A

Κεφάλαιο 4. Ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για παιδιά ηλικίας 1 έως 18 ετών με νεφρωσικό σύνδρομο, τα οποία ανταποκρίνονται στην αγωγή με κορτικοστεροειδή επιτυγχάνοντας πλήρη ύφεση (steroid-​sensitive nephrotic syndrome, SSNS). Οι επιπτώσεις ως προς το κόστος για τη καθολική εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο κεφάλαιο 2. Το κεφάλαιο αυτό δεν ισχύει για παιδιά μικρότερα του 1 έτους, στα οποία το νεφρωσικό σύνδρομο συνδέεται συχνά με γονιδιακές μεταλλάξεις και με ιστολογικά πρότυπα διαφορετικά της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων.

4.1: Αξιολόγηση των παιδιών με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο
4.1.1

Προτείνεται να έχει δοθεί θεραπεία με κορτικοστερεοειδή τουλάχιστον για 8 εβδομάδες ώστε να τεκμηριωθεί η αντίσταση στα στερεοειδή. (2D)

4.1.2

Για την αξιολόγηση του παιδιού με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο απαιτούνται τα ακόλουθα (μη βαθμολογημένη):

  • μια διαγνωστική νεφρική βιοψία,
  • αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας με GFR ή eGFR,
  • ποσοτικοποίηση της νεφρικής απέκκρισης πρωτεΐνης.
Πλαίσιο

Το ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο γενικά, και ειδικότερα η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνη, συνδέεται με ένα 50% κίνδυνο για τελικό στάδιο νεφρικής νόσου εντός 5 ετών από τη διάγνωση εάν δεν επιτευχθεί μερική ή πλήρης ύφεση.86 Το επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο σχετίζεται με προβληματική ποιότητα ζωής, θρομβοεμβολικά επεισόδια, υπέρταση, περιτονίτιδα και άλλες σοβαρές λοιμώξεις, επίμονη δυσλιπιδαιμία, και θάνατο.92, 93, 94, 95 Τα παιδιά που φτάνουν σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας έχουν πολύ μειωμένο προσδόκιμο ζωής, 19 χρόνια κατά μέσο όρο μετά την έναρξη αιμοκάθαρσης και περίπου 40 χρόνια μετά από νεφρική μεταμόσχευση.96

Το σωρευτικό βάρος των συνεχιζόμενων επιπλοκών της νόσου θα πρέπει να αξιολογείται σε σχέση με την ενδεχόμενη φαρμακευτική τοξικότητα λόγω της αγωγής με κορτικοστερεοειδή και άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Αυτά τα θέματα συζητούνται στο Κεφάλαιο 3 (Ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο) και στο Κεφάλαιο 1 (Εισαγωγή).

Το προσδοκώμενο όφελος από την αγωγή είναι η θεραπεία της νόσου, ο έλεγχος του νεφρωσικού συνδρόμου και / ή η επιβράδυνση της εξέλιξης σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν φορές που ο νεφρολόγος μαζί με την οικογένεια ή τους κηδεμόνες του παιδιού θα πρέπει να αποδεχτούν την ματαιότητα της συνέχισης της προσπάθειας, δεδομένης της προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας, της αντίστασης στις θεραπευτικές αγωγές με διαφορετικά φάρμακα, ή της ανησυχίας για την αθροιζόμενη φαρμακευτική τοξικότητα από την αγωγή.

Αιτιολόγηση

  • Η διαχείριση των παιδιών με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο απαιτεί επιβεβαίωση της αντοχής στα κορτικοστερεοειδή, που συνήθως ορίζεται από την απουσία ανταπόκρισης στη χορήγηση χορήγηση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης*, από το στόμα, για 8 εβδομάδες τουλάχιστον. Η βιοψία νεφρού είναι απαραίτητη για τον αποκλεισμό δευτεροπαθών αιτίων νεφρωσικού συνδρόμου και την αξιολόγηση της έκτασης της διάμεσης και σπειραματικής ίνωσης.
  • Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας, μέσω του υπολογισμού του eGFR, κατά την παρουσίαση· η επιδείνωσή της συνδέεται με μακροπρόθεσμο κίνδυνο για νεφρική ανεπάρκεια.
  • Η ποσοτικοποίηση της πρωτεϊνουρίας είναι απαραίτητη για τη σύγκριση με τη μελλοντική ανταπόκριση στη θεραπεία.

* Η πρεδνιζόνη και η πρεδνιζολόνη είναι ισοδύναμες, χρησιμοποιούνται στην ίδια δόση και έχουν και οι δύο χρησιμοποιηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, ανάλογα με τη χώρα προέλευσης. Όλες οι μεταγενέστερες αναφορές στην πρεδνιζόνη σε αυτό το κεφάλαιο αναφέρονται στην πρεδνιζόνη ή την πρεδνιζολόνη. Όλες οι μεταγενέστερες αναφορές σε κορτικοστερεοειδή από του στόματος αφορούν σε πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη.

Αντίσταση στα στερεοειδή

Το ελάχιστο χρονικό διάστημα αγωγής με κορτικοστεροειδή ώστε να οριστεί η αντίσταση παραμένει ασαφές. Οι διαφορετικές προσεγγίσεις του ορισμού του ανθεκτικού στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου δημιουργούν δυσκολίες στη σύγκριση των θεραπευτικών μελετών. Με βάση τα στοιχεία από τη Διεθνή Μελέτη της Νόσου των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC), το 95% των παιδιών με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο θα επιτύχει ύφεση της πρωτεϊνουρίας μετά από 4 εβδομάδες καθημερινής αγωγής με κορτικοστερεοειδή και το 100% των παιδιών μετά από άλλες 3 εβδομάδες αγωγής με παρ' ημέρα σχήμα.27 Σε μεταγενέστερες μελέτες αναφέρθηκε επιπρόσθετη υποχώρηση μετά από μία εκτεταμένη χορήγηση των στερεοειδών σε ομάδες ελέγχου με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, αφενός, και μετά από υψηλές δόσεις ενδοφλέβιας ή από του στόματος χορήγησης κορτικοστερεοειδών σε μελέτες παρατήρησης, αφετέρου.97, 98 Δεν είναι σαφές εάν αυτές οι καθυστερημένες απαντήσεις οφείλονται στην παρατεταμένη χορήγηση κορτικοστερεοειδών, σε μια καθυστερημένη επίδραση της αρχικής αγωγής ή στη φυσική πορεία της νόσου. Ως εκ τούτου, έχουμε επιλέξει να χρησιμοποιήσουμε έναν από τους πλέον διαδεδομένους ορισμούς της αντίστασης, δηλαδή την απουσία απάντησης μετά από χορήγηση πρεδνιζόνης τουλάχιστον για 8 εβδομάδες και συγκεκριμένα σε δόση 2 mg/kg την ημέρα ή 60 mg/m2 την ημέρα για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg/kg ή 40 mg/m2 κάθε δεύτερη ημέρα για 4 επιπλέον εβδομάδες.99 Σε αυτό το σημείο, η αντοχή στα στεροειδή υπαγορεύει τη πραγματοποίηση νεφρικής βιοψίας για τον καθορισμό της υποκείμενης ιστοπαθολογίας. Τα στερεοειδή μπορούν να συνεχιστούν για επιπλέον 4 εβδομάδες, δηλαδή συνολικά 12 εβδομάδες, ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα της νεφρικής βιοψίας.

Νεφρική βιοψία

Η νεφρική βιοψία είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση του ανθεκτικού στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου. Η εξέταση με το φωτονικό μικροσκόπιο, τον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να αποκαλύψει βλάβες που επίσης εκδηλώνονται κλινικά ως νεφρωσικό σύνδρομο, όπως για παράδειγμα IgA νεφροπάθεια ή νεφρίτιδα του λύκου. Η μετέπειτα θεραπεία υπαγορεύεται από την υποκείμενη διάγνωση. (δείτε τα Κεφάλαια 10 και 12 για την IgA νεφροπάθεια και τη νεφρίτιδα του λύκου, αντίστοιχα.) Σε άλλες περιπτώσεις μπορεί να αναδειχθούν ιστοπαθολογικά ευρήματα συμβατά με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) ή, τέλος να επιβεβαιωθεί η νόσος των ελάχιστων αλλοιώσεων (MCD), παρά την αντίσταση στα στεροειδή. Όπως αναφέρθηκε στο Κεφάλαιο 2 χρειάζονται 20 σπειράματα στη νεφρική βιοψία για να αποκλειστούν βλάβες που επηρεάζουν μόνο το 5% των σπειραμάτων. Ως εκ τούτου, υπάρχει πιθανότητα να διαφύγει μια αλλοίωση εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης σε πολλές νεφρικές βιοψίες ρουτίνας που περιέχουν λιγότερους από αυτόν τον αριθμό σπειραμάτων. Η νεφρική βιοψία θα παράσχει επίσης πληροφορίες για τον βαθμό της διάμεσης και σπειραματικής ίνωσης, η οποία θα χρησιμοποιηθεί στην αξιολόγηση της πρόγνωσης των παιδιών με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Τα αποτελέσματα της νεφρικής βιοψίας χρησιμοποιούνται επίσης συχνά για να εξηγηθεί τόσο στον ασθενή όσο και στην οικογένειά του τόσο η απουσία απάντησης στη θεραπεία όσο και η ενδεχόμενη ουσιαστική τροποποίηση της πρόγνωσης συγκριτικά με αυτή της αρχικής αξιολόγησης.

