Η κλινική κατευθυντήρια οδηγία του 2013 από τον οργανισμό KDIGO για τη σπειραματονεφρίτιδα στοχεύει να βοηθήσει τους ιατρούς που φροντίζουν ενήλικες και παιδιά με σπειραματονεφρίτιδα. Η διαμόρφωση της κατευθυντήριας οδηγίας ήταν αποτέλεσμα μιας σαφούς διαδικασίας επανεξέτασης και εκτίμησης των αποδεικτικών στοιχείων. Η οδηγία περιέχει κεφάλαια για διάφορες σπειραματικές νόσους: το ευαίσθητο σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά, το ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά, τη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων, την ιδιοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, την ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, τη σχετιζόμενη με λοιμώξεις σπειραματονεφρίτιδα, την IgA νεφροπάθεια, τη νεφρίτιδα Henoch-Schoinlein, τη νεφρίτιδα του λύκου, την ανοσοπενική εστιακή και τμηματική νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα, την οφειλόμενη σε αντισώματα έναντι της βασικής σπειραματικής μεμβράνης σπειραματονεφρίτιδα. Σε κάθε κεφάλαιο εξετάζονται οι θεραπευτικές προσεγγίσεις και οι συστάσεις της οδηγίας βασίζονται σε συστηματικές ανασκοπήσεις των σχετικών μελετών. Η αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων και η ισχύς των συστάσεων ακολούθησαν τη προσέγγιση GRADE. Συζητούνται οι περιορισμοί των αποδεικτικών στοιχείων και παρουσιάζονται επίσης οι προτάσεις για μελλοντική έρευνα.

Σπειραματονεφρίτιδα

KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis

Η κλινική κατευθυντήρια οδηγία του 2013 από τον οργανισμό KDIGO για τη σπειραματονεφρίτιδα στοχεύει να βοηθήσει τους ιατρούς που φροντίζουν ενήλικες και παιδιά με σπειραματονεφρίτιδα. Η διαμόρφωση της κατευθυντήριας οδηγίας ήταν αποτέλεσμα μιας σαφούς διαδικασίας επανεξέτασης και εκτίμησης των αποδεικτικών στοιχείων. Η οδηγία περιέχει κεφάλαια για διάφορες σπειραματικές νόσους: το ευαίσθητο σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά, το ανθεκτικό σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά, τη νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων, την ιδιοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, την ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, τη σχετιζόμενη με λοιμώξεις σπειραματονεφρίτιδα, την IgA νεφροπάθεια, τη νεφρίτιδα Henoch-Schoinlein, τη νεφρίτιδα του λύκου, την ανοσοπενική εστιακή και τμηματική νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα, την οφειλόμενη σε αντισώματα έναντι της βασικής σπειραματικής μεμβράνης σπειραματονεφρίτιδα. Σε κάθε κεφάλαιο εξετάζονται οι θεραπευτικές προσεγγίσεις και οι συστάσεις της οδηγίας βασίζονται σε συστηματικές ανασκοπήσεις των σχετικών μελετών. Η αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων και η ισχύς των συστάσεων ακολούθησαν τη προσέγγιση GRADE. Συζητούνται οι περιορισμοί των αποδεικτικών στοιχείων και παρουσιάζονται επίσης οι προτάσεις για μελλοντική έρευνα.

Κεφάλαιο 3: Ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για παιδιά ηλικίας 1 έως 18 ετών με νεφρωσικό σύνδρομο, οι οποίοι ανταποκρίνονται θεραπεία με κορτικοστεροειδή επιτυγχάνοντας πλήρη ύφεση (SSNS). Οι επιπτώσεις ως προς το κόστος για την παγκόσμια εφαρμογή του κατευθυντήριες γραμμές εξετάζονται στο κεφάλαιο 2. Το κεφάλαιο αυτό δεν ισχύει ισχύουν για τα παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους στα οποία είναι νεφροτικά σύνδρομο συχνά συνδέεται με γονιδιακές μεταλλάξεις και με ιστολογιών εκτός από το MCD.

3.1: Θεραπεία του αρχικού επεισοδίου του ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου

3.1.1

Συνιστάται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή (πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη)* να χορηγείται τουλάχιστον για 12 εβδομάδες. (1Β)

3.1.1.1

Συνιστάται η από του στόματος πρεδνιζόνη να χορηγείται σε εφάπαξ ημερήσια δόση (1Β) αρχίζοντας από 60 mg/m2/d ή 2 mg/kg/d, με μέγιστη δόση τα 60 mg/d. (1D)

3.1.1.2

Συνιστάται η ημερήσια από του στόματος πρεδνιζόνη να δίνεται για 4-6 εβδομάδες (1C)· να ακολουθείται από παρ' ημέρα χορήγηση με εφάπαξ δόση αρχίζοντας από 40 mg/m2 ή 1,5 mg/kg (μέγιστη δόση τα 40 mg στη παρ΄ημέρα χορήγηση) (1D) και να συνεχίζεται για 2-5 μήνες με σταδιακή μείωση της δόσης. (1Β)

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.1

Πλαίσιο

Το νεφρωσικό σύνδρομο εμφανίζεται με συχνότητα 1-3 ανά 100.000 παιδιά κάτω 16 ετών. Το 80% των παιδιών ανταποκρίνονται στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η ιστολογική διάγνωση, με βιοψία νεφρού, δεν είναι απαραίτητη, ως ρουτίνα, στην εμφάνιση της νόσου, διότι η 'Διεθνής Μελέτη για τη Νεφρική Νόσο στα Παιδιά' (International Study of Kidney Disease in Children: ISKDC) έδειξε ότι, ενώ το 93% των παιδιών με νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων ανταποκρίθηκαν κορτικοστεροειδή, το 25-50% των παιδιών με μεσαγγειο-υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανταποκρίθηκαν επίσης στα κορτικοστεροειδή. Η πλειοψηφία των παιδιών που υποτροπιάζουν συνεχίζουν επίσης στο μέλλον να ανταποκρίνονται πλήρως στα κορτικοστεροειδή και η μακροπρόθεσμη πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης φυσιολογικής της νεφρικής λειτουργίας, είναι καλή.,, Αντίθετα, χωρίς θεραπεία, το νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά συνδέεται με υψηλό κίνδυνο θανάτου, ιδιαίτερα από βακτηριακή λοίμωξη. Πριν από τη χρήση των κορτικοστεροειδών και των αντιβιοτικών, το 40% των παιδιών κατέληγε· το 50% εξ αυτών από μόλυνση. Σε πρόσφατη μελέτη αναφέρεται μόνο 1, σχετιζόμενος με νεφρωσικό σύνδρομο, θάνατος (0,7%) σε 138 παιδιά που εκδήλωσαν ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο μεταξύ του 1970 και του 2003.

Οι ορισμοί που χρησιμοποιούνται για το νεφρωσικό σύνδρομο, τη πλήρη ύφεση, την αρχική ανταπόκριση, την αρχική και καθυστερημένη μη ανταπόκριση στα στεροειδή (αντίσταση στα στεροειδή), τις ασυνήθεις και τις συχνές υποτροπές και την εξάρτηση από στεροειδή παρατίθενται στον Πίνακα 1. Ο πιθανότητα αρχικής μη ανταπόκρισης στα κορτικοστεροειδή αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας κατά την εμφάνιση της νόσου, σε παιδιά Αφρικανικής και Αφρο-αμερικανικής προέλευσης, και σε παιδιά με νεφρικές παθολογίες διαφορετικές της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων. Η πιθανότητα καθυστερημένης αντίστασης στα κορτικοστεροειδή συσχετίζεται με μικρότερο μεσοδιάστημα εμφάνισης της πρώτης υποτροπής και με την εμφάνιση υποτροπής ήδη κατά την αρχική πορεία της θεραπείας με κορτικοστεροειδή.

Αιτιολόγηση

  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι η χορήγηση πρεδνιζόνης για 3 μήνες μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής σε παιδιά με πρωτοεμφανιζόμενο ευαίσθητο στα στερεοειδή, νεφρωσικό σύνδρομο· με την αύξηση του οφέλους να παρατηρείται με θεραπεία έως και 6 μήνες. 
  • Υπάρχουν ενδείξεις μέτριας ποιότητας ότι η θεραπεία με κορτικοστεροειδές θα πρέπει να χορηγείται με εφάπαξ ημερήσια δόση τουλάχιστον για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από παρ' ημέρα χορήγηση για 2 έως 5 μήνες.
  • Το αρχικό δοσολογικό σχήμα της θεραπείας με κορτικοστεροειδή βασίζεται στις συστάσεις  της 'Διεθνούς Μελέτης για τη Νεφρική Νόσο στα Παιδιά' (ISKDC), και δεν ορίζεται στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες.
Χρήση των κορτικοστερεοειδών στο αρχικό επεισόδιο του 'ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου' στα παιδιά

