2 παρουσίασαν επίσης καρδιαγγειακό όφελος για τα πρωτεύοντα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτέλεσμα (HR: 0,70· 95% CI: 0,55-0,90), χωρίς ενδείξεις ετερογένειας της επίδρασης της θεραπείας για το επίπεδο του eGFR (p-αλληλεπίδρασης = 0,20).

Στη μελέτη DECLARE-TIMI 58 συμμετείχαν 17.160 αθενείς με επίπεδα HbA1c 6,5-12%. Μόνο το 41% είχε εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο· το υπόλοιπο 59% είχε πολλαπλούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, και ως εκ τούτου ήταν σε μεγάλο βαθμό μια πρωτοβάθμια μελέτη πρόληψης.275 Αν και η κάθαρση κρεατινίνης ≥ 60 ml/min ήταν ένα κριτήριο επιλεξιμότητας, υπήρχαν 1.265 συμμετέχοντες (7,4%) που είχαν eGFR < 60 ml/min/1,73m2. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε δαπαγλιφλοζίνη 10 mg την ημέρα έναντι εικονικού φαρμάκου και παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 4,2 ετών. Στην κύρια μελέτη, η νταπαγλιφλοζίνη ικανοποίησε το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας της μη κατωτερότητας για τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα αλλά η ανωτερότητα για τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα (πρώτο από τα δύο πρωτεύοντα τελικά σημεία) δεν έφτασε σε στατιστικά σημαντικά επίπεδα. Ωστόσο, η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε το δεύτερο κύριο αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας που αφορούσε στον καρδιαγγειακό θάνατο ή τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια (HR: 0,83· 95% CI: 0,73-0,95).243 Δεν υπήρχε επίσης ένδειξη ετερογένειας στις υποομάδες του eGFR σε ότι αφορά στα πρωτεύοντα αποτελέσματα του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια  (p-αλληλεπίδρασης = 0,37), αφενός, ή των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων σε σχέση με τις υποομάδες eGFR (p-αλληλεπίδρασης = 0,99), αφετέρου.

Στη δοκιμή CREDENCE μεταξύ ασθενών με διαβήτη τύπου 2 με χρόνια νεφρική νόσο (συζητείται αναλυτικά στη συνέχεια), η καναγλιφλοζίνη μείωσε τους κινδύνους νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (δευτερεύον καρδιαγγειακό αποτέλεσμα) και των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων κατά 39% (HR: 0,61· 95% CI: 0,47-0,80) και 20% (HR: 0,80· 95% CI: 0,67-0,95), αντίστοιχα.

Ο αριθμός των συμμετεχόντων με διαβήτη τύπου 2 με χρόνια νεφρική νόσο (eGFR από 30 έως < 60 ml/min/1,73m2) και ο αριθμός των εκδηλώσεων ήταν σχετικά μικρός σε όλες αυτές τις μελέτες. Για το λόγο αυτό, μια μετα-ανάλυση του 2019 συγκέντρωσε δεδομένα από τις δοκιμές EMPA-REG, CANVAS και DECLARE-TIMI 58 και εξέτασε τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα μεταξύ ατόμων με και χωρίς χρόνια νεφρική νόσο.238 Για τους συμμετέχοντες σε αυτές τις μελέτες με eGFR από 30 έως < 60 ml/min/1,73m2, ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μείωσε αμφότερους τους σχετικούς κινδύνους για νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (HR: 0,60; 95% CI: 0,47-0,77) και για τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (HR: 0,82· 95% CI: 0,70-0,95).

Αποτελέσματα καρδιακής ανεπάρκειας. Είναι αξιοσημείωτο ότι και στις 3 μελέτες (EMPA-REG, CANVAS και DECLARETIMI 58) υπήρξε σημαντική μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώθηκε και σε μητρώο πραγματικού πληθυσμού, με τη συσχέτιση της μείωσης του σχετικου κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και του κινδύνου για καρδιαγγειακό θάνατο με τη χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, αντικατοπτρίζοντας τα ευνοϊκά οφέλη που παρατηρούνται στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες.276

Στη μελέτη DAPA-HF συμμετείχαν 4.744 ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξώθησης (οριζόμενο ως EF ≤ 40%), eGFR > 30 ml/min/1,73m2 (μέση τιμή eGFR 66 ml/min/1,73m2), συμπεριλαμβανομένων, σε ποσοστό 55%, και ασθενών χωρίς διαβήτη.240 Σε χρονικό διάστημα διάμεσης παρακολούθησης 18,2 μηνών, το πρωτεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου, της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, ή της επίσκεψης για οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, συνέβη στο 16,3% της ομάδας της δαπαγλιφλοζίνης και στο 21,2% της αντίστοιχης του εικονικού φαρμάκου (HR: 0,74· 95% CI: 0,65-0,85). Ο σχετικός κίνδυνος του πρωτεύοντος τελικού σημείου μειώθηκε παρόμοια σε ασθενείς με και χωρίς διαβήτη, χωρίς να υπάρχει επίδραση της ετερογένειας από τη διαβητική κατάσταση. Ο σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον τελικό σημείο δεν διέφερε επίσης στους ασθενείς με eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2 (HR: 0,76· 95% CI: 0,63-0,92) ή < 60 ml/min/1,73m2 (HR: 0,72· 95% CI: 0,59-0,86). Το εύρημα αυτό υποδηλώνει την ύπαρξη καρδιαγγειακού όφελους σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξώθησης, ακόμα και επί απουσίας διαβήτη.

Στη μελέτη EMPEROR-Reduced συμμετείχαν 3.730 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξώθησης (οριζόμενο ως EF ≤ 40%), eGFR ≥ 20 ml/min/1,73m2 (μέση τιμή eGFR 62 ml/min/1,73m2), συμπεριλαμβανομένων, σε ποσοστό 50%, ασθενών με διαβήτη τύπου 2.244α Σε χρονικό διάστημα διάμεσης παρακολούθησης άνω των 16 μηνών, το πρωτεύον τελικό σημείο του καρδιαγγειακού θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια συνέβη στο 19,4% της ομάδας της εμπαγλιφλοζίνης και στο 24,7% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (HR: 0,75· 95% CI: 0,65-0,86). Όπως και στη μελέτη DAPA-HF, ο σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον τελικό σημείο μειώθηκε παρόμοια σε άτομα με και χωρίς διαβήτη. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης του πρωτεύοντος τελικού σημείου ήταν 0,67 (95% CI: 0.55-0,83) και 0,83 (95% CI: 0.69-1,00) για τα άτομα με eGFR ≥ 60  και < 60 ml/min/1,73m2, αντίστοιχα. Αναφέρθηκε επίσης ότι ο σχετικός κίνδυνος για το σύνθετο νεφρικό αποτέλεσμα ήταν 0,50 (95% CI: 0,32-0,77).

Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση των μελετών DAPA-HF και EMPEROR αποκάλυψε περαιτέρω ότι ο σχετικός κίνδυνος για το σύνθετο αποτέλεσμα της πρώτης νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο ήταν 0,72 (95% CI: 0,62-0,82) και 0,77 (95% CI: 0,68-0,88) για ασθενείς με eGFR ≥ 60  και < 60 ml/min/1,73m2, αντίστοιχα· αναφέρθηκε επίσης σχετικός κίνδυνος για το σύνθετο νεφρικό αποτέλεσμα 0,62 (95% CI: 0,43-0,90· p = 0,013).276α

Νεφρικά αποτελέσματα. Η EMPA-REG (εμπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου) αξιολόγησε επίσης ένα προκαθορισμένο νεφρικό αποτέλεσμα και συγκεκριμένα την επίπτωση ή την επιδείνωση της νεφροπάθειας, που ορίστηκε ως η εμφάνιση σοβαρά αυξημένης λευκωματουρίας (ACR > 300 mg/g [30 mg/mmol]), ο διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού σε συνδυασμό με eGFR ≤ 45 ml/min/1,73m2, η έναρξη θεραπείας νεφρικής υποκατάστασης, ή ο θάνατος από νεφρικά αίτια. Η επίπτωση του σύνθετου αυτού νεφρικού σημείου ήταν μικρότερη στην ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του εικονικού φαράκου (12,7% έναντι 18,8%), με σχετικό κίνδυνο ίσο με 0,61 (95% CI: 0,53-0,70).273

Στο πρόγραμμα CANVAS (συνολική κοόρτη συμπεριλαμβανομένων εκείνων με και χωρίς χρόνια νεφρική νόσο), η καναγλιφλοζίνη έδωσε επίσης νεφρικό όφελος, με 27% χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης της λευκωματουρίας (HR: 0,73, 95% CI: 0,67-0,79) και 40% χαμηλότερο κίνδυνο του σύνθετου νεφρικού αποτελέσματος (οριζόμενου ως ≥ 40% μείωση του eGFR, ανάγκη για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης ή θάνατος από νεφρική αιτία. HR: 0,60· 95% CI: 0,47-0,77).241 Το πρόγραμμα CANVAS ανέφερε περαιτέρω επιπρόσθετα προκαθορισμένα νεφρικά αποτελέσματα.271 Το συνδυαστικό νεφρικό σημείο του διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, του τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας και του θανάτου από νεφρικά αίτια εμφανίστηκε σε 1,5 έναντι 2,8 ανά 1.000 ασθενείς το έτος στις ομάδες της καναγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR: 0,53· 95% CI: 0,33-0,84). Υπήρξε επίσης μείωση της αλβουμινουρίας και μείωση του ρυθμού επιδείνωσης του eGFR.

Στη μελέτη DECLARE-TIMI 58 (δαπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου) υπήρξε μείωση του απόλυτου και σχετικού κινδύνου του δευτερεύοντος νεφρικού αποτελέσματος (συνδυαστικό σημείο ≥ 40% μείωση του eGFR σε επίπεδα < 60 ml/min/1,73m2, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και καρδιαγγειακός ή νεφρικός θάνατος: HR: 0,76· 95% CI: 0,67-0,87) κατά 1,3% και 24%, αντίστοιχα.243 Στη μελέτη DAPA-HF, το δευτερεύον αποτέλεσμα της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας (οριζόμενο ως εμμένουσα > 50% μείωση του eGFR, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή θάνατος από νεφρικά αίτια) σημειώθηκε στο 1,2% και 1,6% των ομάδων της δαπαγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα (HR: 0,71· 95% CI: 0,44-1,16), το οποίο δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (p = 0,17).240, 277 Ωστόσο, η διάμεση διάρκεια της μελέτης DAPA-HF ήταν μόλις 18,2 μήνες, που ενδεχομένως είναι μικρό για τη συσσώρευση περιστατικών που να εκπληρούν τα τελικά νεφρικά σημεία.

Η προαναφερθείσα μετα-ανάλυση του 2019 συγκέντρωσε δεδομένα από τις μελέτες EMPA-REG, πρόγραμμα CANVAS και DECLARE-TIMI 58 και εξέτασε τις νεφρικές εκβάσεις σε ασθενείς με και χωρίς χρόνια νεφρική νόσο.238 Σους συμμετέχοντες σε αυτές τις μλέτες με eGFR από 30 έως < 60 ml/min/1,73 m2, ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μείωσε τον σχετικό κίνδυνο ανεπιθύμητων νεφρικών εκβάσεων (συνδυαστικό σημείο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας ή θανάτου από νεφρικά αίτια HR: 0,67· 95% CI: 0,51-0,89).