Εργαστηριακή αξιολόγηση

Η νεφρική λειτουργία πρέπει να εκτιμάται κατά τη διάγνωση του ανθεκτικού στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου για να αξιολογηθεί η πρόγνωση και η ανταπόκριση στη θεραπεία που θα γίνει. Παρά τις ανακρίβειες στον προσδιορισμό του eGFR επί παρουσίας νεφρωσικού συνδρόμου, η νεφρική λειτουργία κατά τη διάγνωση προβλέπει τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο για νεφρική ανεπάρκεια. Η πρωτεϊνουρία πρέπει να προσδιοριστεί ποσοτικά με τον λόγο της απέκκρισης πρωτεΐνης προς κρεατινίνη (uPCR), ώστε να υπάρχει η δυνατότητα παρακολούθησης της μελλοντικής θεραπευτικής ανταπόκρισης και του προσδιορισμού της με τους όρους μερική ύφεση, πλήρης ύφεση, ή μη-ύφεση (Πίνακας 1, Κεφάλαιο 3).86, 100, 101, 102, 103 Ο λόγος της απέκκρισης πρωτεΐνης προς κρεατινίνη (uPCR) θα πρέπει να μετράται σε δείγμα πρώτης πρωινής ούρησης για να αποφευχθεί η ορθοστατική μεταβολή του αποτελέσματος.104 Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν μετρήσεις της 24-ωρης απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα, ωστόσο αυτές οι συλλογές ούρων δεν είναι πρακτικές σε μικρά παιδιά που δεν είναι εκπαιδευμένα στην τουαλέτα. Οι μελέτες παρατήρησης ασθενών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση δείχνουν μια πενταετή νεφρική επιβίωση 90% σε ασθενείς με πλήρη ύφεση μετά από οιαδήποτε μεμονωμένη ή συνδυασμένη θεραπευτική αγωγή.86, 103 Η μερική ύφεση έχει συσχετιστεί με ενδιάμεση πενταετή νεφρική επιβίωση 80% στους ενήλικες· ωστόσο αντίστοιχα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα σε παιδιατρικό πληθυσμό.103 Η απουσία ύφεσης προβλέπει πενταετή νεφρική επιβίωση περίπου 50%.86, 100, 103

Πολλές γενετικές μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί σε άτομα με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Σε παιδιά με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο ηλικίας μεγαλύτερης του 1 έτους έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις της ποδοσίνης (podocin) σε ποσοστό 0-30%. Η σημαντική διακύμανση στον επιπολασμό των μεταλλάξεων που σχετίζονται με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο απεικονίζεται στα ευρήματα της απουσίας μεταλλάξεων της ποδοσίνης σε μια Αφρο-αμερικανική κοόρτη 18 παιδιών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση105 σε συνδυασμό με τα αντίστοιχα της επικράτησης των μεταλλάξεων της ποδοσίνης σε ποσοστό 28% σε μια ευρωπαϊκή κοόρτη 25 παιδιών, που δημοσιεύθηκαν από η ίδια ομάδα ερευνητών.106 Η εξέταση ρουτίνας για γενετικές μεταλλάξεις δεν συνιστάται σε αυτή την κατευθυντήρια οδηγία λόγω της ποικίλης διαθεσιμότητας των γενετικών εξετάσεων, του σημαντικού κόστους, του χαμηλού έως και μηδενικού επιπολασμού που παρατηρείται σε ορισμένους πληθυσμούς και της έλλειψης συστηματικών μελετών αξιολόγησης της απόκρισης και της πρόγνωσης της θεραπείας σε σχέση με συγκεκριμένους γενετικούς πολυμορφισμούς.

4.2: Θεραπευτικές συστάσεις για το ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο
4.2.1

Συνιστάται η χορήγηση αναστολέα της καλσινευρίνης (CNI) ως αρχική θεραπεία για παιδιά με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β)

 
4.2.1.1

Προτείνεται η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα της καλσινευρίνης για 6 μήνες τουλάχιστον και στη συνέχεια να διακοπεί εάν δεν έχει επιτευχθεί μερική ή πλήρης ύφεση της πρωτεϊνουρίας. (2C)

 
4.2.1.2

Προτείνεται η χορήγηση των αναστολέων της καλσινευρίνης τουλάχιστον για 12 μήνες όταν επιτυγχάνεται τουλάχιστον μερική ύφεση στους 6 μήνες. (2C)

 
4.2.1.3

Συνιστάται η συγχορήγηση χαμηλής δόσης κορτικοστερεοειδούς με τον αναστολέα της καλσινευρίνης. (2D)

4.2.2

Συνιστάται η θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE-I) ή αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARB) σε παιδιά με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β)

4.2.3

Σε παιδιά που δεν επιτυγχάνουν ύφεση με θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης:

 
4.2.3.1

Προτείνεται να εξεταστεί η χορήγηση μυκοφαινολικής μοφετίλης (2D), υψηλών δόσεων κορτικοστερεοειδών (2D) ή συνδυασμός αυτών των παραγόντων (2D) σε παιδιά που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ύφεση με αναστολέα της καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή.

 
4.2.3.2

Προτείνεται να μην χορηγείται κυκλοφωσφαμίδη σε παιδιά με με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2Β)

4.2.4

Σε ασθενείς με υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου μετά από πλήρη ύφεση, προτείνεται η επαναχορήγηση αγωγής χρησιμοποιώντας οιαδήποτε από τις ακόλουθες επιλογές: (2C)

  • κορτικοστερεοειδή από του στόματος (2D),
  • επιστροφή στο προηγούμενο επιτυχή ανοσοκατασταλτικό παράγοντα (2D),
  • έναν άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα για την ελαχιστοποίηση της πιθανής αθροιστικής τοξικότητας (2D).
Πλαίσιο

Τα παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο που ανταποκρίνεται στα κορτικοστεροειδή έχουν πιθανότητα 80-90% να εκδηλώσουν μία ή περισσότερες υποτροπές.17, 18 Τα μισά εξ αυτών έχουν σπάνιες υποτροπές και μπορεί να αντιμετωπιστούν με βραχυχρόνια σχήματα πρεδνιζόνης. Τα υπόλοιπα παιδιά έχουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.17, 18 Ο κίνδυνος για ανάπτυξη συχνών υποτροπών ή εξάρτησης από τα στερεοειδή είναι αυξημένος σε περιπτώσεις βραχύτερου μεσοδιαστήματος εμφάνισης της πρώτης υποτροπής,32 περισσότερων υποτροπών τους πρώτους 6 μήνες μετά αρχική θεραπεία,15, 18 νεότερης ηλικίας στο αρχικό επεισόδιο,33, 34 σε αγόρια,34 παρατεταμένου χρόνου επίτευξης της πρώτης ύφεσης,31, 35 παρουσίας λοίμωξης στη πρώτη υποτροπή,32 και αιματουρίας στο αρχικό επεισόδιο.35 Ο πλέον συνεπής προγνωστικός δείκτης για μια συχνά υποτροπιάζουσα πορεία της νόσου είναι η πρώιμη υποτροπή μετά την αρχική θεραπεία. Οι μελέτες δεν έχουν αξιολογήσει αν οι άλλοι παράγοντες αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για συχνές υποτροπές ή εξάρτηση από τα στεροειδή. Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, και τα παιδιά των οποίων το πρώτο επεισόδιο του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού σύνδρομου εμφανίστηκε σε νεαρότερη ηλικία έχουν μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα υποτροπής ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' νεφρωσικό σύνδρομο, σε σύγκριση με τα παιδιά με σπάνιες υποτροπές ή εμφάνιση της νόσου σε μεγαλύτερη ηλικία.16, 33 Τα κορτικοστεροειδή είναι απαραίτητα για την επίτευξη ύφεσης και με τη χορήγηση χαμηλών δόσεων σε παρ' ημέρα σχήμα μπορεί να διατηρηθεί η ύφεση σε ασθενείς με 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, χωρίς να απαιτείται θεραπεία με παράγοντες πέραν των κορτικοστερεοειδών. Η χορήγηση χαμηλής δόσης κορτικοστερεοειδούς σε καθημερινό ή παρ΄ ημέρα σχήμα μπορεί να εξακολουθεί να είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ύφεσης στο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, παρά τη χορήγηση άλλων, εκτός των κορτικοστερεοειδών, φαρμάκων.

Αιτιολόγηση

  • Για τα παιδιά με σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου, τα θεραπευτικά σχήματα με κορτικοστερεοειδή βασίζονται σε εμπειρικές συστάσεις από τη Διεθνή Μελέτη για τη Νεφρική Νόσο στα Παιδιά και σε μια ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.
  • Για τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, υπάρχουν χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία ότι η αύξηση της διάρκειας της θεραπείας με κορτικοστερεοειδές θα αυξήσει τη διάρκεια της ύφεσης.
  • Για τα παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, υπάρχουν χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία ότι η αλλαγή του σχήματος χορήγησης του κορτικοστεροειδούς από παρ΄ημέρα σε καθημερινό κατά την εμφάνιση λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής.
  • Για τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, υπάρχουν πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία ότι η χορήγηση μικρής δόσης κορτικοστεροειδούς κάθε δεύτερη ημέρα ή καθημερινά μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής.
Χρήση των κορτικοστερεοειδών στις υποτροπές σε παιδιά με σπάνια υποτροπιάζον ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να εξετάζουν τα σχήματα με κορτικοστεροειδή στις σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου. Στα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, η Διεθνής Μελέτη για τη Νεφρική Νόσο στα Παιδιά (ISKDC) έδειξε ότι ο αριθμός των υποτροπών στους 7 μήνες μετά τη θεραπεία δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των παιδιών που έλαβαν θεραπεία 8 εβδομάδων με καθημερινή χορήγηση πρεδνιζόνης σε σύγκριση με αυτά που έλαβαν θεραπεία καθημερινής χορήγησης πρεδνιζόνης μέχρι την υποχώρηση ακολουθούμενη με χορήγηση πρεδνιζόνης για 3 διαδοχικές ημέρες την εβδομάδα για άλλες 4 εβδομάδες (σχετικός κίνδυνος για περαιτέρω υποτροπές στους 9 μήνες 1,07· 95% όρια αξιοπιστίας 0,77-1,50).25 Με βάση αυτά τα δεδομένα προτείνεται τα παιδιά με σπάνιες υποτροπές ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου να λαμβάνουν καθημερινά κορτικοστεροειδή μόνο μέχρι την ύφεση και ακολούθως άλλες 4 εβδομάδες πρεδνιζόνη κάθε δεύτερη ημέρα.