Η θεραπεία με κορτικοστερεοειδή οδηγεί σε πλήρη ύφεση στο 80-90% των παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο., Ωστόσο, το 80-90% αυτών των παιδιών θα εμφανίσει μία ή περισσότερες υποτροπές, εφόσον ακολουθηθεί το σχήμα στερεοειδών, που προτάθηκε από το ISKDC και προσαρμόστηκε από την Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Ως εκ τούτου, τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες αξιολόγησαν τα οφέλη της αυξημένης διάρκειας θεραπείας για το αρχικό επεισόδιο του 'ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου' στα παιδιά. Μία μετα-ανάλυση 6 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών (με συμμετοχή 422 παιδιών) έδειξε ότι ο κίνδυνος υποτροπής στους 12-24 μήνες μειώθηκε κατά 30% (αναλογία κινδύνου υποτροπής 0,70· 95% διαστήματα εμπιστοσύνης 0,58-0,84) μετά από τρίμηνη ή πιο παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, συγκριτικά με τη δίμηνη αγωγή. Όταν χορηγήθηκε πρεδνιζόμη για διάστημα έως 6 μήνες, διαπιστώθηκε μια αντίστροφη γραμμική σχέση μεταξύ της διάρκειας της θεραπείας και του κινδύνου υποτροπής (αναλογία κινδύνου = 1,26 - 0,122 x διάρκεια· r2 = 0,56, p = 0,,03). Επίσης, μια μετα-ανάλυση 4 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών (με συμμετοχή 382 παιδιών) διαπίστωσε ότι η θεραπεία για 6 μήνες μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο υποτροπής σε 12-24 μήνες σε σύγκριση με τη τρίμηνη θεραπεία (RR 0,57 · 95% CI 0,45-0,71). Δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Ωστόσο, οι μεμονωμένες μελέτες δεν σχεδιάστηκαν ειδικά για να μελετήσουν τις παρενέργειες, και ως εκ τούτου διέθεταν μειωμένη ισχύ για την ανίχνευση των παρενεργειών από τα κορτικοστεροειδή.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να εξετάζουν τη χορήγηση διαφορετικών αρχικών δόσεων κορτικοστεροειδούς στο πρώτο επεισόδιο της νεφρωσικού συνδρόμου στη παιδική ηλικία. Μια δόση πρεδνιζόνης 60 mg/m2 ημερησίως συνιστάται εμπειρικά από το ISKDC το 1979· αυτό είναι περίπου ισοδύναμο με 2 mg/kg βάρους. Αν και οι θεωρητικές μελέτες δείχνουν ότι η δοσολογία για το σωματικό βάρος έχει ως αποτέλεσμα χαμηλότερη συνολική δόση σε σύγκριση με τη δοσολογία για επιφάνεια σώματος, δεν υπάρχουν δεδομένα ότι αυτό έχει κλινική σημασία, και συνεπώς οιαδήποτε από τις δυο μεθόδους υπολογισμού του δοσολογικού σχήματος πρεδνιζόνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Δύο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έδειξαν ότι ο μέσος χρόνος επίτευξης ύφεσης δεν διέφερε σημαντικά όταν η ημερήσια θεραπεία με κορτικοστεροειδή δόθηκε ως εφάπαξ ημερήσια δόση σε σύγκριση με σχήμα διαιρεμένων δόσεων (σταθμισμένος μέσος όρος διαφορά 0,04 ημέρες. 95% CI 0.98-1.06)

Η πλειονοτητα (94%) των παιδιών ανταποκρίνονται στα κορτικοστεροειδή εντός 4 εβδομάδων καθημερινής θεραπείας με πρεδνιζόνη. Για τη μείωση του κινδύνου υποτροπής, η πρεδνιζόνη πρέπει να χορηγείται καθημερινά για τουλάχιστον 4 εβδομάδες στο αρχικό επεισόδιο νεφρωσικού συνδρόμου. Σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, ο κίνδυνος υποτροπής ήταν σημαντικά υψηλότερος σε 6 και 12 μήνες μήνες όταν δόθηκε πρεδνιζόνη για διάρκεια 1 μηνός σε σύγκριση συγκριτικά με 2 μήνες (RR 1,46 · 95% CI 1,01-2,12 στους 12 μήνες). Η πρεδνιζόνη μετά από 4 εβδομάδες καθημερινής θεραπείας πρέπει να χορηγείται σε παρ' ημέρα σχήμα και όχι σε 3 διαδοχικές ημέρες την εβδομάδα, με βάση τα ευρήματα μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης που έδειξε ότι η πρώτη επιλογή είχε μικρότερο κίνδυνο υποτροπής. Η παρ' ημέρα έναντι της εφάπαξ ημερήσιας χορήγηση προτείνεται για τη διατήρηση της ύφεσης, δεδομένου ότι η γραμμική ανάπτυξη επηρεάζεται λιγότερο. Παρότι στη Γαλλία χρησιμοποιείται ευρέως, δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποστηρίζουν την χορήγηση υψηλών iv δόσεων μεθυλπρεδνιζολόνης σε ένα παιδί με νεφρωσικό σύνδρομο, όταν δεν έχει επιτευχθεί ύφεση μετά από 4 εβδομάδες καθημερινής αγωγής με κορτικοστεροειδή, πριν θεωρηθεί ότι η νόσος είναι ανθεκτική στα στεροειδή.

3.2: Θεραπεία του υποτροπιάζοντος, ευαίσθητου στα στερεοειδή, νεφρωσικού συνδρόμου με κορτικοστερεοειδή

3.2.1

Θεραπεία με κορτικοστεροειδή των παιδιών με σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου:

3.2.2.1

Προτείνεται οι υποτροπές του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στεροειδή' ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά να θεραπεύονται με καθημερινή δόση πρεδνιζόνης έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση τουλάχιστον για 3 ημέρες, και ακολούθως με παρ΄ημέρα πρεδνιζόνη τουλάχιστον για 3 μήνες. (2D)

3.2.1.2

Προτείνεται μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης, να δοθεί στα παιδιά πρεδνιζόνη σε εφάπαξ δόση παρ' ημέρα (40 mg/m2 ανά δόση ή 1,5 mg/kg ανά δόση: 40 mg το μέγιστο σε εναλλασσόμενες ημέρες) τουλάχιστον για 4 εβδομάδες. (2C)

3.2.2

Θεραπεία με κορτικοστεροειδή των παιδιών με σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου:

3.2.2.1

Προτείνεται οι σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου σε στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά να θεραπεύονται με εφάπαξ ημερήσια δόση πρεδνιζόνης 60 mg/m2 ή 2 mg/kg (μέγιστη δόση τα 60 mg/d) έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση για τουλάχιστον 3 ημέρες. (2D)

3.2.2.2

Προτείνεται μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης, να δοθεί στα παιδιά πρεδνιζόνη σε εφάπαξ δόση παρ' ημέρα (40 mg/m2 ανά δόση ή 1,5 mg/kg ανά δόση: 40 mg το μέγιστο σε εναλλασσόμενες ημέρες) τουλάχιστον για 4 εβδομάδες. (2C)

3.2.2.3

Προτείνεται οι σπάνιες υποτροπές του ευαίσθητου σε στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά να θεραπεύονται με εφάπαξ ημερήσια δόση πρεδνιζόνης 60 mg/m2 ή 2 mg/kg (μέγιστη δόση τα 60 mg/d) έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση για τουλάχιστον 3 ημέρες. (2D)

3.2.2.4

Προτείνεται μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης, να δοθεί στα παιδιά πρεδνιζόνη σε εφάπαξ δόση παρ' ημέρα (40 mg/m2 ανά δόση ή 1,5 mg/kg ανά δόση: 40 mg το μέγιστο σε εναλλασσόμενες ημέρες) τουλάχιστον για 4 εβδομάδες. (2C)

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.2

Πλαίσιο

Τα παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο που ανταποκρίνονται στα κορτικοστεροειδή έχουν πιθανότητα 80-90% να έχουν μία ή περισσότερες υποτροπές., Τα μισά εξ αυτών έχουν σπάνιες υποτροπές και μπορεί να αντιμετωπιστούν με βραχυχρόνια σήματα πρεδνιζόνης. Τα υπόλοιπα παιδιά έχουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο., Ο κίνδυνος για ανάπτυξη συχνών υποτροπών ή εξάρτησης από τα στερεοειδή είναι αυξημένος όσο βραχύτερο είναι το μεσοδιάστημα της πρώτης υποτροπής, μεγαλύτερος ο αριθμός των υποτροπών τους πρώτους 6 μήνες μετά αρχική θεραπεία,, νεότερη η ηλικία στο αρχικό επεισόδιο,, σε αγόρια, παρατεταμένος χρόνος επίτευξη της πρώτης ύφεσης,, όταν υπάρχει λοίμωξη στη πρώτη υποτροπή, και αιματουρία στο αρχικό επεισόδιο. Ο πλέον συνεπής προγνωστικός δείκτης για μια συχνά υποτροπιάζουσα πορεία της νόσου είναι η πρώιμη υποτροπή μετά την αρχική θεραπεία. Οι μελέτες δεν έχουν αξιολογήσει αν οι άλλοι παράγοντες αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για συχνές υποτροπές ή εξάρτηση από τα στεροειδή. Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, και τα παιδιά των οποίων το πρώτο επεισόδιο του ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού σύνδρομου εμφανίστηκε σε νεαρότερη ηλικία έχουν μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα υποτροπής ή 'εξαρτώμενου από τα στερεοειδή' νεφρωσικού συνδρόμου, σε σύγκριση με τα παιδιά με σπάνιες υποτροπές ή εμφάνισης της νόσου σε μεγαλύτερη ηλικία., Τα κορτικοστεροειδή είναι απαραίτητα για την επίτευξη ύφεσης και με τη χορήγηση χαμηλών δόσεων σε παρ' ημέρα σχήμα μπορεί να διατηρηθεί η ύφεση σε ασθενείς με 'συχνά υποτροπιάζον'  ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, χωρίς απαιτείται θεραπεία με παράγοντες πέραν των κορτικοστεροειδών. Η χορήγηση χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδούς σε εφάπαξ ή παρ΄ημέρα σχήμα μπορεί να εξακολουθεί να είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ύφεσης στο  'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο, παρά τη λήψη άλλων πέραν των κορτικοστερεοειδών φαρμάκων.