Στις προαναφερθείσες μελέτες για τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, τα νεφρικά σημεία ήταν δευτερεύοντα και όχι τα πρωτεύοντα τελικά σημεία. Επιπλέον, αν και η προηγούμενη μετα-ανάλυση έδειξε παρόμοια αποτελέσματα στις υποομάδες μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, φάνηκε επίσης υποσημαινόμενη μείωση του νεφρικού οφέλους επιδεινούμενου του eGFR, με τις μεγαλύτερες μειώσεις του σχετικού κινδύνου να υπάρχουν σε άτομα με φυσιολογικό eGFR.238

Αυτό το εύρημα διερευνήθηκε περαιτέρω στη μελέτη CREDENCE, η οποία ήταν η πρώτη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη χορήγησης ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης που σχεδιάστηκε ειδικά για την αξιολόγηση πρωτευόντων νεφρικών σημείων σε ασθενείς με πρωτεϊνουρική χρόνια νεφρική νόσο.242 Στη μελέτη CREDENCE συμμετείχαν ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (με επίπεδα HbA1c 6,5-12,0%) και χρόνια νεφρική νόσο, που ορίστηκε ως eGFR 30–90 ml/min/1,73m2 με λευκωματουρία (ACR 300–5.000 mg/g [30–500 mg/mmol]), οι οποίοι εντάχθηκαν σε ένα θεραπευτικό πλάνο, συμπεριλαμβανομένης της μέγιστης ανεκτής δόσης ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή ενός αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης. Στη μελέτη CREDENCE, το 50% των ασθενών είχαν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε καναγλιφλοζίνη 100 mg ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 2,6 έτη· η μελέτη σταμάτησε νωρίτερα για υπεροχή, όπως συνιστά η Επιτροπή Ασφάλειας και Παρακολούθησης (Data Safety and Monitoring Committee). Ως πρωτεύον τελικό νεφρικό σημείο ορίστηκε ο συνδυασμός τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας, διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού ή θανάτου από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια. Η έκβαση αυτή σημειώθηκε σε 43,2 και 61,2 ανά 1.000 ασθενείς το έτος στις ομάδες της καναγλιφλοζίνης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, το οποίο αντιστοιχούσε σε μείωση του σχετικού κατά 30% με τη καναγλιφλοζίνη (HR: 0,70· 95% CI: 0,59-0,82). Ακόμη και για το δευτερεύον τελικό σημείο της αιμοκάθαρσης, της νεφρικής μεταμόσχευσης ή του θανάτου από νεφρικά αίτια, υπήρχαν ενδείξεις για σημαντικό όφελος (HR: 0,72,· 95% CI: 0,54-0,97). Δεν υπήρχαν ενδείξεις ετερογένειας του θεραπευτικού οφέλους στις υποομάδες με βάση το eGFR ή τη ACR (οι p-αλληλεπιδράσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές).

Σύμφωνα με τα προκαταρκτικά, μη δημοσιευμένα, αποτελέσματα από μια δεύτερη μελέτη, τη DAPA-CKDDapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD, που τυχαιοποίησε 4.304 ασθενείς με eGFR 25-75 ml/min/1,73m2 και ACR 200 mg/g (20 mg/g mmol) σε δαπαγλιφλοζίνη (10 mg την ημέρα) έναντι εικονικού φαρμάκου, φαίνεται ότι πληρούνται όλα τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα τελικά σημεία. Δεδομένου ότι έως τη σύνταξη αυτής της κατευθυντήριας οδηγίας η μελέτη δεν έχει δημοσιευτεί, τα αποτελέσματα της μελέτης DAPA-CKD δεν συμπεριλαμβάνονται στη τρέχουσα συστηματική αναθεώρηση· θα γίνει ωστόσο ενημέρωση όταν τα πλήρη στοιχεία θα είναι διαθέσιμα.

Πέραν των επιπτώσεων στα σύνθετα νεφρικά σημεία, οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης συχετίστηκαν με μικρότερη ετήσια μείωση του eGFR και μείωση της αλβουμινουρίας ή μειωμένη εξέλιξη σε σοβαρά αυξημένη πρωτεϊνουρία.242, 271, 273, 278 Μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση του 2019 συγκέντρωσε τα δεδομένα από τις 4 κύριες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης που αξιολόγησαν τα κύρια νεφρικά αποτελέσματα (EMPA-REG, CANVAS, CREDENCE και DECLARE-TIMI 58).237 Αυτή η ανάλυση, η οποία περιελάμβανε σχεδόν 39.000 συμμετέχοντες με διαβήτη τύπου 2, διαπίστωσαν ότι οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο αιμοκάθαρσης, μεταμόσχευσης νεφρού ή νεφρικού θανάτου κατά 33% (RR: 0,67· 95% CI: 0,52-0,86). Υπήρχε επίσης μείωση των σχετικών κινδύνων για τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και οξείας νεφρικής βλάβης. Τα οφέλη των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης στα νεφρικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε όλες τις υποομάδες eGFR,237 συμπεριλαμβανομένων εκείνων με eGFR 30-45 ml/min/1,73 m2.

Σε δεδομένα μητρώου πραγματικού κόσμου, μετά την αντιστοίχιση της τάσης, η έναρξη του SGLT2i συσχετίστηκε με 51% μειωμένο κίνδυνο σύνθετου νεφρικού αποτελέσματος από πτώση 50% eGFR ή ESKD (HR: 0.49; 95% CI: 0.35–0.67) Αυτό το εύρημα δείχνει ότι τα οφέλη των νεφρών που παρατηρούνται σε κλινικές δοκιμές είναι γενικευμένα στην κλινική πρακτική

Κίνδυνοι. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος διαβητικής κετοξέωσης με τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης· ωστόσο, αυτό είναι γενικά ένα σπάνιο γεγονός στο διαβήτη τύπου 2, που εμφανίστηκε σε < 1 ανά 1.000 ασθενείς x έτη σε προηγούμενη μετά-ανάλυση.238 Στη μελέτη CREDENCE, η επίπτωση ήταν 2,2 και 0,2 ανά 1000 ασθενείς x έτη για την καναγλιφλοζίνη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.242

Στη μελέτη CANVAS, αλλά όχι στη CANVAS-R, υπήρχε ένα υψηλότερο ποσοστό καταγμάτων σε όσους έλαβαν καναγλιφλοζίνη.238 Στη μελέτη  CREDENCE, με δοσολογία 100 mg ημερησίως καναγλιφλοζίνης, δεν υπήρχε αυξημένο ποσοστό καταγμάτων.242

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος μυκητικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων με SGLT2i θεραπεία σε άνδρες και γυναίκες, δηλαδή συνεπής σε όλες τις δοκιμές. Στη δοκιμή CREDENCE, η οποία ήταν διεξάγεται σε πληθυσμό ασθενών με αποκλειστικά T2D και CKD, αυτό συνέβη στο 2,27% αυτών στην καναγλιφλοζίνη βραχίονα έναντι 0,59% που λαμβάνει εικονικό φάρμακο.242 Τις περισσότερες φορές, όπως Οι λοιμώξεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με τοπικά αντιμυκητιασικά φάρμακα.280 Οι πρακτικές αυτοεξυπηρέτησης, όπως το καθημερινό μπάνιο, μπορεί να μειώσουν κίνδυνος μυκητικών λοιμώξεων των γεννητικών οργάνων. Ο αυξημένος κίνδυνος ακρωτηριασμών κάτω άκρων παρατηρείται με Η καναγλιφλοζίνη στη δοκιμή CANVAS241 δεν αναπαράχθηκε στο Δοκιμασία CREDENCE, 242 παρόλο που αυτή η δοκιμή είχε υλοποιηθεί ιδιαίτερη προσοχή στη φροντίδα των ποδιών για την πρόληψη. Αυτός ο κίνδυνος ακρωτηριασμών δεν παρατηρήθηκε επίσης με άλλα SGLT2i (empagliflozin και δαπαγλιφλοζίνη) στο EMPA-REG και στο DECLARE-TIMI 58 δοκιμές, αντίστοιχα. Έτσι, παραμένει ασαφές εάν το αυξημένος κίνδυνος ακρωτηριασμού κάτω άκρων στον ΚΑΝΑΒΑ Το πρόγραμμα οφείλεται σε διαφορετικούς πληθυσμούς δοκιμών ή πρωτόκολλα, ή στην τύχη. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της πρόσληψης της δοκιμής CREDENCE, εισήχθη μια τροπολογία, εξαιρουμένων εκείνων που διατρέχουν κίνδυνο για ακρωτηριασμός. Στη δοκιμή DAPA-HF, σοβαρή υπογλυκαιμία, ακρωτηριασμός κάτω άκρων και σπάνια εμφανίστηκε κάταγμα και ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας.240 Η τακτική προληπτική φροντίδα των ποδιών και η επαρκής ενυδάτωση μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο επιπλοκές στα πόδια, καθώς και προσοχή σχετικά με τη χρήση του SGLT2i σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ακρωτηριασμού.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων. Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι υψηλή. Αυτή η πρόταση βασίζεται σε δεδομένα υψηλής ποιότητας που προέρχονται από τις διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες χορήγησης αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης στις οποιες συμμετείχε υποομάδα ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο σταδίων, με βάση το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, G1 – G3b (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2από μια ομαδοποιημένη μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που συνδύασε τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για αυτό το υποσύνολο ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, και από μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συμμετείχαν ασθενείς αποκλειστικά με διαβήτη τύπου 2 και αλβουμινουρία. Από αυτά τα δεδομένα προκύπτουν ενδείξεις μέτριας έως υψηλής ποιότητας ότι η θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μειώνει τις ανεπιθύμητες συνέπειες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, σε ότι αφορά στο θάνατο σπό καρδιαγγειακά αίτια, στη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια και στην εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Μια ενημερωμένη συστηματική ανασκόπηση του Cochrane το 2018 και η μετά-ανάλυση που διενήργησε η ERT προσδιόρισε την υψηλή ποιότητα των στοιχείων για τα πιο κρίσιμα και σημαντικά αποτελέσματα, με εξαίρεση την υπογλυκαιμία που απαιτεί τριτοβάθμια βοήθεια, τα κατάγματα και το επίπεδο HbA1c, λόγω ανακρίβειας ή περιορισμών της μελέτης (συμπληρωματικός πίνακας S19242, 243, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291).292

  • Σχεδιασμός μελέτης: Όπως συζητήθηκε, υπήρξαν ως τώρα 4 τυχαιοποιημένες ςλαγχόμενες μελέτες241, 242, 243, 244 και μια μετα-ανάλυση αυτών των 4 μελετών237 που έχουν επιβεβαιώσει τα σημαντικά οφέλη των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης στις κλινικά σημαντικές νεφρικές εκβάσεις, πέραν της πρωτεϊνουρίας ως υποκατάστατου δείκτη. Σημειωτέον ότι, στη μελέτη CREDENCE, οι νεφρικές εκβάσεις ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο.242 Επιπλέον, η ERT εντόπισε 13 σχετικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε μια ενημερωμένη συστηματική ανασκόπηση Cochrane.242, 243, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291
  • Κίνδυνος προκατάληψης: Είναι χαμηλός καθώς οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες είχαν καλή απόκρυψη της κατανομής και επαρκή τύφλωση, με πλήρη καταγραφή των περισσότερων ασθενών και των αποτελεσμάτων. Σε μετα-ανάλυση των Zelniker et al.,238 οι συγγραφείς βρήκαν ότι και οι 3 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια για χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας, με βάση της αξιολόγηση από το εργαλείο Cochrane ελέγχου του κινδύνου μεροληψίας σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η ERT - αναθεωρημένη Cochrane ανασκόπηση εντοπίστηκε χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας για τα περισσότερα αποτελέσματα, εκτός από 2 αποτελέσματα, που παρουσίασε ασαφή τύφλωση των αξιολογητών αποτελεσμάτων για τη πλειονότητα των περιλαμβανόμενων μελετών.
  • Συνοχή: Είναι μέτρια έως υψηλή, με συνέπεια των νεφρών επωφεληθείτε από τις δοκιμές και από τις βασικές ομάδες eGFR και λευκωματουρίας.237
  • Αμεσότητα: Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες συνέκριναν άμεσα την επίδραση του αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης έναντι εικονικού φαρμάκου, με καλή κατανομή σε γενικές γραμμές, στους βραχίονες θεραπείας και ελέγχου, των άλλων πιθανών συγχυτικών κλινικών παραμέτρων.
  • Ακρίβεια: Είναι καλή, καθώς οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν περιελάμβαναν μεγάλο αριθμό συμμετεχόντων με αποδεκτά ποσοστά εκδηλώσεων και επομένως στενά διαστήματα εμπιστοσύνης. Η ERT - αναθεωρημένη Cochrane ανασκόπηση εντόπισε σοβαρή ανακρίβεια για 1 αποτέλεσμα, την υπογλυκαιμία που απαιτεί τριτοβάθμια βοήθεια, λόγω περιορισμένων συμβάντων, πολύ κάτω από το απαιτούμενο βέλτιστο μέγεθος (κατά κανόνα 300 συμβάντα, υποθέτοντας μέτρια επίπεδα συμβάντων και βασικών κινδύνων).293
  • Μεροληψία δημοσίευσης: Όλες οι δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες καταχωρήθηκαν στη διεύθυνση clinicaltrials.gov. Επιπλέον, οι αξιολογήσεις των διαγραμμάτων χοάνης δεν γεννούν ανησυχίες σχετικά με προκατάληψη δημοσίευσης.