Θεραπεία με κορτικοστερεοειδή των υποτροπών του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά

Περίπου το 40% των παιδιών με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο έχουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε παιδιά με υποτροπιάζον νεφρωσικό σύνδρομο έδειξε ότι ο κίνδυνος υποτροπής στους 12 και 24 μήνες ήταν σημαντικά μειωμένος μετά από αγωγή με πρεδνιζόνη για 7 μήνες σε σύγκριση με 2 μήνες θεραπείας.25 Αυτά τα δεδομένα, και τα αντίστοιχα για τη διάρκεια χορήγησης της πρεδνιζόνης στο αρχικό επεισόδιο του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου, καθιστούν εύλογο να αντιμετωπίζεται ένα παιδί με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο με μεγαλύτερα σε διάρκεια δοσολογικά σχήματα κορτικοστεροειδών από αυτά που προτείνονται για τα παιδιά με σπάνιες υποτροπές. Τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η καθημερινή χορήγηση πρεδνιζόνης κατά τη διάρκεια λοιμώξεων της ανώτερης αναπνευστικής οδού και άλλων λοιμώξεων μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.25, 36, 37

Για να διατηρηθεί η ύφεση σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, η πρεδνιζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε παρ΄ημέρα σχήμα στη μικρότερη δυνατή δόση. Μια μελέτη παρατήρησης έδειξε ότι η χαμηλή δόση πρεδνιζόνης κάθε δεύτερη ημέρα (μέσος όρος δόσης 0,48 mg/kg κάθε δεύτερη ημέρα) μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε σύγκριση με τα δεδομένα ελέγχου από άλλες μελέτες.38 Η κατευθυντήρια γραμμή από τη Βρετανική Ένωση Παιδιατρικής Νεφρολογίας συνιστά τα παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο να λαμβάνουν 0,1-0,5 mg / kg κάθε δεύτερη ημέρα τουλάχιστον για 3-6 μήνες πριν τη μείωση της δόσης προς απόσυρση.39 Η κατευθυντήρια γραμμή της Ινδικής Ομάδας Παιδιατρικής Νεφρολογίας συνιστά η δόση της πρεδνιζόνης να μειώνεται σταδιακά σε 0,5-0,7 mg/kg ή και χαμηλότερα κάθε δεύτερη ημέρα και να συνεχίζεται η χορήγησή της για 9-18 μήνες με προσεκτική παρακολούθηση της τοξικότητας από τα κορτικοστεροειδή.40 Μία μη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης έδειξε ότι η χαμηλή δόση καθημερινής πρεδνιζόνης (0,25 mg / kg) ήταν αποτελεσματικότερη για τη διατήρηση της ύφεσης σε σύγκριση με ομάδες ελέγχου ασθενών από άλλες μελέτες που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης, μειώνοντας το ρυθμό υποτροπής από 2,25 σε 0,5 ανά ασθενή ανά έτος.41

3.3: Θεραπεία του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου με παράγοντες εκτός των στερεοειδών
3.3.1

Συνιστάται η θεραπεία με παράγοντες εκτός των στεροειδών, των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, που εκδηλώνουν σχετιζόμενες με τα στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες. (1Β)

3.3.2

Συνιστάται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β) Προτείνεται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

 
3.3.2.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (2 mg/kg/ημέρα) για 8-12 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 168 mg/kg). (2C)

 
3.3.2.2

Προτείνεται η έναρξη κυκλοφωσφαμίδης να καθυστερεί έως ότου επιτευχθεί στο παιδί ύφεση με τα κορτικοστεροειδή. (2D)

 
3.3.2.3

Προτείνεται η χορήγηση χλωραμβουκίλης (0,1-0,2 mg/kg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 11,2 mg/kg) ως εναλλακτική λύση έναντι της κυκλοφωσφαμίδης. (2C)Προτείνουμε να μην δίνονται δεύτερες σειρές αλκυλιωτικών παραγόντων. (2D)

 
3.3.2.4

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται το σχήμα με αλκυλιωτικούς παράγοντες. (2D)

3.3.3

Συνιστάται η χορήγηση λεβαμιζόλης ως εναλλακτικού των κορτικοστερεοειδών παράγοντα. (1Β)

 
3.3.3.1

Προτείνεται η χορήγηση λεβαμιζόλης σε δόση 2,5 mg/kg παρ΄ημέρα (2Β) τουλάχιστον για 12 μήνες (2C), καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν όταν διακοπεί η λεβαμισόλη.

3.3.4

Συνιστάται η χορήγηση των αναστολέων καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους, ως εναλλακτικών των κορτικοστερεοειδών παραγόντων. (1Β)

 
3.3.4.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοσπορίνης σε δόση 4-5 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις. (2C)

 
3.3.4.2

Προτείνεται η χορήγηση τακρόλιμους σε δόση 0,1 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις αντί της κυκλοσπορίνης, όταν οι κοσμητικές παρενέργειες της κυκλοσπορίνης δεν είναι αποδεκτές. (2D)

 
3.3.4.3

Παρακολούθηση των επιπέδων των αναστολέων καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τον περιορισμό της τοξικότητας. (μη βαθμολογημένη)

3.3.5

Προτείνεται η χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (MMF) ως εναλλακτικού των κορτικοστεροειδών παράγοντα. (2C)

 
3.3.5.1

Προτείνεται η χορήγηση μυκοφαινολικής μοφετίλης (αρχική δόση 1200 mg/m2/ημέρα) σε δύο διαιρεμένες δόσεις τουλάχιστον για 12 μήνες καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν μετά τη διακοπή της. (2C)

3.3.6

Προτείνεται το ενδεχόμενο χορήγησης ριτουξιμάμπης να λαμβάνεται υπόψη μόνο σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που έχουν συνεχιζόμενες συχνές υποτροπές παρά τους βέλτιστους συνδυασμούς πρεδνιζόνης και εναλλακτικών φαρμάκων και / ή έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις θεραπείες. (2C)

3.3.7

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η μιζοριμπίνη (mizoribine) ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

3.3.8

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η αζαθειοπρίνη ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

Πλαίσιο

Περίπου τα μισά από τα παιδιά με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' που εμφανίζουν υποτροπή αναπτύσσουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.17, 18 Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση στη πλειονότητα των παιδιών με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από πλήρη ύφεση της νόσου με την πάροδο του χρόνου και διατήρηση φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Κατά συνέπεια είναι σημαντικός στόχος ο περιορισμός των μακροχρόνιων δυσμενών επιπτώσεων της θεραπείας. Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο χρειάζονται παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστερεοειδή, η οποία έχει σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών της ανάπτυξης, των αλλαγών στη συμπεριφορά, της παχυσαρκίας, του συνδρόμου Cushing, της υπέρτασης, των οφθαλμολογικών διαταραχών, της μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη και της ελάττωσης της οστικής πυκνότητας. Οι δυσμενείς επιπτώσεις μπορεί να επιμείνουν και στην ενήλικη ζωή, σε αυτούς που εμφανίζουν υποτροπές και μετά την εφηβεία.42 Για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης δυσμενών επιδράσεων από τα κορτικοστεροειδή, ενδέχεται, για τη θεραπεία των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, να χρησιμοποιηθούν άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη) και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των παραγόντων είναι ο αυξημένος κίνδυνος μόλυνσης και η υπο-γονιμότητα, σε ότι αφορά στους αλκυλιωτικούς παράγοντες,42, 43 και, η νεφρική δυσλειτουργία και η υπέρταση, σε ότι αφορά στους αναστολείς της καλσινευρίνης.44 Οι αναστολείς της καλσινευρίνης και η μυκοφαινολική μοφετίλη είναι πολύ ακριβότερα φάρμακα από τους άλλους παράγοντες, γεγονός που μπορεί να περιορίσει την πρόσβαση σε αυτά τα φάρμακα σε πολλές χώρες.

Αιτιολόγηση

Σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο:

  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που υποστηρίζουν τη χρήση των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη), της λεβαμιζόλης και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους).
  • Υπάρχουν στοιχεία χαμηλής ποιότητας που να υποστηρίζουν τη χρήση της μυκοφαινολικής μοφετίλης.
  • Υπάρχουν πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης. Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η μιζοζιμπίνη και η αζαθειοπρίνη δεν είναι αποτελεσματικοί παράγοντες.
  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που συνηγορούν στο ότι η μιζοζιμπίνη και η αζαθειοπρίνη δεν είναι αποτελεσματικοί παράγοντες.

Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο συχνά συνεχίζουν να υποφέρουν από υποτροπές στην εφηβεία ή την ενηλικίωση και απαιτείται αγωγή με πρεδνιζόνη σε διάφορες δόσεις και για μεγάλες χρονικές περιόδους για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν επιτυχώς σε θεραπεία χωρίς κορτικοστερεοειδή έχουν βελτιωμένους ρυθμούς ανάπτυξης, φυσιολογικότερο δείκτη μάζας σώματος, ελαχιστοποίηση των χαρακτηριστικών του Cushing, και βελτιωμένη εικόνα σε ότι αφορά στα υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστερεοειδών.45, 46, 47, 48 Σε όλες τις περιπτώσεις, όταν σχεδιάζεται η θεραπεία με κορτικοστερεοειδή, πρέπει να αξιολογείται η σχέση των δυσμενών επιπτώσεων με τα προσδοκώμενα οφέλη από τη θεραπεία, ώστε να μειώνεται τόσο το ποσοστό υποτροπής όσο και οι παρενέργειες των κορτικοστερεοειδών.

Υπάρχουν 14 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και / ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, που έχουν συγκρίνει τη κυκλοφωσφαμίδη (3 μελέτες), τη χλωραμβουκίλη (2 μελέτες), τη λεβαμιζόλη (6 μελέτες), τη μιζοριβίνη (1 μελέτη) και την αζαθειοπρίνη (2 μελέτες), αφενός, με εικονικό φάρμακο, καμία ειδική θεραπεία ή πρεδνιζόνη, αφετέρου. Οι μελέτες αυτές είτε δεν διέκριναν μεταξύ του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου, είτε συμπεριέλαβαν ασθενείς μόνο με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Η κυκλοφωσφαμίδη, η χλωραμβουκίλη και η λεβαμιζόλη μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής, κατά 50% τουλάχιστον, στη διάρκεια της βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης (6-12 μήνες) (Πίνακας 2). Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ της κυκλοσπορίνης και της κυκλοφωσφαμίδης ή μεταξύ της κυκλοσπορίνης και της χλωραμβουκίλης. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν έχουν εντοπίσει σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο υποτροπής με τη χορήγηση λεβαμιζόλης συγκριτικά με τη χορήγηση ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης, και μεταξύ της χορήγησης από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης έναντι της χορήγησης από του στόματος χλωραμβουκίλης.49

Αλκυλιωτικοί παράγοντες

Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη) μπορούν να προκαλέσουν την πλέον παρατεταμένη από όλες τις θεραπείες ύφεση, ωστόσο έχουν δυνητικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με παρακολούθηση 6-12 μήνες, οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη, το εικονικό φάρμακο ή καμία ειδική θεραπεία κατά περίπου 65% (σχετικός κίνδυνος 0,34, 95% όρια αξιοπιστίας 0,18-0,63)49 (πίνακας 2). Σε μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών παρατήρησης και των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, με χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό ύφεσης ήταν 72% μετά από 2 χρόνια· αλλά η ύφεση διατηρήθηκε σε ποσοστό μόνο 36% μετά από 5 χρόνια. Αυτοί οι παράγοντες ήταν λιγότερο αποτελεσματικοί στο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, με αναφερόμενα ποσοστά ύφεσης 40% και 24% μετά από 2 και 5 έτη, αντίστοιχα.43 Τα παιδιά που εμφάνισαν το ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε ηλικία μικρότερη των 3 ετών50 και όσα άρχισαν τη κυκλοφωσφαμίδη πριν την ηλικία των 3,8 ετών51 ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν μακροπρόθεσμη ύφεση με την κυκλοφωσφαμίδη, ενώ τα παιδιά ηλικίας άνω των 7,5 ετών ήταν πιο πιθανό να επιτύχουν μακροχρόνια ύφεση.51 Οι 8 εβδομάδες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική ως προς μείωση του κινδύνου υποτροπής συγκριτικά με τις 2 εβδομάδες θεραπείας (Πίνακας 3). Σε ασθενείς με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (Πίνακας 3). Ωστόσο, η Ένωση Παιδιατρικής Νεφρολογίας (Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι 12 εβδομάδες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ήταν πιο αποτελεσματικές σε σύγκριση με τις 8 εβδομάδες θεραπείας.52 Η κυκλοφωσφαμίδη έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση αιμορραγικής κυστίτιδας, αλλά αυτό συμβαίνει σπάνια στις δόσεις που χρησιμοποιούνται. Ωστόσο, όπου είναι δυνατόν, η κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει να χορηγείται όταν το παιδί βρίσκεται σε ύφεση, με ικανοποιητικά επίπεδα διούρησης και με δυνατότητα αυξημένης πρόσληψης υγρών. Η ενδοφλέβια οδός χορήγησης μπορεί να προτιμηθεί εφόσον πιθανολογείται η μη συμμόρφωση με την αγωγή. Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν διαπίστωσαν σημαντική διαφορά στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ της από του στόματος και της ενδοφλέβιας χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης σε παρακολούθηση 12-24 μηνών. Ωστόσο, στους 6 μήνες, σημαντικά περισσότερα παιδιά που έλαβαν μηνιαίες ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης για 6 μήνες ήταν σε ύφεση, σε σύγκριση με τη θεραπεία από το στόμα για 8-12 εβδομάδες (Πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 1-3). Μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα της χλωραμβουκίλης σε δόσεις 0,1-0,2 mg/kg την ημέρα χορηγούμενες για 8 εβδομάδες (σωρευτική δόση 11,2 mg/kg) (Πίνακας 2). Οι υψηλότερες δόσεις ενώ δεν αύξησαν την αποτελεσματικότητα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο, ιδιαίτερα σε ότι αφορά στις αιματολογικές και τις λοιμώδεις επιπλοκές.53

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται για δεύτερη φορά σχήμα με αλκυλιωτικούς παράγοντες. Η γοναδο-τοξικότητα των αλκυλιωτικών παραγόντων είναι καλά τεκμηριωμένη, με τα αρσενικά να επηρεάζονται περισσότερο από τα θηλυκά. Υπάρχει δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ της συνολικής δόσης της κυκλοφωσφαμίδης και της πιθανότητας ελάττωσης του αριθμού των σπερματοζωαρίων κάτω από 106/ml. Η 'ασφαλής΄ δόση της κυκλοφωσφαμίδης παραμένει ασαφής, αλλά μια μέγιστη αθροιστική δόση 168 mg/kg (2 mg/kg την ημέρα για 12 εβδομάδες) σε αγόρια είναι μικρότερη της συνολικής δόσης (>200-300 mg/kg) για την οποία έχει γενικά αναφερθεί αζωοσπερμία.43, 54 Υπάρχουν λιγότερα διαθέσιμα στοιχεία για τη χλωραμβουκίλη, αλλά μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λέμφωμα έδειξαν ότι η αζωοσπερμία συνδέεται με αθροιστικές δόσεις 10-17 mg/kg, γεγονός που υποδηλώνει ότι το περιθώριο μεταξύ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας είναι στενό για τη χλωραμβουκίλη.55 Οι μελέτες ανέφεραν υψηλότερο κίνδυνο κακοήθειας μετά τη χρήση χλωραμβουκίλης σε σύγκριση με το κυκλοφωσφαμίδη.43

Λεβαμιζόλη

Πέντε από έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής κατά τη θεραπεία με λεβαμιζόλη σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη, το εικονικό φάρμακο ή καμία ειδική θεραπεία49 (πίνακας 2). Στις τέσσερις από αυτές τις πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που περιελάμβαναν παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, η λεβαμιζόλη χορηγήθηκε σε δόση 2,5 mg/kg κάθε δεύτερη ημέρα. Στην έκτη μελέτη, στην οποία χορηγήθηκε μικρότερη δόση (2,5 mg/kg λεβαμιζόλης για 2 διαδοχικές ημέρες κάθε εβδομάδα) δεν διαπιστώθηκε μείωση του κίνδυνου υποτροπής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.56 Τα περισσότερα παιδιά υποτροπιάζουν μετά την απόσυρση της λεβαμιζόλης. Σε μελέτες παρατήρησης έχει τεκμηριωθεί μια πιο παρατεταμένη μείωση του ρυθμού υποτροπής όταν η λεβαμιζόλη χορηγείται για 12-24 μήνες.57, 58, 59 Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες της λεβαμιζόλης είναι ασυνήθεις και δευτερεύουσας σημασίας· έχουν περιγραφεί ήπια λευκοπενία και γαστρεντερικές διαταραχές. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις δερματικής αγγειίτιδας σε θεραπεία με λεβαμιζόλη.60 Σε αρκετές χώρες η λεβιμαζόλη δεν είναι διαθέσιμη.