Αιτιολόγηση

  • Σε παιδιά με σπάνιες υποτροπές του SSNS, κορτικοστεροειδή τα θεραπευτικά σχήματα βασίζονται σε εμπειρικές συστάσεις από το ISKDC και ένα RCT σε παιδιά με FR SSNS. K
  • Σε παιδιά με FR και SD SSNS, υπάρχει χαμηλή ποιότητα στοιχεία ότι η αύξηση της διάρκειας του κορτικοστεροειδούς Η θεραπεία αυξάνει τη διάρκεια της ύφεσης. K
  • Σε παιδιά με SD SSNS, υπάρχουν στοιχεία χαμηλής ποιότητας ότι η αλλαγή παιδιών από εναλλακτική ημέρα σε καθημερινή κορτικοστεροειδή κατά την εμφάνιση λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής. K
  • Σε παιδιά με FR και SD SSNS, υπάρχει πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία που αποδεικνύουν χαμηλή δόση εναλλαγής ημερησίως ή ημερησίως Η θεραπεία με κορτικοστεροειδή μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής.
Χρήση των κορτικοστερεοειδών στις υποτροπές σε παιδιά με σπάνια υποτροπιάζον 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο'

Δεν υπάρχουν μελέτες RCT που να εξετάζουν τα σχήματα υποτροπής με κορτικοστεροειδή σε σπάνια υποτροπιάζοντα SSNS. Στα παιδιά με συχνά υποτροπιάζοντα SSNS, έδειξε το ISKDC ότι ο αριθμός των υποτροπών στους 7 μήνες μετά τη θεραπεία δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των παιδιών που έλαβαν θεραπεία 8 εβδομάδες καθημερινής πρεδνιζόνης σε σύγκριση με την καθημερινή πρεδνιζόνη μέχρι την υποχώρηση που ακολουθείται από 4 εβδομάδες χορήγησης πρεδνιζόνης 3 διαδοχικές ημέρες από τις 7 ημέρες (περαιτέρω υποτροπή κατά 9 μήνες RR 1.07; 95% CI 0.77-1.50) .25 Βάσει αυτών των δεδομένων προτείνουμε ότι τα παιδιά με σπάνια υποτροπιάζοντα SSNS θα πρέπει να λαμβάνουν καθημερινά κορτικοστεροειδή μόνο μέχρι την ύφεση που ακολουθείται από τέσσερα εβδομάδες της εναλλασσόμενης ημέρας πρεδνιζόνης.

Η θεραπεία με κορτικοστερεοειδή των υποτροπών του συχνά υποτροπιάζοντος και του εξαρτώμενου από τα στερεοειδή  'ευαίσθητου στα στερεοειδή νεφρωσικού συνδρόμου' στα παιδιά

Περίπου το 40% των παιδιών με SSNS έχουν FR ή SD SSNS. Ένα απλό RCT σε παιδιά με υποτροπιάζουσα νεφρική σύνδρομο έδειξε ότι ο κίνδυνος υποτροπής στα 12 και 24 μήνες μειώθηκε σημαντικά με τη θεραπεία με πρεδνιζόνη για 7 μήνες σε σύγκριση με 2 μήνες θεραπείας.25 Αυτά τα δεδομένα, και τα δεδομένα σχετικά με τη διάρκεια της πρεδνιζόνης στο αρχικό επεισόδιο του SSNS, δείχνουν ότι είναι εύλογο να αντιμετωπίσουμε ένα παιδί με FR ή SD SSNS με μεγαλύτερα δοσολογικά σχήματα από τα κορτικοστεροειδή προτείνεται για παιδιά που υποτροπιάζουν συχνά. Τρεις RCTs έχουν αποδείξει ότι η ημερήσια δόση πρεδνιζόνης κατά τη διάρκεια της άνω η αναπνευστική οδός και άλλες λοιμώξεις μείωσαν τον κίνδυνο για υποτροπή σε παιδιά με SD SSNS.25,36,37 Για να διατηρηθεί η ύφεση σε παιδιά με SD SSNS, η πρεδνιζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε εναλλασσόμενες ημέρες στο χαμηλότερο πιθανή δόση για τη διατήρηση της ύφεσης. Μια παρατήρηση μελέτη έδειξε ότι η χαμηλή δόση πρεδνιζόνης εναλλασσόμενης ημέρας (μέσος όρος δόση 0,48 mg / kg στις εναλλασσόμενες ημέρες) μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής στο FR SSNS σε σύγκριση με τους ιστορικούς ελέγχους.38 Κατευθυντήριες γραμμές από τη Βρετανική Ένωση Παιδιατρικής Νεφρολογίας συνιστούν τα παιδιά με SD SSNS να λαμβάνουν 0,1-0,5 mg / kg σε εναλλασσόμενες ημέρες για τουλάχιστον 3-6 μήνες πριν από τη μείωση της δόσης.39 Κατευθυντήριες γραμμές της ινδικής ομάδας παιδιατρικής νεφρολογίας συνιστάται η δόση της πρεδνιζόνης να είναι κωνική 0,5-0,7 mg / kg σε εναλλασσόμενες ημέρες ή χαμηλότερες και συνεχίστηκε για 9-18 μήνες με προσεκτική παρακολούθηση των κορτικοστεροειδών τοξικότητας.40 Μία μη ραδιομερισμένη μελέτη σύγκρισης έδειξε ότι η χαμηλή δόση καθημερινής πρεδνιζόνης (0,25 mg / kg) ήταν μεγαλύτερη αποτελεσματική στη διατήρηση της ύφεσης σε σύγκριση με την ιστορική ελέγχους που δεν έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης με α μείωση του ποσοστού υποτροπής από 2,25 ανά ασθενή ετησίως σε 0,5 ανά ασθενή ανά έτος

3.3: Θεραπεία του 'συχνά υποτροπιάζοντος' και του 'εξαρτώμενου από τα στεροειδή' ευαίσθητου στα στεροειδή νεφρωσικού συνδρόμου με παράγοντες εκτός των στεροειδών

3.3.1

Συνιστάται η θεραπεία με παράγοντες εκτός των στεροειδών, των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, που εκδηλώνουν σχετιζόμενες με τα στεροειδή ανεπιθύμητες ενέργειες. (1Β)

3.3.2

Συνιστάται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'συχνά υποτροπιάζον' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β) Προτείνεται η χορήγηση αλκυλιωτικών παραγόντων, κυκλοφωσφαμίδης ή χλωραμβουκίλης, ως εναλλακτικής των κορτικοστεροειδών αγωγής στο 'εξαρτώμενο από τα στεροειδή' ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

3.3.2.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης (2 mg/kg/ημέρα) για 8-12 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 168 mg/kg). (2C)

3.3.2.2

Προτείνεται η έναρξη κυκλοφωσφαμίδης να καθυστερεί έως ότου επιτευχθεί στο παιδί ύφεση με τα κορτικοστεροειδή. (2D)

3.3.2.3

Προτείνεται η χορήγηση χλωραμβουκίλης (0,1-0,2 mg/kg/ημέρα) για 8 εβδομάδες (μέγιστη αθροιστική δόση 11,2 mg/kg) ως εναλλακτική λύση έναντι της κυκλοφωσφαμίδης. (2C)Προτείνουμε να μην δίνονται δεύτερες σειρές αλκυλιωτικών παραγόντων. (2D)

3.3.2.4

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται το σχήμα με αλκυλιωτικούς παράγοντες. (2D)

3.3.3

Συνιστάται η χορήγηση λεβαμιζόλης ως εναλλακτικού των κορτικοστερεοειδών παράγοντα. (1Β)

3.3.3.1

Προτείνεται η χορήγηση λεβαμιζόλης σε δόση 2,5 mg/kg παρ΄ημέρα (2Β) τουλάχιστον για 12 μήνες (2C), καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν όταν διακοπεί η λεβαμισόλη.

3.3.4

Συνιστάται η χορήγηση των αναστολέων καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους, ως εναλλακτικών των κορτικοστερεοειδών παραγόντων. (1Β)

3.3.4.1

Προτείνεται η χορήγηση κυκλοσπορίνης σε δόση 4-5 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις. (2C)

3.3.4.2

Προτείνεται η χορήγηση τακρόλιμους σε δόση 0,1 mg/kg/ημέρα (αρχική δόση) σε δύο διαιρεμένες δόσεις αντί της κυκλοσπορίνης, όταν οι κοσμητικές παρενέργειες της κυκλοσπορίνης δεν είναι αποδεκτές. (2D)

3.3.4.3

Παρακολούθηση των επιπέδων των αναστολέων καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τον περιορισμό της τοξικότητας. (μη βαθμολογημένη)

3.3.4.4

Προτείνεται η χορήγηση των αναστολέων καλσινευρίνης τουλάχιστον για 12 μήνες, καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν μετά τη διακοπή των αναστολέων καλσινευρίνης. (2C)

3.3.5

Προτείνεται η χορήγηση της μυκοφαινολάτης μοφετίλ (MMF) ως εναλλακτικού των κορτικοστεροειδών παράγοντα. (2C)

3.3.5.1

Προτείνεται η χορήγηση μυκοφαινολάτης μοφετίλ (αρχική δόση 1200 mg/m2/ημέρα) σε δύο διαιρεμένες δόσεις τουλάχιστον για 12 μήνες καθώς τα περισσότερα παιδιά θα υποτροπιάσουν μετά τη διακοπή της. (2C)

3.3.6

Προτείνεται το ενδεχόμενο χορήγησης ριτουξιμάμπης να λαμβάνεται υπόψη μόνο σε παιδιά με 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο που έχουν συνεχιζόμενες συχνές υποτροπές παρά τους βέλτιστους συνδυασμούς πρεδνιζόνης και εναλλακτικών φαρμάκων και / ή έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε αυτές τις θεραπείες. (2C)

3.3.7

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η μιζοριμπίνη (mizoribine) ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

3.3.8

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται η αζαθειοπρίνη ως εναλλακτικός των κορτικοστεροειδών παράγοντας σε 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2C)

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.3

Πλαίσιο

Περίπου τα μισά από τα παιδιά με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' που εμφανίζουν υποτροπή αναπτύσσουν 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο'., Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση για τη πλειονότητα των παιδιών με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' χαρακτηρίζεται από τη πλήρη ύφεση της νόσου με την πάροδο του χρόνου και τη διατήρηση φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Κατά συνέπεια ο περιορισμός των μακροχρόνιων δυσμενών επιδράσεων της θεραπείας είναι σημαντικός στόχος. Τα παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' χρειάζονται παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστεροειδή, η οποία συσχετίζεται με σημαντικά αρνητικά αποτελέσματα. συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών της ανάπτυξης, των αλλαγών στη συμπεριφορά, τη παχυσαρκία, το σύνδρομο Cushing, την υπέρταση, τις οφθαλμολογικές διαταραχές, τη μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη και την ελάττωση της οστικής πυκνότητας. Οι δυσμενείς επιδράσεις μπορεί να επιμείνουν και στην ενήλικη ζωή, σε αυτούς που εμφανίζουν υποτροπές και μετά την εφηβεία. Για τη μείωση του κινδύνου δυσμενών επιδράσεων από τα κορτικοστεροειδή, στη θεραπεία των παιδιών με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν άλλοι παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη) και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών περιλαμβάνουν σε ότι αφορά στους αλκυλιωτικούς παράγοντες τον αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης και την υπο-γονιμότητα,, και σε ότι αφορά στους αναστολείς της καλσινευρίνης τη νεφρική δυσλειτουργία και την υπέρταση. Οι αναστολείς της  καλσινευρίνης και το MMF είναι πολύ ακριβότερα από τους άλλους παράγοντες, και αυτό μπορεί να περιορίσει την πρόσβαση σε αυτά σε πολλές χώρες.