Αξίες και προτιμήσεις. Τα πιθανά οφέλη από τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης ως προς τις καρδιαγγειακές, τις σχετικές με τη καρδιακή ανεπάρκεια και τις νεφρικές εκβάσεις κρίθηκαν ότι είναι εξαιρετικά σημαντικά για τους ασθενείς. Για παράδειγμα, ασθενείς με ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας ή υψηλού κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια αναμένεται να ωφεληθούν ιδιαίτερα από αυτήν την κατηγορία φαρμάκων Επιπλέον, οι ασθενείς που προτιμούν έναν από του στόματος ένατι ενός ενέσιμου παράγοντα θα προτιμούσαν επίσης τη θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι μπορεί να υπάρχον ορισμένοι, ειδικοί για τον ασθενή παράγοντες που θα μείωναν την προτίμηση για τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε συγκεκριμένους ασθενείς, όπως ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για υποογκαιμία, για λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων ή για ακρωτηριασμό κάτω άκρων λόγω εξελκώσεων στα πόδια. Οι ηλικιωμένες γυναίκες με ιστορικό λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος μπορεί επίσης να μην προτιμούν αυτήν την κατηγορία φαρμάκων.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς που πληρούν τις κλινικές ενδείξεις θα επιλέξουν να λάβουν αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης για τα νεφροπροστατευτικά και καρδιοπροστατευτικά οφέλη, σε σύγκριση με άλλες θεραπείες ή τη μη θεραπεία. Οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (όπως αυτές που αναφέρονται παραπάνω) ή αυτοί για τους οποίους το κόστος, η έλλειψη ασφάλισης ή η έλλειψη τοπικής διαθεσιμότητας αποτελούν προβλήματα μπορεί να επιλέξουν ένα εναλλακτικό φάρμακο.

Χρήση πόρων και κόστος. Αν και ορισμένα μοντέλα έχουν βρει ότι η χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης είναι μια οικονομικά αποδοτική στρατηγική σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεδομένου του καρδιαγγειακού οφέλους,294, 295 αυτά τα φάρμακα είναι συχνά απαγορευτικά λόγω κόστους για πολλούς ασθενείς συγκρινόμενα με άλλα φθηνότερα από του στόματος φάρμακα (κυρίως σουλφονυλουρίες), που όμως δεν έχουν ίδιο επίπεδο ενδείξεων για καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη. Πολλές φορές, το καθεστώς επιστροφής των χρημάτων ή των προεγκρίσεων από τις ασφαλιστικές εταιρείες για τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης προκαλεί αδικαιολόγητη επιβάρυνση των επαγγελματιών υγείας και των ασθενών. Υπάρχουν ανισότητες στην ασφαλιστική κάλυψη για αυτήν την κατηγορία φαρμάκων και στην ικανότητα των ασθενών να αναλάβουν το τρέχον κόστος τους. Η διαθεσιμότητά τους ποικίλλει επίσης μεταξύ χωρών και περιοχών. Έτσι, οι αποφάσεις για τη θεραπεία πρέπει να λαμβάνουν υπόψη την προτίμηση κάθε ασθενούς σχετικά με το μέγεθος των οφελών και κινδύνων εναλλακτικών θεραπειών, της διαθεσιμότητας των φαρμάκων στη χώρα και το κόστος. Τελικά, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να μην είναι σε θέση να αντέξουν οικονομικά τα νέα φάρμακα και πρέπει να καθοδηγούνται σχετικά με εναλλακτικές λύσεις για τη διαχείριση διαβήτη τύπου 2 και της χρόνιας νεφρικής νόσου, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων και της τροποποίησης του τρόπου ζωής.

Σκέψεις για την εφαρμογή. Στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, οι ασθενείς με διαβήτη τύπιου 2, χρόνια νεφρική νόσο, και ένα eGFR > 30 ml/min/1,73m2 επωφελήθηκαν από τη θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης. Στις αναλύσεις υποομάδων των μελετών αυτών, το όφελος ισχύει για όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από το ηλικία, το φύλο και τη φυλή. Έτσι, αυτή η σύσταση ισχύει για ασθενείς όλων των ηλικιών, των φυλών και και στα δύο φύλα. Ωστόσο απαιτείται μακροπρόθεσμα παρακολούθηση και περαιτέρω συλλογή δεδομένων στον πραγματικό κόσμο για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα και οι πιθανοί κίνδυνοι σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών.

Συγκεκριμένα, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που μπορεί να είναι πιο ευάλωτοι σε λοιμώξεις λόγω της ανοσοκαταστολής· περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να το διευκρινίσουν αυτό θέμα. Επομένως, αυτή η σύσταση δεν ισχύει για τους λήπτες νεφρικού μοσχεύματος (δείτε πρακτικό σημείο 4.2.8).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μελετών EMPA-REG, CANVAS και CREDENCE,241, 242, 244 στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με eGFR μόλις 30 ml/min/1,73m2, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ήταν συνεπές εύρημα για eGFR έως αυτό το κατώφλι. Ασθενείς με στάδια νεφρικής νόσου G4 (GFR 15-29 ml/min/1,73m2) και G5 (GFR < 15 ml/min/1,73m2) κατά την έναρξη δεν συμπεριλήφθηκαν. Έτσι, η έναρξη του αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης συνιστάται σε ασθενείς με eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, αλλά όχι σε ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73m2, για τους οποίους δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία για το όφελος και την ασφάλεια. Ωστόσο, αυτό μπορεί να αλλάξει με τη δημοσίευση των δεδομένων από τις επικείμενες μελέτες (DAPA-CKD και EMPA-KIDNEY). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του στη μελέτη CREDENCE, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης εάν ο eGFR μειωθεί κάτω από 30 ml/min/1,73m2, έως την έναρξη της κάθαρσης. Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα σχετικά με την έναρξη αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε eGFR < 30 ml/min/1,73m2.

Στο σχήμα 25 φαίνεται μια περίληψη των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης με αποδεδειγμένα νεφρικά και καρδιαγγειακά οφέλη, τις δόσεις που έχουν εγκριθεί από τη FDA και τις δοσολογικές προσαρμογές στη χρόνια νεφρική νόσο.

Λογική

Για ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, η τρέχουσα οδηγία KDIGO συνιστά τη χρήση ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μαζί με τη μετφορμίνη. Η σύσταση είναι ισχυρή λόγω των γνωστών νεφροπροστατευτικών και καρδιοπροστατευτικών επιδράσεων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο που φάνηκαν στις υψηλής ποιότητας μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των CANVAS, CREDENCE, DAPA-HF, DECLARE-TIMI 58 και EMPAREG. Κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, σχεδόν όλοι οι ενημερωμένοι, σχετικά με τους κινδύνους ανάπτυξης διαβητικής κετοξέωσης, μυκητικών λοιμώξεεων και επιπλοκών από τα κάτω άκρα, ασθενείς θα προτιμούσαν να λάβουν αυτή τη θεραπεία.

Τη στιγμή της δημοσίευσης αυτής της κατευθυντήριας οδηγίας, τα αποτελέσματα της DAPA-CKD, μιας δεύτερης τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης χορήγησης αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς αποκλειστικά με χρόνια νεφρική νόσο, παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά στη συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας το 2020. Σε αυτή τη μελέτη, αναφέρθηκε ότι η δαπαγλιφλοζίνη (10 mg ημερησίως) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο του πρωτεύοντος σύνθετου αποτελέσματος (παρατεταμένη ≥ 50% μείωση του eGFR, νεφρική ανεπάρκεια ή θάνατος από νεφρικά ή καρδιαγγειακά αίτια) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR: 0,61, 95% CI: 0,51-0,72· p <0,0001). Η DAPA-CKD περιελάμβανε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με και χωρίς διαβήτη τύπου 2 (68% και 32%, αντίστοιχα) που είχαν λευκωματουρία (200 - 5.000 mg/g [20–500 mg/mmol]) και βασικά επίπεδα eGFR 25–75 ml/min/1,73m2.295α, 295β Τα αναφερόμενα οφέλη ως προς την πρωτεύουσα έκβαση ήταν παρόμοια σε σχέση με τη παρουσία ή μη του διαβήτη και σε όλα τα βασικά επίπεδα της λευκωματουρίας και του eGFR. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας από όλα τα αίτια, βελτιώθηκαν επίσης σημαντικά. Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με τα δημοσιευμένα από τις μελέτες χορήγησης SGLT2i σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, όπως συνοψίζονται παραπάνω, και ενισχύουν περαιτέρω τη βάση αποδεικτικών στοιχείων για το χρήση SGLT2i σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, σε όλα τα επίπεδα eGFR και αλβουμινουρίας.

Αναμένεται να προκύψουν πρόσθετα δεδομένα από τις μελέτες DAPACKD, EMPA-KIDNEY (η οποία περιλαμβάνει συμμετέχοντες με eGFR μόλις 20 ml/min1,73m2),295γ και τη VERTIS-CV (σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο),295δ μεταξύ άλλων.

Μόλις δημοσιευθούν τα πλήρη δεδομένα, ο οργανισμός KDIGO θα ενσωματώσει τα νέα δεδομένα σε μετα-αναλύσεις στο MAGICapp για τη παροχή ενημερωμένων συνοπτικών εκτιμήσεων για τα οφέλη και τους κινδύνους των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης. Συγκεκριμένα, δεδομένα από αυτές τις μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των συμμετεχόντων με eGFR <30 ml/min/1,73m2 (όπως οι DAPA-CKD και EMPA-KIDNEY) ενδέχεται να υποστηρίξουν τη χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης για θεραπεία σε ασθενείς με eGFR χαμηλότερο από αυτό που συνιστάται σήμερα σε αυτήν την οδηγία· αλλά αναλυτικότερα δεδομένα από αυτές τις μελέτες χρειάζονται για την αξιολόγηση αυτής της δυνατότητας.