Αναστολείς της καλσινευρίνης

Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο κίνδυνο υποτροπής κατά τη διάρκεια αγωγής με κυκλοσπορίνη αφενός και και με κυκλοφωσφαμίδη ή χλωραμβουκίλη αφετέρου.61, 62 Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη έχει υψηλότερο ποσοστό υποτροπής σε σύγκριση με τους αλκυλιωτικούς παράγοντες όταν τα αποτελέσματα αξιολογούνται σε 12-24 μήνες μετά τη θεραπευτική αγωγή. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη από την Ιαπωνία ανέφερε ότι το 50% των 49 παιδιών που ήταν σε αγωγή με κυκλοσπορίνη υποτροπίασαν σε σύγκριση με το 70% από τα 59 παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων.63 Σε μελέτες παρατήρησης, η κυκλοσπορίνη διατηρεί την άφεση στο 60-90% των παιδιών με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, τα οποία είχαν υποτροπιάσει μετά από θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα.64, 65, 66 Ωστόσο, όταν ελέγχθηκαν παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που οφείλεται αποκλειστικά σε αποδεδειγμένη με νεφρική βιοψία νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων , το 40% παρέμειναν σε ύφεση μετά από 2 χρόνια θεραπείας και όλα υποτροπίασαν εντός 26 ημερών (μέση τιμή) μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης.65 Οι περισσότερες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει σχήμα κυκλοσπορίνης 3-6 mg/kg την ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις, που στοχεύει στην επίτευξη ελάχιστων επιπέδων φαρμάκου μεταξύ 80-150 ng/ml [67-125 nmol/l] για 12 ώρες και διατήρηση χαμηλότερων επιπέδων εφόσον το παιδί βρίσκεται σε σταθερή ύφεση για 3-6 μήνες, με στόχο την ελαχιστοποίηση της νεφροτοξικότητας από τη κυκλοσπορίνη. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη το ποσοστό παρατεταμένης ύφεσης ήταν σημαντικά υψηλότερα στα παιδιά που διατηρούν για 12 ώρες ελάχιστο επίπεδο κυκλοσπορίνης 60-80 ng/ml [50-67 nmol/l] (μέση δόση 4,7 mg/ kg την ημέρα) σε σύγκριση με τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία 2,5 mg/kg την ημέρα (Πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 6-7).67 Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι τα επίπεδα κορυφής (C2) και όχι τα κατώτερα (C0) επίπεδα μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη παρακολούθηση.68

Το τακρόλιμους (tacrolimus) δεν έχει μελετηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Το τακρόλιμους χρησιμοποιείται ευρέως στη Βόρεια Αμερική σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, λόγω των αισθητικών παρενεργειών της κυκλοσπορίνης. Υπάρχουν λίγα δεδομένα που να συνηγορούν για τη χρήση του, αν και η αποτελεσματικότητά του φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτή της κυκλοσπορίνης με βάση μια μελέτη παρατήρησης σε 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.69 Η δόση tτου τακρόλιμους ρυθμίζεται ώστε να διατηρούνται ελάχιστα επίπεδα μεταξύ 5-10 ng/ml [6-12 nmol / l] για 12 ώρες, με βάση τα προκαταρκτικά δεδομένα από μελέτες μεταμόσχευσης νεφρού.

Οι κύριες παρενέργειες της κυκλοσπορίνης περιλαμβάνουν τη νεφρική δυσλειτουργία, την υπέρταση, την υπερτροφία των ούλων και της υπερτρίχωση. Η υπέρταση και η νεφρική δυσλειτουργία αναφέρονται στο 5-10% των παιδιών.49, 64, 66 Η υπερτρίχωση και η υπερτροφία των ούλων εκδηλώνονται στο 70% και 30%, αντίστοιχα, σε παιδιά που έλαβαν κυκλοσπορίνη για περισσότερο από 1 χρόνο.64 Το τακρόλιμους προκαλεί επίσης νεφρική δυσλειτουργία και υπέρταση, αλλά σημαντικά λιγότερη υπερτρίχωση· έχει περιγραφεί σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο σχετιζόμενος με το τακρόλιμους σακχαρώδης διαβήτης.70

Σε παιδιά που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη για διάστημα 12 μηνών ή περισσότερο, εμφανίζονται σωληναριο-διάμεσες βλάβες στη νεφρική βιοψία στο 30-40% των περιπτώσεων. Το ποσοστό αυτό αυξάνεται σε 80% μετά από 4 ή περισσότερα χρόνια θεραπείας.71 Η σχετιζόμενη με τη κυκλοσπορίνη αρτηριοπάθεια είναι ασυνήθης. Η χρονική διάρκεια της ασφαλούς θεραπείας είναι αμφιλεγόμενη, με ορισμένους ερευνητές να υποστηρίζουν ότι η θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης πρέπει να περιοριστεί σε 2 χρόνια,71 ενώ άλλοι προτείνουν ότι μεγαλύτερης διάρκειας αγωγή με κυκλοσπορίνη μπορεί να είναι ανεκτή.72

Σε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης, η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης με τη κυκλοσπορίνη, σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, οδήγησε σε μείωση της μέσης δόσης της κυκλοσπορίνης κατά 48%, που ισοδυναμεί με καθαρή εξοικονόμηση κόστους κατά 38% χωρίς μείωση της αποτελεσματικότητας.73 Αυτή η θεραπευτική προσέγγιση έχει προταθεί ως αντιστάθμιση του αυξημένου κόστους αυτής της κατηγορίας φαρμάκων.

Μυκοφαινολική μοφετίλη

Έως σήμερα όλες οι μελέτες στο νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χρησιμοποιήσει τη μυκοφαινολική μοφετίλη ως προφάρμακο του μυκοφαινολικού οξέος. Σε μια μικρή ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη υποτροπίασαν 5 από τα 12 παιδιά που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη για 1 χρόνο, σε σύγκριση με 1 στα 12 παιδιά που θεραπεύτηκαν με κυκλοσπορίνη. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική και ο αριθμός των περιστατικών ήταν πολύ περιορισμένος για να γίνει συγκριτική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολικής μοφετίλης έναντι της κυκλοσπορίνης (πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 4 και 5).74 Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) παρέμεινε σταθερός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολική μοφετίλη, ενώ μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη. Σε μια προοπτική μελέτη με 33 παιδιά (26 εξ αυτών με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο), που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη για 6 μήνες, τα 24 (75%) παιδιά παρέμειναν σε ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και τα 12 παιδιά ήταν ελεύθερα υποτροπής για 6 μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου· 8 από αυτά τα 12 παιδιά συνέχισαν να βρίσκονται σε ύφεση κατά τη διάρκεια των 18-30 μηνών παρακολούθησης.75 Σε μια αναδρομική μελέτη για το εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο με 42 παιδιά που έλαβαν αγωγή με για 6 μήνες, η μέση μείωση του ρυθμού υποτροπής ήταν 3,8 ανά έτος.76 Η μυκοφαινολική μοφετίλη ήταν γενικά καλά ανεκτή· μικρός αριθμός παιδιών παρουσίασε λευκοπενία και κοιλιακό άλγος. Σε μελέτες παρατήρησης, η μυκοφαινολική μοφετίλη χρησιμοποιήθηκε για χρονικό διάστημα έως 45 μήνες και ήταν καλά ανεκτή.76 Στις περισσότερες μελέτες το δοσολογικό σχήμα της μυκοφαινολικής μοφετίλης ήταν 1200 mg/m2 την ημέρα, ή περίπου 30 mg/kg την ημέρα, σε δυο διαιρεμένες δόσεις. Η μυκοφαινολική μοφετίλη έχει δοθεί σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη σε παιδιά με ανεπαρκώς ελεγχόμενο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, γεγονός που επέτρεψε τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης.77 Το μυκοφαινολικό νάτριο είναι δυνητικά μια εναλλακτική λύση σε περιπτώσεις που η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν είναι ανεκτή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση του στο νεφρωσικό σύνδρομο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση σε αγωγή με κυκλοσπορίνη, μια φαρμακοκινητική μελέτη χορήγησης εφάπαξ δόσης απέδειξε ότι τα 450 mg/m2 μυκοφαινολικού νατρίου και τα 600 mg/m2 μυκοφαινολικής μοφετίλης οδηγούν σε παρόμοια έκθεση σε μυκοφαινολικό οξύ.78 Ήδη έχει ξεκινήσει η στρατολόγηση ασθενών για μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που θα συγκρίνει τη μυκοφαινολική μοφετίλη έναντι της κυκλοφωσφαμίδης (Clinicaltrials.gov identifier NCT 01092962).

Πρώτη επιλογή φαρμάκου για το 'συχνά υποτροπιάζον' ή το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να καθορίζουν ποιο, από τα εναλλακτικά των κορτικοειδών, φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως πρώτη επιλογή στο 'συχνά υποτροπιάζον' ή το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των αλκυλιωτικών παραγόντων, της λεβαμιζόλης, των αναστολέων της καλσινευρίνης και της μθκοφαινολικής μοφετίλης φαίνονται στον πίνακα 4. Τα στοιχεία του πίνακα αυτού θα βοηθήσουν τον κλινικό γιατρό και την οικογένεια να αποφασίσουν ποιο από τα εναλλακτικά των κορτικοειδών φάρμακο θα είναι η πρώτη επιλογή για ένα παιδί με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Η ριτουξιμάμπη στο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

Η θέση της ριτουξιμάμπης στη θεραπεία του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου' παραμένει αδιευκρίνιστη. Μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, η οποία στρατολόγησε 54 παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που ήταν εξαρτώμενα από αγωγή με πρεδνιζόνη και αναστολείς της καλσινευρίνης, έδειξε ότι η ριτουξιμάμπη ελάττωσε σημαντικά τον ρυθμό των υποτροπών στους 3 μήνες (18,5 και 48,1% στις ομάδες πειραματικής θεραπείας και ελέγχου, αντίστοιχα) και αύξησε τη πιθανότητα οι ασθενείς να είναι ελεύθεροι από αγωγή με πρεδνιζόνη ή αναστολέα της καλσινευρίνης.79 Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν τα ευρήματα διαφόρων σειρών με περιστατικά που αναφέρουν παρατεταμένες υφέσεις στο 80% των ασθενών μετά τη χορήγηση ριτουξιμάμπης, ενός αντί-CD20 μονοκλωνικού αντισώματος, σε εβδομαδιαίο σχήμα 375 mg/m2 ριτουξιμάμπης (ανά δόση) για έως 4 εβδομάδες.80, 81 Στη μία σειρά, η ριτουξιμάμπη προκάλεσε ορισμένες οξείες αντιδράσεις στο ένα τρίτο των ασθενών, όπως πυρετό, εμετούς, διάρροια, δερματικό εξάνθημα και βροχόσπασμο.81 Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν την πνευμονία από pneumocystis jiroveci (νέος όρος για την pneumocystis carinii) και την πνευμονική ίνωση.80, 82 Ήδη έχει ξεκινήσει η στρατολόγηση ασθενών για μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που θα συγκρίνει τη ρετουξιμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου που εξαρτώνται από τη χορήγηση κυκλοσπορίνης (Clinicaltrials.gov identifier NCT 01268033).