Αιτιολόγηση

Σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' και 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο':

  • Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία μέτριας ποιότητας που υποστηρίζουν τη χρήση των αλκυλιωτικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη), της λεμιμισόλης και των αναστολέων της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη, tacrolimus).
  • Υπάρχουν ενδείξεις μέτριας ποιότητας ότι η θεραπεία με κορτικοστεροειδές θα πρέπει να χορηγείται με εφάπαξ ημερήσια δόση τουλάχιστον για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από παρ' ημέρα χορήγηση για 2 έως 5 μήνες.
  • Το αρχικό δοσολογικό σχήμα της θεραπείας με κορτικοστεροειδή βασίζεται στις συστάσεις  της 'Διεθνούς Μελέτης για τη Νεφρική Νόσο στα Παιδιά' (ISKDC), και δεν ορίζεται στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες.

Ερευνητικές συστάσεις

3.4: Ενδείξεις βιοψίας νεφρού

3.4.1

Οι ενδείξεις για πραγματοποίηση βιοψίας νεφρούς σε παιδιά με 'ευαίσθητο στα στεροειδή' νεφρωσικό σύνδρομο είναι (μη βαθμολογημένη):

  • η όψιμη θεραπευτική αποτυχία μετά από αρχική απόκριση στα κορτικοστεροειδή.
  • η ισχυρή υποψία άλλης υποκείμενης ιστοπαθολογικής βλάβης.
  • η επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία σε παιδιά που λαμβάνουν αναστολείς της καλσινευρίνης. 

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.4

Αιτιολόγηση

Η βιοψία των νεφρών ενδείκνυται σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο που δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοστεροειδή μετά μία ή περισσότερες υφέσεις (καθυστερημένη μη ανταπόκριση), για τον προσδιορισμό της υποκείμενης νεφρικής ιστοπαθολογίας. Δεν υπάρχει ένα καθορισμένο ανώτατο ηλικιακό όριο ηλικίας για τη θεραπεία των παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο χωρίς τη πραγματοποίηση νεφρικής βιοψίας, ιδίως στη Βόρεια Ευρώπη και την Ινδία, όπου το 40-50% των εφήβων με νεφρωσικό σύνδρομο έχουν νόσο των ελάχιστων αλλοιώσεων.,, Ωστόσο, σε πληθυσμούς με πολύ υψηλότερο επιπολασμό της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και άλλων παθολογιών, ιδιαίτερα σε Αφρικανικούς ή σε Αφρο-αμερικανικούς πληθυσμούς, είναι λογικό να εξεταστεί η πραγματοποίηση νεφρικής βιοψίας κατά τη διάγνωση του νεφρωσικού συνδρόμου πριν τη χορήγηση θεραπείας. Παρόλο μερικές φορές συνιστάται τα παιδιά με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' θα πρέπει να υποβάλλονται σε ετήσια νεφρική βιοψία εφόσον η θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης συνεχίζεται πέραν των 2 ετών, δεν υπάρχουν στοιχεία που να καθορίζουν αν τα οφέλη των επαναληπτικών βιοψιών υπερβαίνουν τους ενδεχόμενους κινδύνους. Το ενδεχόμενο νεφρικής βιοψίας πρέπει να εξετάζονται σε παιδιά με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία επιμένει μετά τη μείωση της δόσης των αναστολέων της καλσινευρίνης. Δεν ενδείκνυται η διενέργεια νεφρικών βιοψιών, ως ρουτίνα, σε παιδιά με 'συχνά υποτροπιάζον' ή 'εξαρτώμενο από τα στερεοειδή' 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' πριν από τη χρήση παραγόντων πέραν των κορτικοστερεοειδών. Οι μελέτες δείχνουν ότι ο σημαντικότερος προγνωστικός παράγοντας για τη νεφρική επιβίωση στο νεφρωσικό σύνδρομο των παιδιών δεν είναι η νεφρική ιστοπαθολογία αλλά η επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης μετά από χορήγηση οιασδήποτε θεραπείας.

3.5: Ανοσοποίηση παιδιών με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο

3.5.1

Για τη μείωση του κινδύνου σοβαρών λοιμώξεων σε παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (μη βαθμολογημένη):

  • εμβολιάστε τα παιδιά έναντι του πνευμονιοκόκκου,
  • εμβολιάστε ετησίως έναντι της γρίπης τα παιδιά και το οικογενειακό περιβάλλον,
  • αναστείλετε τη χορήγηση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς έως ότου η δόση πρεδνιζόνης μειωθεί κάτω από 1 mg/kg στο καθημερινό σχήμα (20 mg/ημέρα) ή κάτω από 2 mg/kg στο παρ΄ημέρα σχήμα (40 mg/παρ' ημέρα),
  • αντενδείκνυται η χορήγηση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς επί χορήγησης εναλλακτικών των κορτικοστερεοειδών ανοσοκατασταλτικών παραγόντων,
  • ανοσοποιήστε τους υγιείς από το οικογενειακό περιβάλλον με ζωντανά εμβόλια για να ελαχιστοποιήσετε τον κίνδυνο μετάδοσης της λοίμωξης στο ανοσοκατασταλμένο παιδί, αλλά να αποφεύγεται η άμεση έκθεση του παιδιού σε γαστρεντερικές, ουροποιητικές ή αναπνευστικές εκκρίσεις των εμβολιασμένων ατόμων για 3-6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό,
  • σε περίπτωση στενής επαφής με άτομο που νοσεί από ανεμευλογιά δώστε στα μη-ανοσοποιημένα παιδιά που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική αγωγή ανοσοσφαιρίνη έναντι του ιού της ανεμευλογιάς, εάν είναι διαθέσιμη

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 3.5

Αιτιολόγηση

Τα παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πνευμονιοκοκκικής λοίμωξης και θα πρέπει να υποβάλλονται σε πνευμονοκοκκική ανοσοποίηση με το επιφανειακό συζυγές εμβόλιο (7vPCV) και το εμβόλιο πολυσακχαριτών 23 σθενών (23vPPV) σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις για την αρχική και επαναληπτική ανοσοποίηση. Η επάρκεια της απάντησης δεν έχει μελετηθεί στο 7vPCV εμβόλιο σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο. Η ορολογική απάντηση στο 23vPPV δεν διέφερε στα παιδιά με ενεργό νεφρωτσικό σύνδρομο που λάμβαναν υψηλή δόση πρεδνιζόνης (60 mg/m2 ημερησίως) σε σχέση με παιδιά που έλαβαν το εμβόλιο ενώ ήταν σε χαμηλή παρ' ημέρα δόση πρεδνιζόνης. Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα των αντισωμάτων διατηρήθηκαν τουλάχιστον για 36 μήνες. Τα παιδιά με 'ευαίσθητο στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' και το 'στενό' τους οικογενειακό περιβάλλον  θα πρέπει να υποβάλλονται σε ετήσια ανοσοποίηση έναντι της γρίπης.,

Ζωντανά εμβόλια

Τα ζωντανά εμβόλια (ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμευλογιά, ροταϊός) αντενδείκνυνται σε παιδιά που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς ή κυτταροτοξικούς παράγοντες., Η χορήγησή τους θα πρέπει να αναβάλλεται έως:

  • Η δόση της πρεδνιζόνης είναι μικρότερη από 1 mg /kg βάρους ημερησίως (< 20 mg ημερησίως) ή μικρότερη από 2 mg/kg σε παρ' ημέρα χορήγηση (< 40 mg παρ' ημέρα).
  • Παρέλθει ένα τρίμηνο τουλάχιστον από τη διακοπή των κυτταροτοξικών παραγόντων (κυκλοφωσφαμίδη, χλωραμβουκίλη).
  • Παρέλθει ένας μήνας τουλάχιστον από τη διακοπή άλλων ανοσοκατασταλτικών (αναστολείς της καλσινευρίνης, λεβαμιζόλη, MMF).

Τα υγιή αδέλφια και όσοι από το περιβάλλον έχουν στενή επαφή με παιδιά με εξασθενημένη ανοσία θα πρέπει να εμβολιάζεται έναντι της ιλαράς, της παρωτίτιδας, της ερυθράς, της ανεμευλογιάς και του ροταϊού (όπου υποδεικνύεται) για να αποφευχθεί η μόλυνση των παιδιών μειωμένη ανοσία. Ωστόσο, θα πρέπει να αποφεύγεται η άμεση έκθεση των ανοσοκατασταλμένων παιδιών σε γαστρεντερικές, ουροποιητικές ή αναπνευστικές εκκρίσεις των εμβολιασμένων ατόμων για 3-6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό.

Ανοσοποίηση για ανεμευλογιά

Η λοίμωξη από την ανεμευλογιά μπορεί να οδηγήσει απειλητική για τη ζωή νόσο παιδιά που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η ανοσοποίηση είναι ασφαλής και αποτελεσματική σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων όσων λσμβάνουν χαμηλές δόσεις πρεδνιζόνης σε παρ' ημέρα σχήμα.