Η ιεράρχηση της θεραπείας με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης των ασθενών υψηλού κινδύνου, όπως εκείνων με χρόνια νεφρική νόσο, συμφωνεί με τις δημοσιευμένες συστάσεις άλλων επαγγελματικών εταιρειών, συμπεριλαμβανομένου του ACCAmerican College of Cardiology,296 της κοινής έκθεσης της ADAAmerican Diabetes Association και της EASDEuropean Association of the Study of Diabetes,245, 246 και της κοινής κατευθυντήριας οδηγίας της ESCEuropean Society of Cardiology και της EASD.297 Η έκθεση ADA / EASD συνιστά οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια νεφρική νόσο, ή κλινικά εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια, να υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης (ή αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1) με αποδεδειγμένο καρδιαγγειακό όφελος, στα πλαίσια μιας ανεξάρτητης από τη HbA1c αντιυπεργλυκαιμικής αγωγής, που θα λαμβάνει υπόψη τους ειδικούς για τους συγκεκριμένους ασθενείς παράγοντες.298, 299, 300, 301

Υπάρχει έλλειψη σαφήνειας στις οδηγίες για την αρχική θεραπεία σε ασθενείς που δεν έχουν ακόμη λάβει αντιυπεργλυκαιμική αγωγή. Οι περισσότερες οδηγίες προτείνουν ως αρχική θεραπεία τη μετφορμίνη, ενώ η οδηγία ESC συνιστά ως αρχική θεραπεία τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Η τρέχουσα οδηγία KDIGO συνιστά τη χρήση τόσο μετφορμίνης όσο και των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης για τη πλειονότητα των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30ml/min/1,73m2.

Στη κατευθυντήρια γραμμή ESC του 2019 υπάρχει μια πρόταση κατηγορίας Ι για τη χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή σε όσους έχουν υψηλό έως πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου για βλάβη οργάνων-στόχων, όπως για χρόνια νεφρική νόσο).297 Η διαφορά μεταξύ της οδηγίας ESC/EASD και της τρέχουσας KDIGO κατευθυντήριας οδηγίας μπορεί να προέρχεται από διαφορετικές κρίσεις σχετικά τη σημασία του πληθυσμού που μελετήθηκε στις κρίσιμες κλινικές μελέτες. Έτσι, τα στοιχεία είναι ιδιαίτερα ισχυρά για το πληθυσμό που αντιστοιχεί στη μελέτη CREDENCE (ACR > 300 mg/g και eGFR 30-90 ml/min/1,73m2) καθώς η CREDENCE ήταν η μόνη ειδική για τα νεφρικά αποτελέσματα μελέτη. Αντίθετα, το όφελος που παρατηρείται σε ασθενείς με λιγότερη νεφρική απέκκριση αλβουμίνης προέρχεται από μελέτες καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων με δευτερεύοντα νεφρικά σημεία.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των αναστολέων του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης δεν έχει τεκμηριωθεί στο διαβήτη τύπου 1. Η χρήση της θεραπείας με αναστολεις του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης στις ΗΠΑ παραμένει εκτός επίσημων ενδείξεων, καθώς η FDA δεν έχει εγκρίνει τη χρήση τους σε διαβήτη τύπου 1. Στην Ευρώπη, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε τη δ?

Πρακτικό σημείο
4.2.1

Ένας αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μπορεί να προστεθεί σε άλλα αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν ακόμα τους γλυκαιμικούς στόχους ή σε όσους παρότι τους επιτυγχάνουν μπορούν με ασφάλεια να πετύχουν χαμηλότερο στόχο.

Σε ασθενείς που ήδη υποβάλλονται ήδη σε θεραπεία με αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα, πρέπει να ληφθεί η απόφαση έναρξης χορήγησης ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης στο πλαίσιο του υπάρχοντος θεραπευτικού σχήματος. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι χαμηλός με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, καθώς η γλυκοζουρία που προκαλούν μειώνεται καθώς η γλυκόζη του αίματος ομαλοποιείται, αλλά ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με άλλα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, όπως οι σουλφονυλουρίες ή η ινσουλίνη.302, 303 Σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τους γλυκαιμικούς στόχους είναι εύλογη η προσθήκη ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, με εκπαίδευση για τις ενδεχόμενες παρενέργειες και παρακολούθηση για τις μεταβολές στο γλυκαιμικό έλεγχο και συμπτώματα. Σε ασθενείς που επιτυγχάνουν τους γλυκαιμικούς στόχους, ειδικά σε όσους δεν έχουν επεισόδια υπογλυκαιμίας και λαμβάνουν παράγοντες με χαμηλό κίνδυνο για υπογλυκαιμία (για παράδειγμα, μετφορμίνη, αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, αναστολείς της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης 4, θειαζολιδινοδιόνη, ακαρβόζη), μπορεί να είναι δυνατή η ασφαλής επίτευξη ενός χαμηλότερου στόχου με την προσθήκη ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

Πρακτικό σημείο
4.2.2

Σε ασθενείς στους οποίους η πρόσθετη μείωση της γλυκόζης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (για παράδειγμα, όσοι λαμβάνουν ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίες και επί του παρόντος ικανοποιούν τους γλυκαιμικούς στόχους), μπορεί να είναι απαραίτητο να σταματήσει ή να μειωθεί η δόση ενός αντιυπεργλυκαιμικού φαρμάκου, εκτός από τη μετφορμίνη, για να διευκολυνθεί η προσθήκη ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι χαμηλός με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, καθώς η γλυκοζουρία που προκαλούν μειώνεται καθώς η γλυκόζη του αίματος ομαλοποιείται, αλλά ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί όταν συγχορηγούνται με άλλα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, όπως οι σουλφονυλουρίες ή η ινσουλίνη.302, 303 Εάν ο αυστηρότερος γλυκαιμικός έλεγχος αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (για παράδειγμα, κίνδυνος για υπογλυκαιμία λόγω ινσουλίνης ή σουλφονυλουρίας επί βελτιωμένου συνολικού γλυκαιμικού ελέγχου), συνιστάται η δόση του άλλου αντιυπεργλυκαιμικού παράγοντα (εξαιρουμένης της μετφορμίνης, η οποία πρέπει να συνεχιστεί) να μειωθεί ή να διακοπεί έτσι ώστε ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης να μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια (σχήμα 24). Αυτή η σύσταση είναι ιδιαίτερα σημαντική όταν ο GFR είναι 45-60 ml/min/1,73m2 και λιγότερο ισχυρή για GFR < 45ml/min/1,73m2, οπότε ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης μειώνει λιγότερο τα επίπεδα γλυκόζης. Φυσικά, η μείωση της δόσης της ινσουλίνης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, για να αποφευχθεί η αύξηση του κινδύνου διαβητικής κετοξέωσης.

Πρακτικό σημείο
4.2.3

Η επιλογή ενός αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης θα πρέπει να δίνει προτεραιότητα στους παράγοντες με τεκμηριωμένα νεφρικά ή καρδιαγγειακά οφέλη και να λαμβάνει υπόψη το eGFR

Στο σχήμα 25 φαίνονται οι τρέχουσες εγκεκριμένες από την FDA δόσεις, οι οποίες κατά κύριο λόγο καθορίζονται από τη προοδευτική εξασθένιση της ικανότητας μείωσης της γλυκόζης σε χαμηλότερα επίπεδα του eGFR. Οι χαμηλότερες δόσεις σε χαμηλότερα επίπεδα του eGFR αιτιολογείται από το γεγονός ότι οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης ενδείκνυνται για τη μείωση της γλυκόζης. Δεδομένου ότι πλέον οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης ενδείκνυνται και για προστασία των οργάνων, ανεξάρτητα από το επίπεδο ελάττωσης της γλυκόζης, οι εγκεκριμένες ετικέτες αναμένεται να αλλάξουν. Εχουν ήδη αλλάξει από την FDA για την καναγλιφλοζίνη και στο Καναδά για την εμπαγλιφλοζίνη και την καναγλιφλοζίνη, υπό το φως των μελετών που περιλαμβάνουν ασθενείς με eGFR > 30 ml/min/1,73m2.

Πρακτικό σημείο
4.2.4

Είναι εύλογο να αποσύρεται ο αναστολέας του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης σε περιόδους παρατεταμένης νηστείας, χειρουργικής επέμβασης ή κρίσιμης ιατρικής νόσου (όταν οι ασθενείς διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για κέτωση).

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης έχουν ένα μικρό αλλά αυξημένο κίνδυνο για ευγλυκαιμική διαβητική κετοξέωση (δείτε την ενότητα Κίνδυνοι της σύστασης 4.2.1 για περισσότερες λεπτομέρειες).

Πρακτικό σημείο
4.2.5

Εάν ένας ασθενής κινδυνεύει από υποογκαιμία, να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης των δοσολογιών της θειαζίδης ή των διουρητικών της αγκύλης πριν την έναρξη της θεραπείας με αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​2 νατρίου - γλυκόζης, να ενημερώνονται οι ασθενείς για συμπτώματα μείωσης του όγκου και χαμηλής αρτηριακής πίεσης και να παρακολουθείται η κατάσταση του όγκου μετά την έναρξη του φαρμάκου.

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης προκαλούν μια αρχική νατριούρηση με συνοδό απώλεια βάρους. Αυτό μπορεί να συμβάλλει σε ένα από τα οφέλη αυτών των παραγόντων, δηλαδή, τη συνεπή μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, υπάρχει θεωρητική ανησυχία για οξεία νεφρική βλάβη, ως επακόλουθο της μείωσης του όγκου, ιδιαίτερα προκειμένου για ασθενείς που αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα με διουρητικά ή βρίσκονται σε συστολή του εξωκυττάριου όγκου. Στον αντίποδα αυτής της θεωρητικής ανησυχίας, οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η συχνότητα της οξείας νεφρικής βλάβης είναι μειωμένη με τους αναστολείς του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.237 Ωστόσο, το ενδεχόμενο αυτό θα πρέπει λαμβάνεται υπόψη όταν γίνεται έναρξη αγωγής με αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με συστολή του εξωκυττάριου όγκου και υψηλό κίνδυνο για οξεία νεφρική βλάβη. Σε αυτούς τους ασθενείς, είναι εύλογη η μείωση της δόσης των διουρητικών και η εκτίμηση της κατάστασης του όγκου κατά τη παρακολούθηση. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς θα πρέπει να ενθαρρύνονται για επαρκή ενυδάτωση.

Πρακτικό σημείο
4.2.6

Μπορεί να συμβεί αναστρέψιμη μείωση του eGFR στην έναρξη της θεραπείας με αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​2 νατρίου - γλυκόζης, που γενικά δεν αποτελεί ένδειξη διακοπής.

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν αναστρέψιμη μείωση του eGFR σε ασθενείς που έλαβαν αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης.304 Ωστόσο, η θεραπεία με αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης έχει σφαιρική νεφροπροστατευτική δράση με βελτίωση της αλβουμινουρίας, μειωμένη εξέλιξή της σε σοβαρά αυξημένη λευκωματουρία και μείωση του κινδύνου για επιδείνωση της νεφρικής λειτουργία, έναρξη θεραπείας υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας και θανάτου από νεφρικά αίτια. Τα συνολικά αποτελέσματα των 4 μεγάλων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελέτών που δημοσίευσαν αποτελέσματα για τις νεφρικές εκβάσεις έδειξαν ότι ο κίνδυνος για οξεία νεφρικής βλάβη είναι σημαντικά χαμηλότερος με τη θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης,237 και ως εκ τούτου μια μέτρια αρχική πτώση στο eGFR δεν είναι λόγος διακοπής του αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​​2 νατρίου - γλυκόζης.