Άλλα φάρμακα

Η μιζοριβίνη (mizoribine) χρησιμοποιείται ευρέως στην Ιαπωνία ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (197 ασθενείς) δείχθηκε ότι τα ποσοστό υποτροπής (μετρούμενο ως ο λόγος του συνολικού αριθμού των υποτροπών προς τη διάρκεια παρακολούθησης στις ομάδες ασθενών που έλαβαν αγωγή με μιζοριβίνη ή εικονικό φάρμακο) δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου (λόγος των ρυθμών υποτροπής 0,81, 95% όρια αξιοπιστίας 0,61-1,05)63 (πίνακας 2).

Δεν συνιστάται η χρήση της αζαθειοπρίνης στο 'συχνά υποτροπιάζον' και το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, δεδομένου ότι σε δυο ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν φάνηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον κίνδυνο για υποτροπή μεταξύ της αζαθειοπρίνης και του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου 0,90, 95% όρια αξιοπιστίας 0,59-1,38)49 (πίνακας 2).

3.4: Ενδείξεις για διενέργεια νεφρικής βιοψίας
3.3.1

Συνιστάται η θεραπεία με παράγοντες εκτός των στεροειδών, των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, που εκδηλώνουν σχετιζόμενες με τα στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες. (1Β)

3.3.2

Συνιστάται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β) Προτείνεται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

 
3.3.2.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (2 mg/kg/ημέρα) για 8-12 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 168 mg/kg). (2C)

 
3.3.2.2

Προτείνεται η έναρξη κυκλοφωσφαμίδης να καθυστερεί έως ότου επιτευχθεί στο παιδί ύφεση με τα κορτικοστεροειδή. (2D)

 
3.3.2.3

Προτείνεται η χορήγηση χλωραμβουκίλης (0,1-0,2 mg/kg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 11,2 mg/kg) ως εναλλακτική λύση έναντι της κυκλοφωσφαμίδης. (2C)Προτείνουμε να μην δίνονται δεύτερες σειρές αλκυλιωτικών παραγόντων. (2D)

 
3.3.2.4

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται το σχήμα με αλκυλιωτικούς παράγοντες. (2D)

3.3.3

Συνιστάται η χορήγηση λεβαμιζόλης ως εναλλακτικού των κορτικοστερεοειδών παράγοντα. (1Β)

 
3.3.3.1

Προτείνεται η χορήγηση λεβαμιζόλης σε δόση 2,5 mg/kg παρ΄ημέρα (2Β) τουλάχιστον για 12 μήνες (2C), καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν όταν διακοπεί η λεβαμισόλη.

3.3.4

Συνιστάται η χορήγηση των αναστολέων καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους, ως εναλλακτικών των κορτικοστερεοειδών παραγόντων. (1Β)

 
3.3.4.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοσπορίνης σε δόση 4-5 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις. (2C)

 
3.3.4.2

Προτείνεται η χορήγηση τακρόλιμους σε δόση 0,1 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις αντί της κυκλοσπορίνης, όταν οι κοσμητικές παρενέργειες της κυκλοσπορίνης δεν είναι αποδεκτές. (2D)

 
3.3.4.3

Παρακολούθηση των επιπέδων των αναστολέων καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τον περιορισμό της τοξικότητας. (μη βαθμολογημένη)

3.3.5

Προτείνεται η χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (MMF) ως εναλλακτικού των κορτικοστεροειδών παράγοντα. (2C)

 
3.3.5.1

Προτείνεται η χορήγηση μυκοφαινολικής μοφετίλης (αρχική δόση 1200 mg/m2/ημέρα) σε δύο διαιρεμένες δόσεις τουλάχιστον για 12 μήνες καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν μετά τη διακοπή της. (2C)

3.3.6

Προτείνεται το ενδεχόμενο χορήγησης ριτουξιμάμπης να λαμβάνεται υπόψη μόνο σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που έχουν συνεχιζόμενες συχνές υποτροπές παρά τους βέλτιστους συνδυασμούς πρεδνιζόνης και εναλλακτικών φαρμάκων και / ή έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις θεραπείες. (2C)

3.3.7

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η μιζοριμπίνη (mizoribine) ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

3.3.8

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η αζαθειοπρίνη ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.3
Πλαίσιο

Περίπου τα μισά από τα παιδιά με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' που εμφανίζουν υποτροπή αναπτύσσουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.17, 18 Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση στη πλειονότητα των παιδιών με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από πλήρη ύφεση της νόσου με την πάροδο του χρόνου και διατήρηση φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Κατά συνέπεια είναι σημαντικός στόχος ο περιορισμός των μακροχρόνιων δυσμενών επιπτώσεων της θεραπείας. Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο χρειάζονται παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστερεοειδή, η οποία έχει σημαντικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών της ανάπτυξης, των αλλαγών στη συμπεριφορά, της παχυσαρκίας, του συνδρόμου Cushing, της υπέρτασης, των οφθαλμολογικών διαταραχών, της μειωμένης ανοχής στη γλυκόζη και της ελάττωσης της οστικής πυκνότητας. Οι δυσμενείς επιπτώσεις μπορεί να επιμείνουν και στην ενήλικη ζωή, σε αυτούς που εμφανίζουν υποτροπές και μετά την εφηβεία.42 Για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης δυσμενών επιδράσεων από τα κορτικοστεροειδή, ενδέχεται, για τη θεραπεία των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, να χρησιμοποιηθούν άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη) και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των παραγόντων είναι ο αυξημένος κίνδυνος μόλυνσης και η υπο-γονιμότητα, σε ότι αφορά στους αλκυλιωτικούς παράγοντες,42, 43 και, η νεφρική δυσλειτουργία και η υπέρταση, σε ότι αφορά στους αναστολείς της καλσινευρίνης.44 Οι αναστολείς της καλσινευρίνης και η μυκοφαινολική μοφετίλη είναι πολύ ακριβότερα φάρμακα από τους άλλους παράγοντες, γεγονός που μπορεί να περιορίσει την πρόσβαση σε αυτά τα φάρμακα σε πολλές χώρες.

Αιτιολόγηση

Σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο:

  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που υποστηρίζουν τη χρήση των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη), της λεβαμιζόλης και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους).
  • Υπάρχουν στοιχεία χαμηλής ποιότητας που να υποστηρίζουν τη χρήση της μυκοφαινολικής μοφετίλης.
  • Υπάρχουν πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της ριτουξιμάμπης. Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η μιζοζιμπίνη και η αζαθειοπρίνη δεν είναι αποτελεσματικοί παράγοντες.
  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που συνηγορούν στο ότι η μιζοζιμπίνη και η αζαθειοπρίνη δεν είναι αποτελεσματικοί παράγοντες.

Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο συχνά συνεχίζουν να υποφέρουν από υποτροπές στην εφηβεία ή την ενηλικίωση και απαιτείται αγωγή με πρεδνιζόνη σε διάφορες δόσεις και για μεγάλες χρονικές περιόδους για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν επιτυχώς σε θεραπεία χωρίς κορτικοστερεοειδή έχουν βελτιωμένους ρυθμούς ανάπτυξης, φυσιολογικότερο δείκτη μάζας σώματος, ελαχιστοποίηση των χαρακτηριστικών του Cushing, και βελτιωμένη εικόνα σε ότι αφορά στα υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες των κορτικοστερεοειδών.45, 46, 47, 48 Σε όλες τις περιπτώσεις, όταν σχεδιάζεται η θεραπεία με κορτικοστερεοειδή, πρέπει να αξιολογείται η σχέση των δυσμενών επιπτώσεων με τα προσδοκώμενα οφέλη από τη θεραπεία, ώστε να μειώνεται τόσο το ποσοστό υποτροπής όσο και οι παρενέργειες των κορτικοστερεοειδών.

Υπάρχουν 14 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και / ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, που έχουν συγκρίνει τη κυκλοφωσφαμίδη (3 μελέτες), τη χλωραμβουκίλη (2 μελέτες), τη λεβαμιζόλη (6 μελέτες), τη μιζοριβίνη (1 μελέτη) και την αζαθειοπρίνη (2 μελέτες), αφενός, με εικονικό φάρμακο, καμία ειδική θεραπεία ή πρεδνιζόνη, αφετέρου. Οι μελέτες αυτές είτε δεν διέκριναν μεταξύ του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου, είτε συμπεριέλαβαν ασθενείς μόνο με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Η κυκλοφωσφαμίδη, η χλωραμβουκίλη και η λεβαμιζόλη μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής, κατά 50% τουλάχιστον, στη διάρκεια της βραχυπρόθεσμης παρακολούθησης (6-12 μήνες) (Πίνακας 2). Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ της κυκλοσπορίνης και της κυκλοφωσφαμίδης ή μεταξύ της κυκλοσπορίνης και της χλωραμβουκίλης. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν έχουν εντοπίσει σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο υποτροπής με τη χορήγηση λεβαμιζόλης συγκριτικά με τη χορήγηση ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης, και μεταξύ της χορήγησης από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης έναντι της χορήγησης από του στόματος χλωραμβουκίλης.49