  • Τα παιδιά με SSNS, που δεν λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς ή κυτταροτοξικούς παράγοντες διαφορετικούς από τις χαμηλές δόσεις ημερησίως ή εναλλακτική ημέρα πρεδνιζόνη, θα πρέπει να προσφέρεται ανεμευλογιά ανοσοποίηση εάν είναι μη ανοσία.90,91
  • Οικογένειες μη νόσων παιδιών με SSNS, οι οποίοι είναι λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, πρέπει να τους ζητηθεί επικοινωνήστε με το γιατρό τους το συντομότερο δυνατόν, εάν το παιδί έρχεται σε στενή επαφή με ένα άλλο παιδί με κοτόπουλο ευλογιά, ή έναν ενήλικα με έρπητα ζωστήρα, έτσι ώστε το παιδί να μπορεί λαμβάνουν ανοσοσφαιρίνη ζωστήρα (εάν υπάρχει) εντός 72 ημερών ώρες έκθεσης.90
  • Το Aciclovir ή η βαλασικλοβίρη θα πρέπει να χορηγούνται σε τα ανοσοκατεσταλμένα παιδιά κατά την έναρξη της ανεμοβλογιάς βλάβες.
Ερευνητικές συστάσεις

Απαιτούνται περαιτέρω πληροφορίες από τα RCTs:

  • Για να προσδιοριστούν οι σχετικές αποτελεσματικότητες αλκυλιωτικών παραγόντων, λεβαμισόλη, MMF, CNIs σε FR και SD SSNS.
  • Για να προσδιοριστούν τα σχετικά οφέλη και οι αρνητικές επιπτώσεις της κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους σε FR και SD SSNS. K Για να προσδιοριστούν τα πρόσθετα οφέλη και κίνδυνοι μυκοφαινολικό οξύ όταν προστίθεται σε CNIs σε SD SSNS.
  • Για να προσδιοριστούν τα πρόσθετα οφέλη και κίνδυνοι rituximab σε σύγκριση ή εκτός από άλλα κτηνιατρικών φαρμάκων σε SS SSNS.

Κεφάλαιο 4: Ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις για τη θεραπεία παιδιά ηλικίας 1 έως 18 ετών με νεφρωσικό σύνδρομο, ποιος δεν επιτυγχάνουν πλήρη ύφεση με θεραπεία με κορτικοστεροειδή, δηλ. SRNS. Αυτό το κεφάλαιο δεν ισχύει για τα παιδιά με SRNS κάτω του 1 έτους, ούτε το SRNS λόγω ιστολογικών μορφών άλλης σπειραματικής βλάβης από MCD, MPGN ή FSGS. Οι επιπτώσεις στο κόστος για την παγκόσμια εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής αντιμετωπίζονται στο Κεφάλαιο 2.

4.1: Αξιολόγηση των παιδιών με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

4.1.1

Προτείνεται να έχει δοθεί θεραπεία με κορτικοστεροειδή τουλάχιστον επί 8 εβδομάδες ώστε να τεκμηριωθεί η αντίσταση στα στεροειδή. (2D)

4.1.2

Για την αξιολόγηση του παιδιού με ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο απαιτούνται τα ακόλουθα (μη βαθμολογημένο):

  • μια διαγνωστική βιοψία νεφρού,
  • αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας με GFR ή eGFR,
  • ποσοτικοποίηση της νεφρικής απέκκρισης πρωτεΐνης

Αναλυτικές πληροφορίες για την οδηγία 4.1

Πλαίσιο

{field 172}

Το 'ανθεκτικό στα στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο' γενικά, και ειδικότερα η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνη, συνδέεται με ένα 50% κίνδυνο για τελικό στάδιο νεφρικής νόσου εντός 5 ετών από τη διάγνωση εάν δεν επιτευχθεί μερική ή πλήρης ύφεση. Το επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο σχετίζεται με προβληματική ποιότητα ζωής, θρομβοεμβολικά επεισόδια, υπέρταση, περιτονίτιδα και άλλες σοβαρές λοιμώξεις, επίμονη δυσλιπιδαιμία, και θάνατο.,,,,, Τα παιδιά που φτάνουν σε τελικό στάδιο νεφρικής νόσου έχουν πολύ μειωμένο προσδόκιμο ζωής, 19 χρόνια κατά μέσο όρο μετά την έναρξη αιμοκάθαρσης και περίπου 40 χρόνια μετά από νεφρική μεταμόσχευση.

Το σωρευτικό βάρος των συνεχιζόμενων σχετικών με την ασθένεια επιπλοκών πρέπει να μετριέται σε σχέση με την πιθανή φαρμακευτική αγωγή τοξικότητας λόγω κορτικοστεροειδών και άλλων ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Αυτά τα θέματα συζητούνται στο Κεφάλαιο 3, SSNS και στο Κεφάλαιο 1, Εισαγωγή. Το πιθανό όφελος της θεραπείας είναι η θεραπεία της νόσου, τον έλεγχο του νεφρωσικού συνδρόμου και / ή την επιβράδυνση του πρόοδο στο ESRD. Υπάρχουν φορές που ο νεφρολόγος, με την οικογένεια ή τους φροντιστές του παιδιού, θα πρέπει να αποδεχτεί ότι α έφθασε το σημείο της ματαιότητας, χαρακτηριζόμενο από αδιόρατο και προοδευτική απώλεια νεφρικής λειτουργίας, αντίσταση σε θεραπευτικές αγωγές πολλαπλών φαρμάκων ή ανησυχία για συσσωρευμένη φαρμακευτική αγωγή τοξικότητας.

Το πιθανό όφελος από τη θεραπεία περιλαμβάνει τη θεραπεία της νόσου, τον έλεγχο του νεφρωσικού συνδρόμου ή / και την επιβράδυνση του προόδου προς το ΕΣΑΑ. Υπάρχουν φορές που ο νεφρολόγος, με την οικογένεια του παιδιού ή τους φροντιστές, θα πρέπει να αποδεχτεί ότι α έχει επιτευχθεί σημείο ματαιότητας, που χαρακτηρίζεται από αδιάκοπη και προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, αντίσταση στο θεραπευτικές αγωγές πολλαπλών φαρμάκων ή ανησυχία για συσσωρευμένη τοξικότητα που σχετίζεται με φάρμακα.

Ερμηνεία

  • Η διαχείριση των παιδιών με SRNS απαιτεί επιβεβαίωση της αντοχής στα κορτικοστεροειδή, που συνήθως ορίζεται από το μη απόκριση στην προφορική πρεδνιζόνη ή πρεδνιζολόνη * για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. Η βιοψία των νεφρών είναι απαραίτητη για να αποκλειστούν δευτερογενείς αιτίες νεφρωσικό σύνδρομο και να αξιολογήσει την έκταση του παρενθέματος και σπειραματική ίνωση.
  • Νεφρική λειτουργία, μετρούμενη με eGFR, κατά την παρουσίαση και η χειροτέρευση του χρόνου συνδέεται με τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο για νεφρική ανεπάρκεια.
  • Η ποσοτικοποίηση της πρωτεϊνουρίας είναι απαραίτητη, καθώς αυτό παρέχει τη σύγκριση για επακόλουθη ανταπόκριση στη θεραπεία.
Αντίσταση στα στερεοειδή

Η ελάχιστη απαίτηση της έκθεσης με κορτικοστεροειδή να οριστεί η αντίσταση παραμένει ασαφής. Παραλλαγές στον ορισμό του SRNS δημιουργούν δυσκολίες στη σύγκριση των θεραπευτικών δοκιμασιών. Με βάση η Διεθνής Μελέτη της Νόσου των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC), Το 95% των παιδιών με SSNS θα επιδείξει ψήφισμα - πρωτεϊνουρία με 4 εβδομάδες ημερήσιας θεραπείας με κορτικοστεροειδή και - 100% μετά από άλλες 3 εβδομάδες θεραπείας εναλλακτικής ημέρας.27 Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αναφέρει επιπρόσθετες υποχωρήσεις μετά από μία εκτεταμένη έκθεση σε στεροειδή σε έλεγχο χαμηλής δόσης πρεδνιζόνης βραχίονες εντός RCT και μετά από υψηλές δόσεις ί.ν. ή από του στόματος κορτικοστεροειδή σε μελέτες παρατήρησης.97,98 Δεν είναι σαφές εάν αυτές οι καθυστερημένες αποκρίσεις οφείλονται στην εκτεταμένη έκθεση σε κορτικοστεροειδή, μια καθυστερημένη επίδραση προηγούμενης θεραπείας ή φυσικού ιστορικού της ασθένειας. Ως εκ τούτου, έχουμε επιλέξει να χρησιμοποιήσουμε ένα από τα κοινά χρησιμοποιήθηκαν ορισμοί της αντίστασης, δηλ. μια ελάχιστη έκθεση του 8 εβδομάδες πρεδνιζόνης 2 mg / kg / ημέρα ή 60 mg / m2 / d για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg / kg ή 40 mg / m2 ανά δόση εναλλακτικής ημέρας για 4 εβδομάδες. 99 Σε αυτό το σημείο, η αντοχή στα στεροειδή υπαγορεύει απαίτηση για βιοψία νεφρών για τον προσδιορισμό της ιστοπαθολογίας. Τα στεροειδή μπορούν να συνεχιστούν για επιπλέον 4 εβδομάδες, συνολικά 12 εβδομάδες, ενώ αναμένονται αποτελέσματα ιστοπαθολογίας.

Νεφρική βιοψία

Η ελάχιστη απαίτηση της έκθεσης με κορτικοστεροειδή να οριστεί η αντίσταση παραμένει ασαφής. Παραλλαγές στον ορισμό του SRNS δημιουργούν δυσκολίες στη σύγκριση των θεραπευτικών δοκιμασιών. Με βάση η Διεθνής Μελέτη της Νόσου των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC), Το 95% των παιδιών με SSNS θα επιδείξει ψήφισμα - πρωτεϊνουρία με 4 εβδομάδες ημερήσιας θεραπείας με κορτικοστεροειδή και - 100% μετά από άλλες 3 εβδομάδες θεραπείας εναλλακτικής ημέρας.27 Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αναφέρει επιπρόσθετες υποχωρήσεις μετά από μία εκτεταμένη έκθεση σε στεροειδή σε έλεγχο χαμηλής δόσης πρεδνιζόνης βραχίονες εντός RCT και μετά από υψηλές δόσεις ί.ν. ή από του στόματος κορτικοστεροειδή σε μελέτες παρατήρησης.97,98 Δεν είναι σαφές εάν αυτές οι καθυστερημένες αποκρίσεις οφείλονται στην εκτεταμένη έκθεση σε κορτικοστεροειδή, μια καθυστερημένη επίδραση προηγούμενης θεραπείας ή φυσικού ιστορικού της ασθένειας. Ως εκ τούτου, έχουμε επιλέξει να χρησιμοποιήσουμε ένα από τα κοινά χρησιμοποιήθηκαν ορισμοί της αντίστασης, δηλ. μια ελάχιστη έκθεση του 8 εβδομάδες πρεδνιζόνης 2 mg / kg / ημέρα ή 60 mg / m2 / d για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg / kg ή 40 mg / m2 ανά δόση εναλλακτικής ημέρας για 4 εβδομάδες. 99 Σε αυτό το σημείο, η αντοχή στα στεροειδή υπαγορεύει απαίτηση για βιοψία νεφρών για τον προσδιορισμό της ιστοπαθολογίας. Τα στεροειδή μπορούν να συνεχιστούν για επιπλέον 4 εβδομάδες, συνολικά 12 εβδομάδες, ενώ αναμένονται αποτελέσματα ιστοπαθολογίας.