Πρακτικό σημείο
4.2.7

Εφόσον γίνει έναρξη αγωγής με αναστολέα του συμμεταφορέα-​​2 νατρίου - γλυκόζης είναι λογικό να συνεχίζεται ακόμη και αν ο eGFR πέσει κάτω από 30 ml/min/1,73m2, εκτός εάν δεν είναι ανεκτή ή ξεκινήσει θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας

Όταν ο eGFR ενός ασθενούς πέσει κάτω από το ελάχιστο επίπεδο που προτείνεται για την έναρξη του φαρμάκου και για αυτό το επίπεδο ένας διαφορετικός αναστολέας του συμμεταφορέα-​​​2 νατρίου - γλυκόζης είναι καταλληλότερος θα μπορούσε να γίνει προσαρμογή της αγωγής σε αυτό το παράγοντα (σχήμα 25). Για παράδειγμα, για έναν ασθενή που λάμβανε εμπαγλιφλοζίνη και έχει παρατεταμένη πτώση του eGFR στα 40 ml/min/1,73m2, που δεν αποδίδεται στον αναστολέα του συμμεταφορέα-​​​2 νατρίου - γλυκόζης, θα μπορούσε να αντικατασταθεί η εμπαγλιφλοζίνη από τη καναγλιφλοζίνη. Επερχόμενα δεδομένα από τις μελέτες DAPA-CKD και EMPA-KIDNEY, που περιλαμβάνουν ασθενείς με βασικό eGFR < 30 ml/min/1,73m2, μπορεί να επιβεβαιώσουν εάν αυτοί οι παράγοντες θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν σε χαμηλότερους GFR. Σημειωτέον, στην Ευρωπαϊκό επισήμανση, συνιστάται η διακοπή της δαπαγλιφλοζίνης εάν ο eGFR είναι επίμονα κάτω από 45 ml/min.305

Πρακτικό σημείο
4.2.8

Οι αναστολείς του συμμεταφορέα-​​2 νατρίου - γλυκόζης δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος, οι οποίοι ενώ μπορεί να επωφεληθούν από τη θεραπεία με αναστολείς του συμμεταφορέα-​​2 νατρίου - γλυκόζης είναι ανοσοκατασταλμένοι και δυνητικά σε αυξημένο κίνδυνο για λοιμώξεις. Επομένως, η σύσταση για χρήση των αναστολέων του συμμεταφορέα-​​2 νατρίου - γλυκόζης δεν ισχύει για τους αποδέκτες νεφρικού μοσχεύματος (δείτε σύσταση 4.2.1)

Ερευνητικές συστάσεις
  • Μελέτες επικεντρωμένες στη μακροπρόθεσμη (> 5 έτη) ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο. Χρειαζόμαστε συνεχή μεγαλύτερη παρακολούθηση δεδομένων ασφάλειας και παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.
  • Στοιχεία για την επιβεβαίωση των κλινικών ενδείξεων για καρδιαγγειακά οφέλη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο / καρδιακή ανεπάρκεια (δηλαδή, περισσότερα δεδομένα στο πληθυσμό πρωτογενούς πρόληψης).
  • Μελέτες επικεντρωμένες στα καρδιοπροστατευτικά και νευροπροστατευτικά οφέλη των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.
  • Μελέτες για να διαπιστωθεί εάν υπάρχουν ασφάλεια και κλινικά οφέλη των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο σταδίων G4 - G5.
  • Μελέτες για να διαπιστωθεί εάν υπάρχουν ασφάλεια και κλινική οφέλη των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού με υψηλό κίνδυνο για απώλεια του μοσχεύματος και λοίμωξη.
  • Μελέτες που εξετάζουν εάν υπάρχει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, οι οποίοι έχουν ήδη πετύχει επίπεδα HbA1c < 6,5%.
  • Μελέτες που εξετάζουν την ασφάλεια και το όφελος των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο χωρίς πρωτεϊνουρία.
  • Ανάλυση κόστους-αποτελεσματικότητας αυτής της στρατηγικής προτίμησης των αναστολέων του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων, αναφορικά με τη σχέση των καρδιαγγειακών και νεφρικών οφελών έναντι του κόστους και των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών των παραγόντων.
  • Μελέτες για περαιτέρω διερεύνηση εάν τα καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη είναι συνεπή για όλους τους αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης ("επίδραση τάξης"), ή εάν υπάρχουν μοναδικές διαφορές για συγκεκριμένους αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης.
  • Μελέτες για τη διερεύνηση του κατά πόσον μια παρόμοια μείωση του κινδύνου θα μπορούσε να φανεί εάν οι ασθενείς έχουν βέλτιστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και λαμβάνουν πολυπαραγοντική θεραπεία (δηλαδή, κατά πόσο το νεφρικό όφελος στη μελέτη CREDENCE εξηγείται από τη χαμηλότερη αρτηριακή πίεση).
  • Μελλοντικές εργασίες για την αντιμετώπιση των τρόπων καλύτερης εφαρμογής των θεραπευτικών αλγορίθμων στη κλινική πράξη και βελτίωσης της διαθεσιμότητας και πρόσληψης σε περιπτώσεις χαμηλών πόρων.

Ενότητα 4.3: Αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1 RA)

Το παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-​1 (GLP-1) είναι μια ορμόνη της ομάδας των ινκρετινών που εκκρίνεται από το έντερο μετά από διαιτητική πρόσληψη γλυκόζης ή άλλων θρεπτικών ουσιών και διεγείρει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Το παρόμοιο με τη γλυκαγόνη πεπτίδιο-1 επιβραδύνει επίσης τη κένωση του στομάχου και μειώνει την εγκεφαλική διέγερση της όρεξης, διευκολύνοντας την απώλεια βάρους. Η δράση της ινκρετίνης είναι μειωμένη ή απουσιάζει σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Οι μακράς δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-​1, είναι φάρμακα που ενισχύουν αυτή την σηματοδοτική οδό και έχει δειχθεί ότι βελτιώνουν ουσιαστικά τη ρύθμιση της γλυκόζης και της HbA1c, οδηγούν σε απώλεια βάρους και μείωση της αρτηριακής πίεσης. Το σημαντικότερο εύρημα είναι ότι αρκετοί αγωνιστές των υποδοχέων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-​1 μειώνουν τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με επίμονα αυξημένη HbA1c > 7,0%, που είχαν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.306, 307, 308, 309 Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι αυτοί οι ίδιοι αγωνιστές των υποδοχέων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-​1 έχουν ευνοϊκά νεφρικά οφέλη με σημαντική μείωση της λευκωματουρίας και πιθανότατα με διατήρηση του eGFR.306, 308, 309

Σύσταση 4.3.1

Προτείνεται η χορήγηση ενός μακράς δράσης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο που δεν έχουν επιτύχει τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους παρά τη χρήση μετφορμίνης και αναστολέα του συμμεταφορέα-​2 νατρίου-​γλυκόζης ή σε όσους δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν αυτά τα φάρμακα (1B).

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στο καρδιαγγειακό και νεφρικά οφέλη της θεραπείας των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο με μακράς δράσης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, και χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με αυτήν την κατηγορία φαρμάκων.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφελών και κινδύνων. Τα δεδομένα για τις καρδιαγγειακές και τις νεφρικές εκβάσεις και τα καρδιομεταβολικά οφέλη συνοψίζονται παρακάτω.

Καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Υπάρχουν έως σήμερα 6 μεγάλες δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που εξετάζουν τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα της χορήγησης ενέσιμων αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316 και 1 μελέτη της χορήγησης από του στόματος αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (σχήμα 26).317 Τέσσερις από αυτές, η μελέτη LEADERLiraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results,313 η μελέτη SUSTAIN-6Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes,308 η μελέτη HARMONYEffect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus,318 και η μελέτη REWINDResearching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes,306 έχουν επιβεβαιώσει το καρδιαγγειακό όφελος των 4 ενέσιμων αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 με σημαντικές μειώσεις των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων για τις λιραγλουτίδη, ημιγλουτίδη, αλβιγλουτίδη και ντουλαγλουτίδη, αντίστοιχα. Για τους άλλους παράγοντες (λιξισενατιδίνη, εξενατίδη) ενώ έχει αποδειχθεί ότι έχουν καρδιαγγειακή ασφάλεια, δεν φάνηκε σημαντική μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Η μελέτη LEADER (αξιολόγηση της λιραγλουτίδης) περιελάμβανε το 9.340 άτομα με διαβήτη τύπου 2 και HbA1c ≥ 7% με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, που ορίστηκε ως εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος, με στάδιο G3 ή υψηλότερο χρόνιας νεφρικής νόσου, ηλικίας ≥ 60 ετών, ή με ένα κύριο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο.313 Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη LEADER περιελάμβανε επίσης 220 άτομα με eGFR 15-30 ml/min/1,73m2. Η μελέτη συνέκρινε τη χορήγηση λιραγλουτίδης μία φορά την ημέρα έναντι εικονικού φαρμάκου και οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάμεσο διάστημα 3,8 ετών για τις κύριες μείζονες δυσμενείς καρδιαγγειακές εκβάσεις, δηλαδή τον θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια και το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο. Η λιραγλουτίδη σχετίστηκε με μείωση του σχετικού κινδύνου για τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα κατά 13% (HR: 0,87, 95% CI: 0,78-0,97).

Στη μελέτη LEADER, η μείωση του κινδύνου για το συνδυαστικό σημείο των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακών αποτελεσμάτων ήταν μεγαλύτερη μεταξύ ατόμων με στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου G3a ή υψηλότερο (eGFR < 60 ml/min/1,73m2) συγκριτικά με αυτούς με eGFR ≤ 60 ml/min/1,73m2 (HR: 0,69, 95% CI: 0,57-0,85 έναντι HR: 0,94; 95% CI: 0,83-1,07, αντίστοιχα, p-αλληλεπίδρασης = 0,01) και τα οφέλη παρατηρήθηκαν σε κάθε ξεχωριστό καρδιαγγειακό αποτέλεσμα. Συγκεκριμένα, η λιραγλουτίδη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε εντυπωσιακά κατά 49% τον κίνδυνο για μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο (HR: 0,51· 95% CI: 0,33-0,80) σε eGFR < 60 ml/min/1,73m2, άλλά όχι σε eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m(HR: 1,07· 95% CI: 0,84-1,37). Αν και οι αναλύσεις υποομάδων πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η αποτελεσματικότητα μεταξύ των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο είναι τουλάχιστον εξίσου καλή με την αντίστοιχη σε ασθενείς χωρίς χρόνια νεφρική νόσο.

Η μελέτη SUSTAIN-6 (αξιολόγηση ενέσιμης ημιγλουτίδης) περιελάμβανε 3.297 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και HbA1c ≥ 7% με καρδιαγγειακή νόσο, στάδιο G3 ή υψηλότερο χρόνιας νεφρικής νόσου, ή με ηλικία ≥ 60 ετών και τουλάχιστον ένα κύριο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο.308 Συνολικά το 83% των συμμετεχόντων είχαν καρδιαγγειακή νόσο, χρόνια νεφρική νόσο ή αμφότερες, το 10,7% μόνο καρδιαγγειακή νόσο και το 13,4% καρδιαγγειακή και χρόνια νεφρική νόσο. Η μελέτη SUSTAIN-6 διαπίστωσε ότι η ημιγλουτίδη χορηγούμενη μια φορά την εβδομάδα μείωσε το σχετικό κίνδυνο για το πρωτεύον συνδυαστικό σημείο των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακλων εκβάσεων κατά 26% (HR: 0,74; 95% CI: 0,58-0,95), συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στην ανάλυση υποομάδων, δεν υπήρχε ένδειξη ετερογένειας της επίδρασης στις υποομάδες της χρόνιας νεφρικής νόσου, με παρόμοια μείωση του κινδύνου για μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά συμβάντα σε άτομα με eGFR < 30 ml/min/1,73m2 έναντι αυτών με eGFR < 30 ml/min/1,73m2 (p-αλληλεπίδρασης = 0,98) και παρόμοια μείωση για όσους έχουν eGFR < 60 ml/min/1,73m2 έναντι αυτών με eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m(p-αλληλεπίδρασης = 0,37).