Αλκυλιωτικοί παράγοντες

Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη) μπορούν να προκαλέσουν την πλέον παρατεταμένη από όλες τις θεραπείες ύφεση, ωστόσο έχουν δυνητικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με παρακολούθηση 6-12 μήνες, οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μείωσαν τον κίνδυνο υποτροπής σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη, το εικονικό φάρμακο ή καμία ειδική θεραπεία κατά περίπου 65% (σχετικός κίνδυνος 0,34, 95% όρια αξιοπιστίας 0,18-0,63)49 (πίνακας 2). Σε μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών παρατήρησης και των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, με χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, διαπιστώθηκε ότι το ποσοστό ύφεσης ήταν 72% μετά από 2 χρόνια· αλλά η ύφεση διατηρήθηκε σε ποσοστό μόνο 36% μετά από 5 χρόνια. Αυτοί οι παράγοντες ήταν λιγότερο αποτελεσματικοί στο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, με αναφερόμενα ποσοστά ύφεσης 40% και 24% μετά από 2 και 5 έτη, αντίστοιχα.43 Τα παιδιά που εμφάνισαν το ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε ηλικία μικρότερη των 3 ετών50 και όσα άρχισαν τη κυκλοφωσφαμίδη πριν την ηλικία των 3,8 ετών51 ήταν λιγότερο πιθανό να επιτύχουν μακροπρόθεσμη ύφεση με την κυκλοφωσφαμίδη, ενώ τα παιδιά ηλικίας άνω των 7,5 ετών ήταν πιο πιθανό να επιτύχουν μακροχρόνια ύφεση.51 Οι 8 εβδομάδες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική ως προς μείωση του κινδύνου υποτροπής συγκριτικά με τις 2 εβδομάδες θεραπείας (Πίνακας 3). Σε ασθενείς με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ 8 και 12 εβδομάδων θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (Πίνακας 3). Ωστόσο, η Ένωση Παιδιατρικής Νεφρολογίας (Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι 12 εβδομάδες θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ήταν πιο αποτελεσματικές σε σύγκριση με τις 8 εβδομάδες θεραπείας.52 Η κυκλοφωσφαμίδη έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση αιμορραγικής κυστίτιδας, αλλά αυτό συμβαίνει σπάνια στις δόσεις που χρησιμοποιούνται. Ωστόσο, όπου είναι δυνατόν, η κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει να χορηγείται όταν το παιδί βρίσκεται σε ύφεση, με ικανοποιητικά επίπεδα διούρησης και με δυνατότητα αυξημένης πρόσληψης υγρών. Η ενδοφλέβια οδός χορήγησης μπορεί να προτιμηθεί εφόσον πιθανολογείται η μη συμμόρφωση με την αγωγή. Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν διαπίστωσαν σημαντική διαφορά στον κίνδυνο υποτροπής μεταξύ της από του στόματος και της ενδοφλέβιας χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης σε παρακολούθηση 12-24 μηνών. Ωστόσο, στους 6 μήνες, σημαντικά περισσότερα παιδιά που έλαβαν μηνιαίες ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης για 6 μήνες ήταν σε ύφεση, σε σύγκριση με τη θεραπεία από το στόμα για 8-12 εβδομάδες (Πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 1-3). Μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα της χλωραμβουκίλης σε δόσεις 0,1-0,2 mg/kg την ημέρα χορηγούμενες για 8 εβδομάδες (σωρευτική δόση 11,2 mg/kg) (Πίνακας 2). Οι υψηλότερες δόσεις ενώ δεν αύξησαν την αποτελεσματικότητα συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο, ιδιαίτερα σε ότι αφορά στις αιματολογικές και τις λοιμώδεις επιπλοκές.53

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται για δεύτερη φορά σχήμα με αλκυλιωτικούς παράγοντες. Η γοναδο-τοξικότητα των αλκυλιωτικών παραγόντων είναι καλά τεκμηριωμένη, με τα αρσενικά να επηρεάζονται περισσότερο από τα θηλυκά. Υπάρχει δοσοεξαρτώμενη σχέση μεταξύ της συνολικής δόσης της κυκλοφωσφαμίδης και της πιθανότητας ελάττωσης του αριθμού των σπερματοζωαρίων κάτω από 106/ml. Η 'ασφαλής΄ δόση της κυκλοφωσφαμίδης παραμένει ασαφής, αλλά μια μέγιστη αθροιστική δόση 168 mg/kg (2 mg/kg την ημέρα για 12 εβδομάδες) σε αγόρια είναι μικρότερη της συνολικής δόσης (>200-300 mg/kg) για την οποία έχει γενικά αναφερθεί αζωοσπερμία.43, 54 Υπάρχουν λιγότερα διαθέσιμα στοιχεία για τη χλωραμβουκίλη, αλλά μελέτες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για λέμφωμα έδειξαν ότι η αζωοσπερμία συνδέεται με αθροιστικές δόσεις 10-17 mg/kg, γεγονός που υποδηλώνει ότι το περιθώριο μεταξύ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας είναι στενό για τη χλωραμβουκίλη.55 Οι μελέτες ανέφεραν υψηλότερο κίνδυνο κακοήθειας μετά τη χρήση χλωραμβουκίλης σε σύγκριση με το κυκλοφωσφαμίδη.43

Λεβαμιζόλη

Πέντε από έξι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής κατά τη θεραπεία με λεβαμιζόλη σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη, το εικονικό φάρμακο ή καμία ειδική θεραπεία49 (πίνακας 2). Στις τέσσερις από αυτές τις πέντε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που περιελάμβαναν παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, η λεβαμιζόλη χορηγήθηκε σε δόση 2,5 mg/kg κάθε δεύτερη ημέρα. Στην έκτη μελέτη, στην οποία χορηγήθηκε μικρότερη δόση (2,5 mg/kg λεβαμιζόλης για 2 διαδοχικές ημέρες κάθε εβδομάδα) δεν διαπιστώθηκε μείωση του κίνδυνου υποτροπής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.56 Τα περισσότερα παιδιά υποτροπιάζουν μετά την απόσυρση της λεβαμιζόλης. Σε μελέτες παρατήρησης έχει τεκμηριωθεί μια πιο παρατεταμένη μείωση του ρυθμού υποτροπής όταν η λεβαμιζόλη χορηγείται για 12-24 μήνες.57, 58, 59 Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες της λεβαμιζόλης είναι ασυνήθεις και δευτερεύουσας σημασίας· έχουν περιγραφεί ήπια λευκοπενία και γαστρεντερικές διαταραχές. Έχουν επίσης αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις δερματικής αγγειίτιδας σε θεραπεία με λεβαμιζόλη.60 Σε αρκετές χώρες η λεβιμαζόλη δεν είναι διαθέσιμη.

Αναστολείς της καλσινευρίνης

Σε δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες δεν προέκυψαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο κίνδυνο υποτροπής κατά τη διάρκεια αγωγής με κυκλοσπορίνη αφενός και και με κυκλοφωσφαμίδη ή χλωραμβουκίλη αφετέρου.61, 62 Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη έχει υψηλότερο ποσοστό υποτροπής σε σύγκριση με τους αλκυλιωτικούς παράγοντες όταν τα αποτελέσματα αξιολογούνται σε 12-24 μήνες μετά τη θεραπευτική αγωγή. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη από την Ιαπωνία ανέφερε ότι το 50% των 49 παιδιών που ήταν σε αγωγή με κυκλοσπορίνη υποτροπίασαν σε σύγκριση με το 70% από τα 59 παιδιά που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδων.63 Σε μελέτες παρατήρησης, η κυκλοσπορίνη διατηρεί την άφεση στο 60-90% των παιδιών με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, τα οποία είχαν υποτροπιάσει μετά από θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα.64, 65, 66 Ωστόσο, όταν ελέγχθηκαν παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που οφείλεται αποκλειστικά σε αποδεδειγμένη με νεφρική βιοψία νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων , το 40% παρέμειναν σε ύφεση μετά από 2 χρόνια θεραπείας και όλα υποτροπίασαν εντός 26 ημερών (μέση τιμή) μετά τη διακοπή της κυκλοσπορίνης.65 Οι περισσότερες μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει σχήμα κυκλοσπορίνης 3-6 mg/kg την ημέρα σε δύο διαιρεμένες δόσεις, που στοχεύει στην επίτευξη ελάχιστων επιπέδων φαρμάκου μεταξύ 80-150 ng/ml [67-125 nmol/l] για 12 ώρες και διατήρηση χαμηλότερων επιπέδων εφόσον το παιδί βρίσκεται σε σταθερή ύφεση για 3-6 μήνες, με στόχο την ελαχιστοποίηση της νεφροτοξικότητας από τη κυκλοσπορίνη. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη το ποσοστό παρατεταμένης ύφεσης ήταν σημαντικά υψηλότερα στα παιδιά που διατηρούν για 12 ώρες ελάχιστο επίπεδο κυκλοσπορίνης 60-80 ng/ml [50-67 nmol/l] (μέση δόση 4,7 mg/ kg την ημέρα) σε σύγκριση με τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία 2,5 mg/kg την ημέρα (Πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 6-7).67 Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι τα επίπεδα κορυφής (C2) και όχι τα κατώτερα (C0) επίπεδα μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη παρακολούθηση.68

Το τακρόλιμους (tacrolimus) δεν έχει μελετηθεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά με ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Το τακρόλιμους χρησιμοποιείται ευρέως στη Βόρεια Αμερική σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, λόγω των αισθητικών παρενεργειών της κυκλοσπορίνης. Υπάρχουν λίγα δεδομένα που να συνηγορούν για τη χρήση του, αν και η αποτελεσματικότητά του φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτή της κυκλοσπορίνης με βάση μια μελέτη παρατήρησης σε 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.69 Η δόση tτου τακρόλιμους ρυθμίζεται ώστε να διατηρούνται ελάχιστα επίπεδα μεταξύ 5-10 ng/ml [6-12 nmol / l] για 12 ώρες, με βάση τα προκαταρκτικά δεδομένα από μελέτες μεταμόσχευσης νεφρού.