Εργαστηριακή αξιολόγηση

Η ελάχιστη απαίτηση της έκθεσης με κορτικοστεροειδή να οριστεί η αντίσταση παραμένει ασαφής. Παραλλαγές στον ορισμό του SRNS δημιουργούν δυσκολίες στη σύγκριση των θεραπευτικών δοκιμασιών. Με βάση η Διεθνής Μελέτη της Νόσου των Νεφρών στα Παιδιά (ISKDC), Το 95% των παιδιών με SSNS θα επιδείξει ψήφισμα - πρωτεϊνουρία με 4 εβδομάδες ημερήσιας θεραπείας με κορτικοστεροειδή και - 100% μετά από άλλες 3 εβδομάδες θεραπείας εναλλακτικής ημέρας.27 Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αναφέρει επιπρόσθετες υποχωρήσεις μετά από μία εκτεταμένη έκθεση σε στεροειδή σε έλεγχο χαμηλής δόσης πρεδνιζόνης βραχίονες εντός RCT και μετά από υψηλές δόσεις ί.ν. ή από του στόματος κορτικοστεροειδή σε μελέτες παρατήρησης.97,98 Δεν είναι σαφές εάν αυτές οι καθυστερημένες αποκρίσεις οφείλονται στην εκτεταμένη έκθεση σε κορτικοστεροειδή, μια καθυστερημένη επίδραση προηγούμενης θεραπείας ή φυσικού ιστορικού της ασθένειας. Ως εκ τούτου, έχουμε επιλέξει να χρησιμοποιήσουμε ένα από τα κοινά χρησιμοποιήθηκαν ορισμοί της αντίστασης, δηλ. μια ελάχιστη έκθεση του 8 εβδομάδες πρεδνιζόνης 2 mg / kg / ημέρα ή 60 mg / m2 / d για 4 εβδομάδες ακολουθούμενη από 1,5 mg / kg ή 40 mg / m2 ανά δόση εναλλακτικής ημέρας για 4 εβδομάδες. 99 Σε αυτό το σημείο, η αντοχή στα στεροειδή υπαγορεύει απαίτηση για βιοψία νεφρών για τον προσδιορισμό της ιστοπαθολογίας. Τα στεροειδή μπορούν να συνεχιστούν για επιπλέον 4 εβδομάδες, συνολικά 12 εβδομάδες, ενώ αναμένονται αποτελέσματα ιστοπαθολογίας.

4.2: Θεραπευτικές συστάσεις για το ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο

4.2.1

Συνιστάται η χρήση αναστολέα της καλσινευρίνης (CNI) ως αρχική θεραπεία για παιδιά με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β)

4.2.1.1

Προτείνεται η συνέχιση της θεραπείας με CNI για τουλάχιστον 6 μήνες και στη συνέχεια να σταματήσει εάν δεν επιτευχθεί μερική ή πλήρης μείωση της πρωτεϊνουρίας. (2C)

4.2.1.2

Προτείνεται η χορήγηση των αναστολέων της καλσινευρίνης τουλάχιστον για 12 μήνες όταν επιτυγχάνεται τουλάχιστον μερική ύφεση στους 6 μήνες. (2C)

4.2.1.3

Συνιστάται η συγχορήγηση χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδούς με τον αναστολέα της καλσινευρίνης. (2D)

4.2.2

Συνιστάται θεραπεία με ACE-I ή ARBs για παιδιά με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (1Β)

4.2.3

Σε παιδιά που δεν επιτυγχάνουν ύφεση με θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης:

4.2.3.1

Προτείνεται να εξεταστεί η χορήγηση μυκοφαινολικού μοφετίλ (2D), υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών (2D) ή συνδυασμός αυτών των παραγόντων (2D) σε παιδιά που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ύφεση με αναστολέα της καλσινευρίνης και κορτικοστεροειδή

4.2.3.2

Προτείνεται να μην χορηγείται κυκλοφωσφαμίδη σε παιδιά με με ανθεκτικό σε στερεοειδή νεφρωσικό σύνδρομο. (2Β)

4.2.4

Σε ασθενείς με υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου μετά από πλήρη ύφεση, προτείνεται η επαναχορήγηση αγωγής χρησιμοποιώντας οποιαδήποτε από τις ακόλουθες επιλογές: (2C)

  • κορτικοστεροειδή από του στόματος (2D),
  • επιστροφή στο προηγούμενο επιτυχή ανοσοκατασταλτικό παράγοντα (2D),
  • έναν άλλο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα για την ελαχιστοποίηση της πιθανής αθροιστικής τοξικότητας (2D).

Κεφάλαιο 5: Νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες με MCD. Οι επιπτώσεις στο κόστος για την παγκόσμια εφαρμογή της αυτή η κατευθυντήρια γραμμή εξετάζεται στο Κεφάλαιο 2.

5.1: Θεραπεία του αρχικού επεισοδίου της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες

5.1.1

Συνιστάται η χορήγηση κορτικοστεροειδών ως αρχική θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου. (1C)

5.1.2

Προτείνεται η χορήγηση πρεδνιζόνης ή πρεδνιζολόνης* σε καθημερινή εφάπαξ δόση 1 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) ή σε παρ΄ημέρα εφάπαξ δόση 2 mg/kg (μέγιστη δόση 120 mg). (2C)

5.1.3

Προτείνεται να διατηρηθεί η αρχική υψηλή δόση κορτικοστεροειδών, αν είναι ανεκτή, για ελάχιστο χρονικό διάστημα 4 εβδομάδων εάν επιτευχθεί πλήρης ύφεση και για μέγιστο χρόνικό διάστημα 16 εβδομάδων εάν δεν επιτευχθεί πλήρης ύφεση. (2C)

5.1.4

Σε ασθενείς που εμφανίζουν ύφεση, προτείνεται τα κορτικοστεροειδή να μειώνονται αργά εντός χρονικού διαστήματος έως και 6 μηνών μετά την επίτευξη της ύφεσης. (2D)

5.1.5

Σε ασθενείς με σχετικές αντενδείξεις ή δυσανεξία στις υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (για παράδειγμα, μη ελεγχόμενος διαβήτης, ψυχιατρικές παθήσεις, σοβαρή οστεοπόρωση) προτείνεται από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη ή ανασολείς της καλσινευρίνης όπως συζητείται στη συχνά υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων. (2D)

5.1.6

Προτείνεται στις σπάνιες υποτροπές η χρησιμοποίηση της ίδιας αρχικής δόσης και της διάρκειας αγωγής με κορτικοστεροειδή, όπως περιγράφεται στις συστάσεις 5.1.2, 5.1.3 και 5.1.4. (2D)

5.2: Συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στερεοειδή νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων

5.2.1

Προτείνεται από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη 2-2,5 mg/kg/ημέρα για 8 εβδομάδες. (2C)

5.2.2

Προτείνεται αναστολέας της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη 3-5 mg/kg/ημέρα ή τακρόλιμους 0,05-0,1 mg/kg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις) για 1-2 χρόνια για τους ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στερεοειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που έχουν υποτροπιάσει παρά την κυκλοφωσφαμίδη ή για άτομα που επιθυμούν να διατηρησουν τη γονιμότητά τους. (2C)

5.2.3

Προτείνεται αναστολέας της καλσινευρίνης (κυκλοσπορίνη 3-5 mg/kg/ημέρα ή τακρόλιμους 0,05-0,1 mg/kg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις) για 1-2 χρόνια για τους ασθενείς με συχνά υποτροπιάζουσα / εξαρτώμενη από τα στερεοειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που έχουν υποτροπιάσει παρά την κυκλοφωσφαμίδη ή για άτομα που επιθυμούν να διατηρησουν τη γονιμότητά τους. (2C)

5.3: Ανθεκτική στα στεροειδή νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων

5.3.1

Επαναξιολογήστε τους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί σε κορτικοστεροειδή για άλλες αιτίες νεφρωσικού συνδρόμου. (μη βαθμολογημένη)

Κεφάλαιο 6: Ιδιοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση στους ενήλικες

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες με αποδεδειγμένη με βιοψία, ιδιοπαθή FSGS. Οι επιπτώσεις στο κόστος για την παγκόσμια εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής αντιμετωπίζονται στο Κεφάλαιο 2.