Η μελέτη HARMONY (αξιολόγηση αλβιγλουτίδης) περιελάμβανε 9.463 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο με HbA1c ≥ 7%.307 Να σημειωθεί ότι, το eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ήταν ένα κριτήριο αποκλεισμού. Η μελέτη HARMONY διαπίστωσε ότι η αλβιγλουτίδη (δόση μία φορά την εβδομάδα), συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, μείωσε στη συνολική κοόρτη το πρωτεύον σημείο των μείζονων δυσμενών καρδιαγγειακών εκβάσεων (καρδιαγγειακός θάνατος, μυοκαρδιακό έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο) κατά 22% (HR: 0,78 · 95% CI: 0,68-0,90), σε διάστημα διάμεσης παρακολούθησης 1,6 έτη. Δεν υπήρχε σημαντική ετερογένεια του θεραπευτικού οφέλους για αυτό το πρωτεύον σημείο μεταξύ των υποομάδων  με eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, ≥60-90 ml/min/1,73 mκαι ≥90 ml/min/1,73 m2 (p-αλληλεπίδρασης = 0,19). Προς το παρόν, η αλβιγλουτίδη δεν είναι διαθέσιμη στην αγορά, επομένως δεν αποτελεί θεραπευτική επιλογή.

Η μελέτη REWIND (αξιολόγηση ντουλαγλουτίδης) περιελάμβανε 9.901 ενήλικες με διαβήτη τύπου 2 με HbA1c ≤ 9,5% (χωρίς κατώτερο όριο και μέση HbA1c 7,2%).306 Το eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ήταν ένα κριτήριο αποκλεισμού. Στη μελέτη REWIND συμμετείχε χαμηλό ποσοστό ασθενών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (31,5%) και επομένως, είναι σε μεγάλο βαθμό μια πρωτοβάθμια μελέτη πρόληψης. Η μελέτη REWIND περιλάμβανε επίσης σημαντικό αριθμό ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο. Με μια διάμεση παρακολούθηση 5,4 ετών, ο σχετικός κίνδυνος για το πρωτεύον μείζον δυσμενές καρδιαγγειακό αποτέλεσμα (συνδυαστικό τελικό σημείο των μη θανατηφόρου εμφραγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια) ήταν κατά 12% χαμηλότερος με χορήγηση της ντουλαγλουτίδης μία φορά την εβδομάδα έναντι του εικονικού φαρμάκου (HR: 0,88; 95% CI: 0,79-0,99). Η μείωση αυτή του πρωτεύοντος καρδιαγγειακού αποτέλεσματος ήταν παρόμοια μεταξύ εκείνων με και χωρίς προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο (p-αλληλεπίδρασης = 0,97).

Αντίθετα, οι μελέτες ELIXAEvaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (λιξισενάτη)311 και EXSCELEXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (εξενατίδη)310, 314 δεν έδειξαν καρδιαγγειακό όφελος από τη χορήγηση αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1· ωστόσο, δεν βρήκαν ούτε αυξημένη βλάβη, γεγονός που επιβεβαιώνει τη καρδιαγγειακή τους ασφάλεια. Οι διαφορές στα αποτελέσματα των μελετών ELIXA και EXSCEL, σε σύγκριση με τα ευνοϊκότερα αποτελέσματα των μελετών LEADER, SUSTAIN, HARMONY και REWIND, οφείλονται ενδεχομένως στις διαφορετικές μοριακές δομές, το χρόνο ημιζωής, και τα σκευάσματα των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 που μελετήθηκαν, στον σχεδιασμό της μελέτης ή στο πληθυσμό ασθενών που συμμετείχαν. Για παράδειγμα, στη μελέτη ELIXA υπήρχε υψηλό ποσοστό διακοπής και εγκατάλειψης.

Τέλος, η μελέτη PIONEER 6Peptide Innovation for Early Diabetes 6 διερεύνησε τη καρδιαγγειακή ασφάλεια της χορήγησης από του στόματος αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (ημιγλουτίδη).317 Η μελέτη περιελάμβανε 3.183 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, χρόνια νεφρική νόσο, ή ασθενείς ηλικίας> 50 ετών με ένα κύριο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο. Το eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ήταν ένα κριτήριο αποκλεισμού. Η από του στόματος ημιγλουτίδη δεν βρέθηκε κατώτερη από το εικονικό φάρμακο ως προς τα πρωτεύοντα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Επιπλέον, δεν υπήρχε διαφορά ως προς το πρωτεύον τελικό σημείο για τους συμμετέχοντες με eGFR <60 ml/min/1,73m2 έναντι ≥ 60ml/min/1,73m2 (p-αλληλεπίδρασης = 0,80), με σχετικό κίνδυνο για πρωτεύον αποτέλεσμα 0,74 (95% CI: 0,41-1,33) για άτομα με eGFR < 60 ml/min/1,73m2.

Το 2019, σε μια μετα-ανάλυση των 7 μελετών χορήγησης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND και PIONEER 6), που αθροιστικά περιελάμβαναν 56.004 συμμετέχοντες, αξιολογήθηκαν συνολικά τα δεδομένα γαι τις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις στον διαβήτη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.320 Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 μείωσε το σχετικούς κινδύνους θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια (HR: 0,88; 95% CI: 0,81-0,96), εγκεφαλικού επεισοδίου (HR: 0,84, 95% CI: 0,76-0,93), έμφραγματος του μυοκαρδίου (HR: 0,91; 95% CI: 0,84-1,00), της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (HR: 0,88, 95% CI: 0,83-0,95) και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HR: 0,91; 95% CI: 0,83-0,99). Αξίζει να σημειωθεί, ότι είναι η πρώτη φορά που αποδείχθηκε όφελος ως προς τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια με τους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, αν και η μείωση δεν ήταν τόσο μεγάλη όσο η αντίστοιχη της θεραπείας με αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

Νεφρικά αποτελέσματα. Η μελέτη LEADER αξιολόγησε επίσης τις επιδράσεις της λιραγλουτίδης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ένα προκαθορισμένο δευτερεύον σύνθετο νεφρικό αποτέλεσμα (νέα εμφάνιση σοβαρά αυξημένης πρωτεϊνουρίας, διπλασιασμός της κρεατίνης ορού, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή θάνατος από νεφρικά αίτια)313. Η λιραγλουτίδη μείωσε σημαντικά κατά 22% τον σχτικό κίνδυνο αυτού του σύνθετου νεφρικού σημείου (HR: 0,78, 95% CI: 0,67-0,92), κυρίως λόγω της μείωσης του κινδύνου νέας εμφάνισης σοβαρά αυξημένης πρωτεϊνουρίας (HR: 0,74, 95% CI: 0,60– 0,91). Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ της λιραγλουτίδης και του εικονικού φαρμάκου στην κρεατινίνη ορού ή στο τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας και στο μικρό αριθμό θανάτων από νεφρικά αίτια που συνέβησαν σε αυτή τη μελέτη.

Στη μελέτη SUSTAIN-6, υπήρξε επίσης μείωση της νέας εμφάνισης ή της επιδείνωσης της νεφροπάθειας με την ημιγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR: 0,64, 95% CI: 0,46-0,88).308 Στη μελέτη αυτή, το σύνθετο νεφρικό σημείο περιελάμβανε την επίμονα έντονα αυξημένη λευκωματουρία, τον επίμονο διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, τη κάθαρση κρεατινίνης <45 ml/min, ή ανάγκη για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Η δοκιμή REWIND εξέτασε επίσης τα οφέλη της ντουλαγλουτίδης στη χρόνια νεφρική νόσο ως συστατικό του δευτερεύοντος μικροαγγειακού τελικού σημείου.315 Υπήρξε μείωση κατά 15% του κινδύνου του σύνθετου νεφρικού σημείου, που ορίστηκε ως νέα εμφάνιση σοβαρά αυξημένη πρωτεϊνουρίας (ACR> 33,9 mg / mmol [339 mg / g]), παρατεταμένη μείωση του eGFR κατά 30% από τη βασική τιμή ή ανάγκη για θεραεία νεφρικής υποκατάστασης, με τη ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR: 0,85 · 95% CI: 0,77-0,93). Όπως και σε άλλες μελέτες των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, η ισχυρότερη απόδειξη για όφελος αφορούσε στη νέα εμφάνιση σημαντικά αυξημένης πρωτεϊνουρίας (HR: 0,77, 95% CI: 0,68-0,87). Είναι αξιοσημείωτο ωστόσο ότι σε post hoc διερευνητικές αναλύσεις, με όρια μείωσης του eGFR κατά 40% και κατά 50%, ο κίνδυνος μειώθηκε σημαντικά κατά 30% και 46%, αντίστοιχα. Ως συνήθως, τα διερευνητικά αποτελέσματα πρέπει να ερμηνεύονται προσεκτικά και κατά κύριο λόγο να αξιοποιούνται στη διατύπωση υποθέσεων. Δεν υπήρχαν σοβαρές νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη REWIND. Μεταξύ των 9.901 συμμετεχόντων, το 22,2% είχε eGFR <60 ml/min/1,73m2 κατά την έναρξη και το 7,9% είχε σοβαρά αυξημένη πρωτεϊνουρία. Το όφελος για το σύνθετο νεφρικό τελικό σημείο ήταν παρόμοιο μεταξύ εκείνων με eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m2 ή < 60 ml/min/1,73m2 (p-αλληλεπίδρασης = 0,65), και μεταξύ των υποομάδων που ορίζονται από τη βασικό επίπεδο πρωτεϊνουρίας και τη χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης. Αξίζει να σημειωθεί, ότι η ελάττωση της HbA1 και η μείωση της αρτηριακής πίεσης εξήγησαν το 26% και 15%, αντίστοιχα, του νεφρικού οφέλους από ντουλαγλουτίδη. Ως εκ τούτου, δεν εξηγούνται όλα τα οφέλη των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 από τη μείωση των παραγόντων κινδύνου της χρόνιας νεφρικής νόσου.