Οι κύριες παρενέργειες της κυκλοσπορίνης περιλαμβάνουν τη νεφρική δυσλειτουργία, την υπέρταση, την υπερτροφία των ούλων και της υπερτρίχωση. Η υπέρταση και η νεφρική δυσλειτουργία αναφέρονται στο 5-10% των παιδιών.49, 64, 66 Η υπερτρίχωση και η υπερτροφία των ούλων εκδηλώνονται στο 70% και 30%, αντίστοιχα, σε παιδιά που έλαβαν κυκλοσπορίνη για περισσότερο από 1 χρόνο.64 Το τακρόλιμους προκαλεί επίσης νεφρική δυσλειτουργία και υπέρταση, αλλά σημαντικά λιγότερη υπερτρίχωση· έχει περιγραφεί σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο σχετιζόμενος με το τακρόλιμους σακχαρώδης διαβήτης.70

Σε παιδιά που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη για διάστημα 12 μηνών ή περισσότερο, εμφανίζονται σωληναριο-διάμεσες βλάβες στη νεφρική βιοψία στο 30-40% των περιπτώσεων. Το ποσοστό αυτό αυξάνεται σε 80% μετά από 4 ή περισσότερα χρόνια θεραπείας.71 Η σχετιζόμενη με τη κυκλοσπορίνη αρτηριοπάθεια είναι ασυνήθης. Η χρονική διάρκεια της ασφαλούς θεραπείας είναι αμφιλεγόμενη, με ορισμένους ερευνητές να υποστηρίζουν ότι η θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης πρέπει να περιοριστεί σε 2 χρόνια,71 ενώ άλλοι προτείνουν ότι μεγαλύτερης διάρκειας αγωγή με κυκλοσπορίνη μπορεί να είναι ανεκτή.72

Σε μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης, η συγχορήγηση της κετοκοναζόλης με τη κυκλοσπορίνη, σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, οδήγησε σε μείωση της μέσης δόσης της κυκλοσπορίνης κατά 48%, που ισοδυναμεί με καθαρή εξοικονόμηση κόστους κατά 38% χωρίς μείωση της αποτελεσματικότητας.73 Αυτή η θεραπευτική προσέγγιση έχει προταθεί ως αντιστάθμιση του αυξημένου κόστους αυτής της κατηγορίας φαρμάκων.

Μυκοφαινολική μοφετίλη

Έως σήμερα όλες οι μελέτες στο νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χρησιμοποιήσει τη μυκοφαινολική μοφετίλη ως προφάρμακο του μυκοφαινολικού οξέος. Σε μια μικρή ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη μελέτη υποτροπίασαν 5 από τα 12 παιδιά που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη για 1 χρόνο, σε σύγκριση με 1 στα 12 παιδιά που θεραπεύτηκαν με κυκλοσπορίνη. Ωστόσο, αυτή η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική και ο αριθμός των περιστατικών ήταν πολύ περιορισμένος για να γίνει συγκριτική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μυκοφαινολικής μοφετίλης έναντι της κυκλοσπορίνης (πίνακας 3, συμπληρωματικοί πίνακες 4 και 5).74 Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) παρέμεινε σταθερός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μυκοφαινολική μοφετίλη, ενώ μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη. Σε μια προοπτική μελέτη με 33 παιδιά (26 εξ αυτών με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο), που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη για 6 μήνες, τα 24 (75%) παιδιά παρέμειναν σε ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και τα 12 παιδιά ήταν ελεύθερα υποτροπής για 6 μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου· 8 από αυτά τα 12 παιδιά συνέχισαν να βρίσκονται σε ύφεση κατά τη διάρκεια των 18-30 μηνών παρακολούθησης.75 Σε μια αναδρομική μελέτη για το εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο με 42 παιδιά που έλαβαν αγωγή με για 6 μήνες, η μέση μείωση του ρυθμού υποτροπής ήταν 3,8 ανά έτος.76 Η μυκοφαινολική μοφετίλη ήταν γενικά καλά ανεκτή· μικρός αριθμός παιδιών παρουσίασε λευκοπενία και κοιλιακό άλγος. Σε μελέτες παρατήρησης, η μυκοφαινολική μοφετίλη χρησιμοποιήθηκε για χρονικό διάστημα έως 45 μήνες και ήταν καλά ανεκτή.76 Στις περισσότερες μελέτες το δοσολογικό σχήμα της μυκοφαινολικής μοφετίλης ήταν 1200 mg/m2 την ημέρα, ή περίπου 30 mg/kg την ημέρα, σε δυο διαιρεμένες δόσεις. Η μυκοφαινολική μοφετίλη έχει δοθεί σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη σε παιδιά με ανεπαρκώς ελεγχόμενο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, γεγονός που επέτρεψε τη μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης.77 Το μυκοφαινολικό νάτριο είναι δυνητικά μια εναλλακτική λύση σε περιπτώσεις που η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν είναι ανεκτή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση του στο νεφρωσικό σύνδρομο. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση σε αγωγή με κυκλοσπορίνη, μια φαρμακοκινητική μελέτη χορήγησης εφάπαξ δόσης απέδειξε ότι τα 450 mg/m2 μυκοφαινολικού νατρίου και τα 600 mg/m2 μυκοφαινολικής μοφετίλης οδηγούν σε παρόμοια έκθεση σε μυκοφαινολικό οξύ.78 Ήδη έχει ξεκινήσει η στρατολόγηση ασθενών για μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που θα συγκρίνει τη μυκοφαινολική μοφετίλη έναντι της κυκλοφωσφαμίδης (Clinicaltrials.gov identifier NCT 01092962).

Πρώτη επιλογή φαρμάκου για το 'συχνά υποτροπιάζον' ή το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

Δεν υπάρχουν δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να καθορίζουν ποιο, από τα εναλλακτικά των κορτικοειδών, φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως πρώτη επιλογή στο 'συχνά υποτροπιάζον' ή το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. Τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των αλκυλιωτικών παραγόντων, της λεβαμιζόλης, των αναστολέων της καλσινευρίνης και της μθκοφαινολικής μοφετίλης φαίνονται στον πίνακα 4. Τα στοιχεία του πίνακα αυτού θα βοηθήσουν τον κλινικό γιατρό και την οικογένεια να αποφασίσουν ποιο από τα εναλλακτικά των κορτικοειδών φάρμακο θα είναι η πρώτη επιλογή για ένα παιδί με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Η ριτουξιμάμπη στο 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

Η θέση της ριτουξιμάμπης στη θεραπεία του 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου' παραμένει αδιευκρίνιστη. Μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, η οποία στρατολόγησε 54 παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που ήταν εξαρτώμενα από αγωγή με πρεδνιζόνη και αναστολείς της καλσινευρίνης, έδειξε ότι η ριτουξιμάμπη ελάττωσε σημαντικά τον ρυθμό των υποτροπών στους 3 μήνες (18,5 και 48,1% στις ομάδες πειραματικής θεραπείας και ελέγχου, αντίστοιχα) και αύξησε τη πιθανότητα οι ασθενείς να είναι ελεύθεροι από αγωγή με πρεδνιζόνη ή αναστολέα της καλσινευρίνης.79 Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν τα ευρήματα διαφόρων σειρών με περιστατικά που αναφέρουν παρατεταμένες υφέσεις στο 80% των ασθενών μετά τη χορήγηση ριτουξιμάμπης, ενός αντί-CD20 μονοκλωνικού αντισώματος, σε εβδομαδιαίο σχήμα 375 mg/m2 ριτουξιμάμπης (ανά δόση) για έως 4 εβδομάδες.80, 81 Στη μία σειρά, η ριτουξιμάμπη προκάλεσε ορισμένες οξείες αντιδράσεις στο ένα τρίτο των ασθενών, όπως πυρετό, εμετούς, διάρροια, δερματικό εξάνθημα και βροχόσπασμο.81 Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν την πνευμονία από pneumocystis jiroveci (νέος όρος για την pneumocystis carinii) και την πνευμονική ίνωση.80, 82 Ήδη έχει ξεκινήσει η στρατολόγηση ασθενών για μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που θα συγκρίνει τη ρετουξιμάμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου που εξαρτώνται από τη χορήγηση κυκλοσπορίνης (Clinicaltrials.gov identifier NCT 01268033).

Άλλα φάρμακα

Η μιζοριβίνη (mizoribine) χρησιμοποιείται ευρέως στην Ιαπωνία ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (197 ασθενείς) δείχθηκε ότι τα ποσοστό υποτροπής (μετρούμενο ως ο λόγος του συνολικού αριθμού των υποτροπών προς τη διάρκεια παρακολούθησης στις ομάδες ασθενών που έλαβαν αγωγή με μιζοριβίνη ή εικονικό φάρμακο) δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ασθενών των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου (λόγος των ρυθμών υποτροπής 0,81, 95% όρια αξιοπιστίας 0,61-1,05)63 (πίνακας 2).

Δεν συνιστάται η χρήση της αζαθειοπρίνης στο 'συχνά υποτροπιάζον' και το 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, δεδομένου ότι σε δυο ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν φάνηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στον κίνδυνο για υποτροπή μεταξύ της αζαθειοπρίνης και του εικονικού φαρμάκου (αναλογία κινδύνου 0,90, 95% όρια αξιοπιστίας 0,59-1,38)49 (πίνακας 2).


Εκτύπωση