6.1: Αρχική αξιολόγηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

6.1.1

Πραγματοποιείστε διεξοδική αξιολόγηση για τον αποκλεισμό των δευτεροπαθών μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. (μη βαθμολογημένη)

6.1.2

Μην διεξάγετε συστηματικά γενετικές εξετάσεις. (μη βαθμολογημένη)

6.2: Αρχική θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

6.2.1

Συνιστάται να εξετάζεται η χρήση κορτικοστεροειδών και ανοσοκατασταλτικής αγωγής μόνο στην ιδιοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που εκδηλώνεται κλινικά με νεφρωσικό σύνδρομο. (1C)

6.2.2

Προτείνεται η χορήγηση πρεδνιζόνης* σε καθημερινή εφάπαξ δόση 1 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg) ή παρ΄ημέρα εφάπαξ δόση 2 mg/kg (μέγιστη δόση 120 mg). (2C)

6.2.3

Προτείνεται η αρχική υψηλή δόση κορτικοστεροειδών να χορηγείται τουλάχιστον για 4 εβδομάδες· συνέχιση της υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών, για μέγιστο χρονικό διάστημα 16 εβδομάδες, έως ότου είναι ανεκτή ή έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση (όποιο από τα δύο ενδεχόμενα συμβεί νωρίτερα). (2D)

6.2.4

Προτείνεται η σταδιακή μείωση των κορτικοστεροειδών να γίνεται αργά σε χρονικό διάστημα 6 μηνών μετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης. (2D)

6.2.5

Προτείνεται να εξετάζονται ως θεραπεία πρώτης γραμμής οι αναστολείς της καλσινευρίνης σε ασθενείς με σχετικές αντενδείξεις ή δυσανεξία στις υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (για παράδειγμα: μη ελεγχόμενος διαβήτης, ψυχιατρικές παθήσεις, σοβαρή οστεοπόρωση). (2D)

6.3: Θεραπεία της υποτροπής

6.3.1

Προτείνουμε ότι η υποτροπή του νεφρωσικού συνδρόμου αντιμετωπίζεται σύμφωνα με τις συστάσεις για υποτροπιάζοντα MCD σε ενήλικες (βλ. κεφάλαια 5.1 και 5.2). (2D)

6.4: Θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

6.4.1

Στην ανθεκτική σε στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση προτείνεται η χορήγηση κυκλοσπορίνης 3-5 mg/kg/ημέρα σε διαιρεμένες δόσεις τουλάχιστον για 4-6 μήνες. (2Β)

6.4.2

Εάν υπάρχει μερική ή πλήρης ύφεση, προτείνεται η συνέχιση της θεραπείας με κυκλοσπορίνη τουλάχιστον 12 μήνες, ακολουθούμενη από αργή μείωση. (2D)

6.4.3

Προτείνεται σε ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή εδτιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, οι οποίοι δεν ανέχονται κυκλοσπορίνη, να χορηγείται θεραπεία με συνδυασμό μυκοφαινολάτης μοφετίλ και υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης. (2C)

Κεφάλαιο 7: Ιδιοπαθής μεμβρανώδης νεφροπάθεια

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει τις συστάσεις θεραπείας για τους ασθενείς με αποδεδειγμένη με βιοψία μεμβρανώδη νεφροπάθεια (MN) που πιστεύεται ότι είναι άγνωστης αιτίας (IMN). Η θεραπεία του οι δευτερογενείς μορφές MN δεν θα καλύπτονται σε αυτό το κεφάλαιο, εκτός από τα MN που σχετίζονται με την ηπατίτιδα Β και C. Το κόστος οι συνέπειες για την παγκόσμια εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής είναι αναφέρεται στο Κεφάλαιο 2.

7.1: Αξιολόγηση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

7.1.1

Προγραμματίστε τον κατάλληλο έλεγχο για τον αποκλεισμό των δευτεροπαθών αιτίων σε όλες τις περιπτώσεις επιβεβαιωμένης με βιοψία μεμβρανώδους νεφροπάθειας. (μη βαθμολογημένη)

7.2: Επιλογή ενήλικων ασθενών με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια για θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (δείτε την οδηγία 7.8 για συστάσεις για παιδιά με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια).

7.2.1

Συνιστάται η αρχική θεραπεία να δίνεται μόνο σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και εφόσον πληρείται τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες προϋποθέσεις:

  • η νεφρική απέκκριση πρωτεΐνης να υπερβαίνει τα 4 g/ημέρα και να παραμένει σε ποσοστό άνω του 50% της αρχικής τιμής και να μην ελαττώνεται σταδιακά με τη χορηγούμενη αντιυπερτασική και αντι-πρωτεϊνική αγωγή (βλέπε Κεφάλαιο 1) σε ένα χρονικό διάστημα παρατήρησης τουλάχιστον 6 μηνών. (1Β),
  • η παρουσία σοβαρών, που προκαλούν ανικανότητα, ή απειλούν τη ζωή, συμπτωμάτων που σχετίζονται με το νεφρωσικό σύνδρομο, (1C),
  • η αύξηση της κρεατινίνης ορού κατά 30% ή περισσότερο εντός 6 έως 12 μηνών από τη διάγνωση, χωρίς όμως ελάττωση του eGFR κάτω από 25-30 ml/min/1,73m2, και εφόσον αυτή η μεταβολή δεν εξηγείται από επιπροστιθέμενες επιπλοκές. (2C)
7.2.2

Μην χρησιμοποιείτε ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού επίμονα >3,5 mg/dl (>309 mmol/l) (ή eGFR <30 ml/min/1,73 m2) και μείωση του μεγέθους των νεφρών από το υπερηχογράφημα, ή σε αυτούς με συνυπάρχουσες σοβαρές ή δυνητικά απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. (μη βαθμολογημένη)

7.3: Αρχική θεραπεία της μεμβρανώδους νεφροπάθειας

7.3.1

Συνιστάται ως αρχική θεραπεία η χορήγηση 6-μηνου σχήματος εναλλασσόμενων μηνιαίων κύκλων κορτικοστεροειδών από το στόμα και ενδοφλέβια, με αλκυλιωτικούς παράγοντες από το στόμα (δείτε τον πίνακα 15). (1Β)

7.3.2

Προτείνεται να προτιμάται στην αρχική θεραπεία η κυκλοφωσφαμίδη έναντι της χλωραμβουκίλης. (2Β)

7.3.3

Μετά την ολοκλήρωση αυτού του σχήματος, συνιστάται οι ασθενείς να αντιμετωπίζονται συντηρητικά τουλάχιστον για 6 μήνες πριν αποτιμηθεί, σε περίπτωση που δεν υπάρχει ύφεση, ως ανεπιτυχής η θεραπεία, εκτός εάν επιδεινωθεί η νεφρική λειτουργία ή υπάρξουν σοβαρά, αναπηρικά ή δυνητικά απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα που σχετίζονται με το νεφρωσικό σύνδρομο (Βλέπε επίσης την οδηγία 7.2.1). (1C)

7.3.4

Πραγματοποιείστε επαναληπτική βιοψία νεφρού μόνο εάν ο ασθενής επιδεινώνει ταχέως τη νεφρική λειτουργία (διπλασιασμός της κρεατινίνης ορού σε διάστημα παρατήρησης 1-2 μηνών) επί απουσίας μαζικής πρωτεϊνουρίας (415 g/ημέρα). (μη βαθμολογημένη)

7.3.5

Προσαρμόστε τη δόση της κυκλοφωσφαμίδης ή της χλωραμβουκίλης ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και το eGFR. (μη βαθμολογημένη)

7.3.6

Προτείνεται ότι η συνεχής καθημερινή (μη-κυκλική) χρήση αλκυλιωτικών παραγόντων από του στόματος μπορεί να είναι επίσης αποτελεσματική, αλλά ενδεχομένως συνδυάζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο τοξικότητας, ιδιαίτερα όταν χορηγείται για > 6 μήνες. (2C)

7.4: Εναλλακτικά σχήματα για την αρχική θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας: θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης

7.4.1

Συνιστάται η χρήση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών σε ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια για χορήγηση αρχικής θεραπείας (όπως περιγράφεται στη σύσταση 7.2.1), αλλά επιλέγουν να μην λάβουν το κυκλικό σχήμα κορτικοστεροειδούς / αλκυλιωτικού παράγοντα, ή σε αυτούς με αντενδείξεις για αυτό το σχήμα (βλέπε Πίνακα 18 για τις συγκεκριμένες συστάσεις για τη δοσολογία κατά τη διάρκεια της θεραπείας). (1C)

7.4.2

Προτείνεται η διακοπή των αναστολέων της καλσινευρίνης σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν πλήρη ή μερική ύφεση μετά από 6 μήνες θεραπείας. (2C)

7.4.3

Προτείνεται η δόση του αναστολέα της καλσινευρίνης να μειώνεται περίπου 50% της αρχικής δοσολογίας σε μεσοδιαστήματα 4-8 εβδομάδων, υπό την προϋπόθεση ότι διατηρείται η ύφεση και δεν παρατηρείται νεφροτοξικότητα σχετιζόμενη με αναστολέα της καλσινευρίνης και να συνεχίζεται η αγωγή τουλάχιστον για 12 μήνες. (2C)

7.4.4

Να γίνεται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων του αναστολέα της καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου θεραπείας και κάθε φορά που υπάρχει ανεξήγητη αύξηση της κρεατινίνης ορού (> 20%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. (μη βαθμολογημένη) (βλέπε τον πίνακα 18 για τις συγκεκριμένες συστάσεις δοσολογίας των σχημάτων με βάση τους αναστολείς της καλσινευρίνης.)

7.5: Σχήματα που δεν συνιστώνται ή δεν προτείνονται για την αρχική θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας

7.5.1

Συνιστάται να μη χρησιμοποιείται μονοθεραπεία με κορτικοστεροειδή ως αρχική θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. (1Β)

7.5.2

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται μονοθεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετιλ ως αρχική θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας. (2C)

7.6: Θεραπεία της ανθεκτικής στη συνιστώμενη αρχική θεραπεία ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας

7.6.1

Προτείνεται οι ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια ανθεκτική στην αρχική θεραπεία με κυκλικό σχήμα αλκυλιωτικού παράγοντα / στεροειδούς να υποβληθούν σε θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης. (2C)

7.6.2

Προτείνεται οι ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια ανθεκτική στην αρχική θεραπεία με αναστολέα της καλσινευρίνης να υποβληθούν σε θεραπεία με αλκυλιωτικό παράγοντα / στεροειδή. (2C)

7.7: Θεραπεία των υποτροπών του νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια

7.7.1

Προτείνεται οι υποτροπές του νεφρωσικού συνδρόμου στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια να αντιμετωπίζονται με την επανάληψη της ίδιας αγωγής που οδήγησε στην αρχική ύφεση. (2D)

7.7.2

Προτείνεται εφόσον χρησιμοποιήθηκε 6-μηνο κυκλικό σχήμα κορτικοστεροειδούς / αλκυλιωτικού παράγοντα για την αρχική θεραπεία (βλέπε οδηγία 7.3.1), το σχήμα να επαναληφθεί μόνο μία φορά για τη θεραπεία υποτροπής. (2Β)

7.8: Θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας στα παιδιά

7.8.1

Προτείνεται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας στα παιδιά να ακολουθούνται οι συστάσεις θεραπείας της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας σε ενήλικες (βλέπε οδηγίες 7.2.1 και 7.3.1).