Μια άλλη σημαντική μελέτη που υποστηρίζει το ενδεχόμενο νεφρικού οφέλους και υπογραμμίζει την ασφάλεια των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 για τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ήταν η μελέτη AWARD-7Assessment of Weekly Administration of LY2189265 (Dulaglutide) in Diabetes 7 , η οποία συνέκρινε τη ντουλαγλουτίδη με ινσουλίνη glargine μεταξύ ασθενών με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο.312 Αν και οι γλυκαιμικοί δείκτες ήταν τα πρωτεύοντα τελικά σημεία της μελέτης, τα νεφρικά αποτελέσματα (eGFR και ACR) ήταν προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Στη μελέτη AWARD-7 συμμετείχαν ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίων G3a-G4 (μέσος eGFR 38 ml/min/1,73m2), που λάμβαναν θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης, και διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση ντουλαγλουτίδης, τόσο σε χαμηλή (0,75 mg την εβδομάδα) όσο και σε υψηλή δόση (0,75 mg την εβδομάδα), μείωσε σημαντικά την επιδείνωση του eGFR σε διάστημα παρακολούθησης 52 εβδομάδων συγκρινόμενη με την ινσουλίνη glargine (μέσος όρος: –3,3 ml/min/1,73m2 έναντι –0,7 ml/min/1,73m2, αντίστοιχα). Τα οφέλη στην επιβράδυνση της μείωσης του eGFR ήταν πιο εμφανή στην υποομάδα της σοβαρά αυξημένης πρωτεϊνουρίας (μέση τιμή: –5,5 ml/min/1,73m2 έναντι –0,7 ml/min/1,73m2 και –0,5 ml/min/1,73m2 σε 52 εβδομάδες) με τις χαμηλότερες και υψηλότερες δόσεις της ντουλαγλουτίδης, αντίστοιχα. Αυτά τα οφέλη επιτεύχθηκαν με παρόμοια βελτίωση στη HbA1c (μέσος όρος 1%) και με συγκρίσιμα επίπεδα αρτηριακής πίεσης μεταξύ των ομάδων της ντουλαγλουτίδης και της ινσουλίνης glargine. Να σημειώθεί ότι τα ποσοστά συμπτωματικής υπογλυκαιμίας μειώθηκαν στο ήμισυ με τη ντουλαγλουτίδη σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine. Αν και υπήρχαν τα αναμενόμενα υψηλότερα ποσοστά γαστρεντερικών παρενεργειών, το συνολικό προφίλ ασφάλειας της ντουλαγλουτίδης επιβεβαιώθηκε σε μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο. Ως εκ τούτου, η ντουλαγλουτίδη έχει λάβει έγκριση από το FDA από το 2003 για τον γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και eGFR έως 15 ml/min/1,73m2 τουλάχιστον.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση του 2019 των 7 μελετών για τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, REWIND και PIONEER 6).320 Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 μειώνει τον κίνδυνο του ευρέος σύνθετου τελικού νεφρικού σημείου (εμφάνιση νέας σοβαρά αυξημένης πρωτεϊνουρίας, μείωση του eGFR ή αύξηση της κρεατινίνης ορού, εξέλιξη σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή θάνατος από νεφρική αιτία ΗΡ: 0.83; 95% CI: 0,78-0,89) στο συνολικό διαβητικό πληθυσμό, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο. Σε αυτές τις μελέτες οι ασθενείς επιλέχθηκαν για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, και τα νεφρικά τελικά σημεία επηρεάζονται σε μεγάλο βαθμό από τη μείωση της πρωτεϊνουρίας. Εξαιρουμένης της πολύ αυξημένης πρωτεϊνουρίας, η συσχέτιση της χορήγησης αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 με τα τελικά νεφρικά σημεία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR: 0,87; 95% CI: 0,73–1,03).320

Ένας σημαντικός περιορισμός είναι ότι τα αποτελέσματα δεν προέρχονται από μια κλινική μελέτη στην οποία να επιλέγονται οι συμμετέχοντες για χρόνια νεφρική νόσο ή στην οποία τα αποτελέσματα των νεφρών να είναι το πρωταρχικό τελικό σημείο (όπως έγινε στη μελέτη CREDENCE για καναγλιφλοζίνη242). Είναι ως εκ τούτου αναγκαία μια κλινική μελέτη χορήγησης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη και χρόνια νεφρική νόσο με πρωτεύον τελικό σημείο την έκβαση της νεφρικής νόσου. Συγκεκριμένα, τέτοια δεδομένα αναμένεται να δοθούν από τη εξελισσόμενη μελέτη FLOWEffect of Semaglutide Versus Placebo on the Progression of Renal Impairment in Subjects With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease (NCT03819153) που θα αξιολογήσει εάν η θερπεία με ενέσιμη ημιγλουτίδη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και eGFR 25-50 ml/min/1,73m2 ή με σοβαρά αυξημένη πρωτεϊνουρία, που λαμβάνουν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης, παρέχει νεφρικό όφελος.

Καρδιομεταβολικά οφέλη. Οι ευνοϊκές επιπτώσεις της θεραπείας με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 στους παράγοντες κινδύνου (δηλαδή, μείωση της γλυκόζης, της αρτηριακής πίεσης και του βάρους) ενδεχομένως συμβάλουν στις ευνοϊκές καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις, συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή ινσουλίνη. Οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 είναι πιο ισχυροί παράγοντες μείωσης της γλυκόζης σε σύγκριση με τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και παρέχουν μεγαλύτερη δυνατότητα απώλειας βάρους.

Κίνδυνοι. Οι περισσότερα αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 χορηγούνται υποδορίως. Μερικοί ασθενείς μπορεί να μην επιθυμούν να κάνουν ενέσιμη φαρμακευτική αγωγή. Υπάρχει επί του παρόντος μόνο ένας εγκεκριμένος από την FDA αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 για χορήγηση από του στόματος (ημιγλουτίδη).

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1A ενδέχεται να αποκλείουν τη χρήση τους σε μερικούς ασθενείς. Υπάρχει κίνδυνος ανεπιθύμητων εκδηλώσεων από το γαστρεντερικό (ναυτία, έμετος και διάρροια), οι οποίες είναι δοσο-εξαρτώμενες και και μπορεί να ποικίλλουν μεταξύ των διαφόρων φαρμακοτεχνικών μορφών των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1. Μπορεί επίσης να υπάρχει αντίδραση στη θέση ένεσης και αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο για όγκους του θυρεοειδούς από C κύτταρα (μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς) και σε ασθενείς με ιστορικό οξείας παγκρεατίτιδας.

Για την εξενατίδη και τη λιξισενάτη απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε μειωμένα επίπεδα eGFR. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι μελέτες ELIXA311 και EXSCEL310, 322 δεν έδειξαν κανένα καρδιαγγειακό όφελος με αυτούς τους παράγοντες, η προτεραιότητα θα ήταν να χρησιμοποιηθεί ένας από τους άλλους διαθέσιμους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, για τους οποίους έχουν φανεί καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη (δηλαδή: λιραγλουτίδη, ημιγλουτίδη και ντουλαγλουτίδη). Ωστόσο, οι επιδράσεις των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1A στις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις φαίνεται να μην διαμεσολαβούνται πλήρως από τη βελτίωωση των παραγόντων κινδύνου. Μπορεί ως εκ τούτου να χρησιμοποιηθεί η θεραπεία με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 για την πρόληψη της βλάβης στα όργανα στόχους (καρδιά και νεφρά) επιπλέον της διαχείρισης της υπεργλυκαιμίας. Η έναρξη θεραπείας με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 πρέπει να γίνει λαμβάνοντας υπόψη τη συγχορήγηση άλλων αντιυπεργλυκαιμικών παραγόντων, ειδικά αυτών που σχετίζονται με υπογλυκαιμία, ώστε ενδεχομένως να γίνουν αλλαγές σε αυτά τα φάρμακα. Σημειωτέον ότι στη μεγαλύτερη μετα-ανάλυση που διεξήχθη μέχρι σήμερα με τις 7 μελέτες θεραπείας με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, που συμμετείχαν συνολικά 56.004 ασθενείς, δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας, παγκρεατίτιδας ή καρκίνου του παγκρέατος.320

Αν και οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 και οι αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης μειώνουν σε παρόμοιο βαθμό τα μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα, οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 μπορεί να προτιμώνται σε περιπτώσεις αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου, λαμβάνοντας υπόψη ότι επί του παρόντος υπάρχουν ισχυρότερα στοιχεία για τους αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης ως προς τη μείωση των κινδύνων για καρδιακή ανεπάρκεια και εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου. Για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, χρόνια νεφρική νόσο και eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2, οι αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης προτιμώνται έναντι των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 ως αρχικοί αντιυπεργλυκαιμικοί και προστατευτικοί των οργάνων παράγοντες σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη. Ωστόσο, υπό το φως των προαναφερθέντων ευεργετικών επιπτώσεων των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 στα καρδιαγγειακά και νεφρικά τελικά σημεία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η χρήση τους αποτελεί μια εξαιρετική προσθήκη σε ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει το γλυκαιμικό στόχο ή μια εναλλακτική λύση σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη μετφορμίνη και / ή τον αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.

Οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς ή πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας 2 (MEN-2), που είναι σχετικά σπάνιες καταστάσεις, καθώς επίσης σε για ασθενείς με ιστορικό οξείας παγκρεατίτιδας.

Συμπερασματικά, τα συνολικά δεδομένα ασφαλείας για τις λιραγλουτίδη, ημιγλουτίδη, αλβιγλουτίδη και ντουλαγλουτίδη, από τις μελέτες LEADER, SUSTAIN 6, HARMONY, REWIND και AWARD-7, είναι καθησυχαστικά, τα καρδιαγγειακά οφέλη είναι σημαντικά ενώ υπάρχουν επιπρόσθετα οφέλη ως προς τα νεφρικά αποτελέσματα.

Ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων. Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων αξιολογήθηκε ως μέτρια. Αυτή η σύσταση προέρχεται από καλά διεξαχθείσες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένες μελέτες για τους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο,306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 317, 318, 319 μία μετα-ανάλυση αυτών των 7 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που συνδύασε τα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τις καρδιαγγειακές και νεφρικές εκβάσεις,320 και μια αναθεώρηση της συστηματικής ανασκόπησης του Cochrane 2018 και μετα-ανάλυση292 σε ασθενείς με διαβήτη και χρόνια νεφρική νόσο που διεξήχθησαν από την ERT (συμπληρωματικός πίνακας S20306, 307, 310, 312, 314, 316, 318, 322, 323, 324, 325, 326, 327). Από αυτά τα δεδομένα, υπάρχει μέτριας ποιότητας απόδειξη ότι οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 μειώνουν τον κίνδυνο για μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε σε μέτρια λόγω της ασυνέπειας των δεδομένων, με I2στατιστικό μέγεθος που εκτιμά την ετερογένεια των μελετών σε μια μετα-ανάλυση = 59%.

Φαίνεται επίσης ότι υπάρχουν ευνοϊκά αποτελέσματα στα γενικά σύνθετα νεφρικά τελικά σημεία, κυρίως λόγω της μείωσης της σοβαρά αυξημένης πρωτεϊνουρίας, με λιγότερες ενδείξεις για όφελος για τα σκληρότερα νεφρικά σημεία. Η αναθεωρημένη ανασκόπηση Cochrane εντόπισε λιγότερα δεδομένα για τα σύνθετα νεφρικά τελικά σημεία σε συμμετέχοντες με χρόνια νεφρική νόσο, με ασαφή οφέλη σε συμμετέχοντες με χρόνια νεφρική νόσο σταδίων G3a - G5 (συμπληρωματικός πίνακας S20306, 307, 310, 312, 314, 316, 318, 322, 323, 324, 325, 326, 327). Δεν έχει επίσης δημοσιευθεί έως σήμερα κάποια μελέτη με πρωτεύον τελικό σημείο τη νεφρική έκβαση, αν και η εξελισσόμενη μελέτη FLOW (NCT03819153) σχεδιάστηκε να αξιολογήσει εάν η χορήγηση αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 στο διαβήτη τύπου 2 καθυστερεί την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου.

  • Σχεδιασμός μελέτης: Υπήρξαν ως σήμερα πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, με επαρκή αριθμό συμμετεχόντων, που αξιολόγησαν το όφελος της χορήγησης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 στα σημαντικά κλινικά καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Οι σχετιζόμενες με τη χρόνια νεφρική νόσο εκβάσεις αξιολογήθηκαν είτε ως προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία είτε ως διερευνητικά αποτελέσματα. Όπως συζητήθηκε προηγουμένως, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών επιβεβαίωσαν τα οφέλη για τις σημαντικές καρδιαγγειακές εκβάσεις, καθώς και για το ευρύ σύνθετο νεφρικό αποτέλεσμα, κυρίως λόγω της μείωσης της νεφρικής απέκκρισης λευκωματίνης.320
  • Κίνδυνος μεροληψίας: Ο κίνδυνος μεροληψίας είναι χαμηλός, καθώς οι 7 μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν καλή απόκρυψη της κατανομής και επαρκή τύφλωση, με πλήρη καταγραφή όλων των ασθενών και των εκβάσεων. Στην προαναφερεθείσα μετα-ανάλυση των 7 μελετών χορήγησης αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι όλες οι μελέτες ήταν υψηλής ποιότητας και πληρούσαν κριτήρια για χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας, όπως αξιολογείται από το εργαλείο Cochrane.320 Ωστόσο, στην αναθεωρημένη ανασκόπηση Cochrane, υπήρχε ανησυχία για ελλιπή δεδομένα για το αποτέλεσμα της θνησιμότητας από όλα τα αίτια, λόγω των ποσοστών φθοράς.
  • Συνοχή: Η συνοχή είναι μέτρια έως υψηλή σε όλο το φάσμα των μελετών. Στην ανάλυση των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, παρατηρήθηκε ετερογένεια για το πρωτεύον τελικό σημείο της καρδιαγγειακής έκβασης (μείζονα δυσμενή καρδιαγγειακά αποτελέσματα 3-σημείων), αλλά δεν παρατηρήθηκε ετερογένεια για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών αποτελεσμάτων μεταξύ των ομάδων με βάση τα επίπεδα eGFR και ACR.
  • Αμεσότητα: Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες συνέκριναν άμεσα την επίδραση του αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 με εικονικό φάρμακο, με καλή κατανομή των πιθανών συγχυτικών κλινικών μεταβλητών στις ομάδες θεραπείας και ελέγχου. Μια μελέτη ήταν ενεργής συγκριτική δοκιμή χορήγησης ενός αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 έναντι της ινσουλίνης, σε ομάδες ασθενών με συγκρίσιμο γλυκαιμικό έλεγχο και επίπεδα αρτηριακής πίεσης.
  • Ακρίβεια: Για τα κρίσιμα και ενδιαφέροντα τελικά σημεία, η ακρίβεια είναι καλή, καθώς οι μελέτες που πραγματοποιήθηκαν περιελάμβαναν μεγάλο αριθμό συμμετεχόντων με αποδεκτά ποσοστά εκβάσεων, και επομένως στενά όρια CI.
  • Μεροληψία δημοσίευσης: Όλα οι δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες καταχωρήθηκαν στη διεύθυνση clinicaltrials.gov. Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες ήταν χρηματοδοτούμενες.

Αξίες και προτιμήσεις. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, που δεν μπορούν να λάβουν αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, λόγω μη ανοχής ή αντενδείξεων, θα επιλέξουν να λάβουν αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 λόγω του προδοκώμενου από αυτή τη κατηγορία φαρμάκων καρδιαγγειακού οφέλους. Ασθενείς με ιστορικό ή υψηλό κίνδυνο για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, που χρειάζονται περαιτέρω γλυκαιμικό έλεγχο τείνουν να επιλέγουν έναν αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1. Αντιθέτως, οι ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές παρενέργειες από το γαστρεντερικό, είναι ανίκανοι να λάβουν ένα ενέσιμο φάρμακο ή σε όσους ο αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 δεν είναι προσιτός ή διαθέσιμος, θα είναι λιγότεροι επιρρεπείς να επιλέξουν αυτούς τους παράγοντες.

Χρήση πόρων και κόστος. Αν και ορισμένα μοντέλα έχουν βρει ότι η χρήση των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 είναι μια οικονομικά αποδοτική στρατηγική σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2,328.329 αυτή η θεραπευτική επιλογή είναι συχνά απαγορευτική για πολλούς ασθενείς σε σύγκριση με τη χορήγηση άλλων φθηνότερων από του στόματος φαρμάκων για τον διαβήτη (κυρίως σουλφονυλουρίες), τα οποία δυστυχώς δεν έχουν το ίδιο επίπεδο ενδείξεων για καρδιαγγειακά και νεφρικά οφέλη. Σε πολλές περιπτώσεις, η απόκτηση προέγκρισης από τις ασφαλιστικές εταιρείες για τους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 επιβαρύνει υπερβολικά τους επαγγελματίες υγείας και τους ασθενείς. Ακόμη και με ασφαλιστική κάλυψη, πολλοί ασθενείς είναι ακόμα αντιμέτωποι με μια σημαντική αποπληρωμή.

Πρακτικό σημείο
4.3.1

Η επιλογή του αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 πρέπει να δίνει προτεραιότητα στους παράγοντες με τεκμηριωμένα καρδιαγγειακά οφέλη

Όταν ληφθεί η απόφαση για προσθήκη αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, δεδομένων ότι στις μελέτες ELIXA (εξενατίδη)311 και EXSCEL (λιξισενάτη)310, 322 δεν φάνηκε καρδιαγγειακό όφελος με αυτούς τους παράγοντες και ότι η αλβιγλουτίδη δεν είναι διαθέσιμη προς το παρόν, το προτεραιότητα θα ήταν να χρησιμοποιηθεί κάποιος παράγοντας της κατηγορίας αυτής, για τον οποίο έχει δειχθεί καρδιαγγειακό και νεφρικό όφελος (δηλαδή, η λιραγλουτίδη, η ημιγλουτίδη [ενέσιμη] και η ντουλαγλουτίδη). Επιπροσθέτως, καρδιαγγειακό όφελος δεν έχει αποδειχθεί για την από του στόματος ημιγλουτίδη, καθώς στη μελέτη PIONEER 6317 φάνηκε μόνο η μη κατωτερότητα. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο είναι μια ετερογενής ομάδα ασθενών και η θεραπεία της υπεργλυκαιμίας είναι πολύπλοκη. Οι θεραπευτικοί αλγόριθμοι πρέπει να εξατομικεύονται και για τη κοινή λήψη της αποφάσης θα πρέπει να συνεκτιμώνται οι ειδικές προτεραιότητες και προτιμήσεις του ασθενή, η διαθεσιμότητα της θεραπείας και το κόστος της.

Πρακτικό σημείο
4.3.2

Για την ελαχιστοποιήση των γαστρεντερικών παρενεργειών, να γίνεται έναρξη της αγωγής με μια χαμηλή δόση αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 και να τιτλοποιείται η δόση αργά (Εικόνα 27)

Πρακτικό σημείο
4.3.3

Ο αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολέα της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης-4 (DPP-4 i)

Δεν πρέπει να γίνεται συγχορήγηση αναστολέα της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης-4 με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1. Δεδομένου ότι ο αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 έχει αποδεδειγμένο καρδιαγγειακό όφελος, μπορεί να διακοπεί η φαρμακευτική αγωγή με γλιπτίνη ώστε να υπάρξει δυνατότητα χορήγησης του αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1.

Πρακτικό σημείο
4.3.4

Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι γενικά χαμηλός με τον αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 εφόσον χρησιμοποιείται μόνος του, αλλά ο κίνδυνος αυξάνεται σε συγχορήγησή του με άλλα φάρμακα, όπως οι σουλφονυλουρίες ή η ινσουλίνη. Ίσως χρειαστεί να μειωθούν οι δόσεις της σουλφονυλουρίας και / ή της ινσουλίνης.

Ο αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 προτιμάται από άλλες κατηγορίες φαρμάκων για τις οποίες υπάρχουν λιγότερες ενδείξεις μείωσης των καρδιαγγειακών ή νεφρικών συμβάντων (για παράδειγμα, αναστολείς της διπεπτιδυλο-πεπτιδάσης-4, θειαζολιδινοδιόνες, σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη και ακαρβόζη). Οι αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 χορηγούμενοι μόνοι τους δεν προκαλούν υπογλυκαιμία, αλλά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας που προκαλείται από τις σουλφονυλουρίες ή την ινσουλίνη σε παράλληλη χορήγηση. Επομένως, όπως και με με τους αναστολείς του συμμεταφορέα-​2 νατρίου - γλυκόζης (Ενότητα 4.2), είναι εύλογο να γίνει απόσυρση ή μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας και / ή της ινσουλίνης κατά την έναρξη αγωγής με αγωνιστή του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, εάν ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε μη αποδεκτό κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

Ερευνητικές συστάσεις
  • Οι μελλοντικές μελέτες με αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 πρέπει να αξιολογήσουν τη νεφρική έκβαση ως πρωτεύον τελικό σημείο, δεδομένου ότι σε προηγούμενες μελέτες ελέγθηκε η νεφρική έκβαση μόνο ως δευτερεύον αποτέλεσμα ή σε διερευνητική ανάλυση.
  • Τα μελλοντικά στοιχεία οφείλουν να επιβεβαιώσουν τις κλινικές ενδείξεις του ευνοϊκού καρδιαγγειακού αποτελέσματος και του νεφρικού οφέλους από τους αγωνιστές του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 στον διαβήτη τύπου 2 αποκλειστικά σε πληθυσμό ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, καθώς οι προηγούμενες μελέτες έχουν εξετάσει μόνο υποομάδες ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, που εγγράφηκαν στις κύριες μελέτες.
  • Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στη μακροπρόθεσμη ασφάλεια (> 5 ετών) και αποτελεσματικότητα των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο. Χρειάζονται δεδομένα ασφάλειας από μακροχρόνια συνεχή παρακολούθηση και επιτήρηση.
  • Οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να επιβεβαιώσουν την ασφάλεια και το κλινικό όφελος των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, για τους οποίους υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα και να παράσχουν περισσότερα δεδομένα για το σταδιο G4 της χρόνιας νεφρικής νόσου.
  • Οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να επιβεβαιώσουν την ασφάλεια και την κλινική όφελος των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και νεφρική μεταμόσχευση.
  • Οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να διερευνήσουν η παρακολούθηση ποιών βιοδεικτικών ενδείκυται για την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (δηλαδή, HbA1c, σωματικό βάρος, αρτηριακή πίεση, και αλβουμινουρία, μεταξύ άλλων).
  • Παρόλο που η μελέτη REWIND παρείχε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σχετικά με το καρδιαγγειακό όφελος των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (δηλαδή αποκλειστικά πληθυσμός πρωτογενούς πρόληψης), μεγαλύτερος αριθμός συμμετεχόντων ή περισσότερα δεδομένα θα ήταν χρήσιμα για την επιβεβαίωση αυτής της επίδρασης, καθώς οι περισσότερες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στη δευτερογενή πρόληψη.
  • Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επικεντρωθούν στα καρδιοπροστατευτικά και νεφροπροστατευτικά οφέλη των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, καθώς επίσης και στην ασφάλειά τους, για χρήση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.
  • Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν εάν υπάρχουν ζητήματα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 μεταξύ ατόμων με ιστορικό διαβήτη τύπου 2 και χρόνιας νεφρικής νόσου, με HbA1c <6,5%. Για παράδειγμα, εάν υπάρχει όφελος από τη χρήση των αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 σε ευγλυκαιμικούς, προς το παρόν, ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.
  • Οι μελλοντικές μελέτες πρέπει να αναφέρουν τη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας αυτής της στρατηγικής που πριμοδοτεί την προσθήκη αγωνιστών του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1, ως δεύτερης επιλογής, μετά τη μετφορμίνη και τους αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης, σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, έναντι άλλων αντιγλυκαιμικών παραγόντων, και παράλληλα να εξετάσουν τη σχέση του καρδιαγγειακού και νεφρικού οφέλους έναντι του κόστους των φαρμάκων και της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών.
  • Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να διερευνήσουν περαιτέρω εάν τα οφέλη των καρδιαγγειακών και νεφρών αυξάνονται όταν ο αγωνιστής του υποδοχέα του παρόμοιου με γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 συνδυάζεται με αναστολέα του συμμεταφορέα-2 νατρίου - γλυκόζης.
  • Οι μελλοντικές εργασίες θα πρέπει να αφορούν στον τρόπο καλύτερης εφαρμογής αυτών των θεραπευτικών αλγόριθμων στη κλινική πρακτική και στη στρατηγική βελτίωσης της διαθεσιμότητας και της πρόσληψης σε περιπτώσεις χαμηλών πόρων.

Εκτύπωση