7.8.2

Προτείνεται να μην επαναλαμβάνεται το κυκλικο σχήμα κορτικοστεροειδούς / αλκυλιωτικού παράγοντα στα παιδιά. (2D)

7.9: Προφυλακτική χρήση αντιπηκτικών στην ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια

7.9.1

Προτείνεται σε ασθενείς με ιδιοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο, που παρουσιάζουν σημαντική μείωση της αλβουμίνης στον ορό (< 2,5 g/dl [< 25 g/l] και πρόσθετους κινδύνους για θρόμβωση, να δίνεται προφυλακτική αντιπηκτική θεραπεία, χρησιμοποιώντας βαρφαρίνη από το στόμα. (2C)

Κεφάλαιο 8: Ιδιοπαθής μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για το MPGN που πιστεύεται ότι είναι άγνωστης αιτίας (ιδιοπαθής MPGN) σε ενήλικες και παιδιά. Οι επιπτώσεις στο κόστος για το παγκόσμιο εφαρμογή της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο Κεφάλαιο 2.

8.1: Αξιολόγηση της μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας

8.1.1

Αξιολογήστε τους ασθενείς με πρότυπο μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας στο οπτικό μικροκόπιο για υποκείμενες νόσους πριν εξετάσετε τη χορήγηση συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος (βλέπε πίνακα 20). (μη βαθμολογημένη)

8.2: Θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας

8.2.1

Προτείνεται σε ενήλικες ή παιδιά με εικαζόμενη ιδιοπαθή μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, που συνδυάζεται με εικόνα νεφρωσικού συνδρόμου και επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία, η χορήγηση από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης ή MMF σε συνδυασμό με χαμηλή δόση κορτικοστεροειδών, καθημερινά ή παρ΄ημέρα, και ολοκλήρωση της αρχικής θεραπείας σε λιγότερο από 6 μήνες. (2D)

Κεφάλαιο 9: Σχετιζόμενη με λοιμώξεις σπειραματονεφρίτιδα

Κεφάλαιο 10: IgA νεφροπάθεια

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις για θεραπεία για πρωταρχικό IgAN. Η δευτερογενής IgAN δεν θα συζητηθεί. Το κόστος οι συνέπειες για την παγκόσμια εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής είναι αναφέρεται στο Κεφάλαιο 2.

10.1: Αρχική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του κινδύνου εξέλιξης της νεφρικής νόσου

10.1.1

Ελέγξτε όλους τους ασθενείς με αποδεδειγμένη με βιοψία IgA νεφροπάθεια για δευτερογενείς αιτίες IgA νεφροπάθειας. (μη βαθμολογημένη)

10.1.2

Καθορίστε τον κίνδυνο εξέλιξης σε όλες τις περιπτώσεις με αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας, της αρτηριακής πίεσης και του eGFR κατά τη στιγμή της διάγνωσης και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. (μη βαθμολογημένη)

10.1.3

Τα ιστοποθολογικά χαρκτηριστικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την εκτίμηση της πρόγνωσης. (μη βαθμολογημένη)

10.2: Αντιπρωτεϊνουρική και αντιυπερτασική θεραπεία

10.2.1

Συνιστάται μακροχρόνια αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ACE-i) ή ARB όταν η πρωτεϊνουρία είναι > 1 g/d, με αύξηση της τιτλοποίησης του φαρμάκου ανάλογα με την αρτηριακή πίεση. (1Β)

10.2.2

Προτείνουμε θεραπεία ACE-I ή ARB αν η πρωτεϊνουρία είναι μεταξύ 0,5 και 1 g / d (σε παιδιά, μεταξύ 0,5 και 1 g / d ανά 1,73 m2 ). (2D)

10.2.3

Προτείνουμε την τιτλοποίηση του ACE-I ή του ARB προς τα άνω, μέχρι την ανοχή για την επίτευξη πρωτεϊνουρίας o1 g / d. (2C)

10.2.4

Σε IgAN, χρησιμοποιήστε στόχους θεραπείας της αρτηριακής πίεσης ο130 / 80 mm Hg σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία o1 g / d και o125 / 75 mm Hg όταν αρχικά η πρωτεϊνουρία είναι 41 g / d (βλέπε κεφάλαιο 2). (Δεν Βαθμολογημένο)

10.3: Κορτικοστεροειδή

10.3.1

Προτείνεται οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1g/d, παρά την βελτιστοποιημένη υποστηρικτική αγωγή 3-6 μηνών (συμπεριλαμβανομένψν του ACE-I ή ARBs και της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης) και GFR > 50 ml/min/1,73 m2, να υποβάλλονται σε 6-μηνη αγωγή με κορτικοστεροειδή. (2C)

10.4: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, MMF, κυκλοσπορίνη)

10.4.1

Προτείνεται να μη συνδυάζονται στην αγωγή, των ασθενών με IgA νεφροπάθεια, τα κορτικοστεροειδή με τη κυκλοφωσφαμίδη ή την αζαθειοπρίνη  (εκτός εάν υπάρχει μηνοειδική IgAN με ταχέως επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία · βλέπε οδηγία 10.6.3). (2D)

10.4.2

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται ανοσοκατασταλτική αγωγή σε ασθενείς με GFR < 30 ml/min/1,73 m2 εκτός αν υπάρχει μηνοειδική IgAN με ταχέως επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία (βλέπε Ενότητα 10.6). (2C)

10.4.3

Προτείνεται να μην χρησιμοποιείται το MMF στην IgA νεφροπάθεια. (2C)

10.5: Άλλες θεραπείες

10.5.1

Θεραπεία με ιχθυέλαιο

10.5.1.1

Προτείνεται η χορήγηση ιχθυελαίου για τη θεραπεία της IgA νεφροπάθειας με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1g/d, παρά την βελτιστοποιημένη υποστηρικτική αγωγή για 3-6 μήνες (συμπεριλαμβανομένων των ACE-i ή ARBs και της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης). (2D)

10.5.2

Αντι-αιμοπεταλιακοί παράγοντες

10.5.2.1

Προτείνεται να μην χρησιμοποιούνται αντιαιμοπεταλιακοί παράγονρες στη θεραπεία της IgA νεφροπάθειας. (2C))

10.5.3

Αμυγδαλεκτομή

10.5.3.1

Προτείνεται να μην γίνεται αμυγδαλεκτομή για την IgA νεφροπάθεια (2C)

10.6: Άτυπες μορφές της IgA νεφροπάθειας

10.6.1

Νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων με IgA εναποθέσεις

10.6.1.1

Συνιστάται θεραπεία όπως στη περίπτωση της νόσου των ελάχιστων αλλοιώσεων (βλέπε Κεφάλαιο 5) σε νεφρωστικούς ασθενείς με ιστοπαθολογικά ευρήματα νόσου ελαχίστων αλλοιώσεων με μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA στη βιοψία νεφρού. (2Β)

10.6.2

Οξεία νεφρική βλάβη σε συνδυασμό με μακροσκοπική αιματουρία

10.6.2.1

Να διενεργείται επαναληπτική βιοψία νεφρού σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια με οξεία νεφρική βλάβη που συνδυάζεται με μακροσκοπική αιματουρία αν 5 ημέρες μετά την έναρξη της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, δεν υπάρχει βελτίωση. (μη διαβαθμισμένη)

10.6.2.2

Προτείνεται γενική υποστηρικτική φροντίδα για την οξεία νεφρική βλάβη στην IgA νεφροπάθεια, όταν η βιοψία νεφρού που εκτελείται κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου μακροσκοπικής αιματουρίας δείχνει μόνο οξεία σωληναριακή νέκρωση και ερυθροκυτταρικούς κυλίνδρους. (2C)

10.6.3

Μηνοειδική IgA νεφροπάθεια

10.6.3.1

Ορίστε την IgA νεφροπάθεια ως μηνοειδική εφόσον υπάρχουν στη νεφρική βιοψία μηνοειδείς σχηματισμοί σε περισσότερα από το 50% των σπειραμάτων σε συνδυασμό με ταχεία προοδευτική ελάττωση της νεφρικής λειτουργίας. (μη διαβαθμισμένη)

10.6.3.2

Προτείνεται η αγωγή με στεροειδή και κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια και ταχεία εξελισσόμενη μηνοειδική μορφή, ανάλογη με τη θεραπεία της ANCA αγγειίτιδας  (βλέπε Κεφάλαιο 13). (2D)

Κεφάλαιο 11: Νεφρίτιδα της πορφύρας Henoch-Schönlein

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο θα επικεντρωθεί στη θεραπεία της νεφρίτιδας του HSP σε ενήλικες και παιδιά. Οι επιπτώσεις στο κόστος για το παγκόσμιο εφαρμογή της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο Κεφάλαιο 2.

11.1: Θεραπεία της νεφρίτιδας της προρφύρας Henoch-Schönlein στα παιδιά

11.1.1

Προτείνεται τα παιδιά με νεφρίτιδα της πορφύρας Henoch-Schönlein και επίμονη πρωτεϊνουρία > 0,5-1 g/d ανά 1,73 m2 να αντιμετωπίζονται με ACE-i ή ARBs. (2D)

11.1.2

Προτείνεται τα παιδιά με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1 g/d ανά 1,73 m2, μετά από δοκιμή με ACE-i ή ARBs, και GFR > 50 ml/min/1,73 m2 να αντιμετωπίζονται, όπως επί IgA νεφροπάθειας, με 6-μηνη αγωγή με κορτικοστεροειδή (βλέπε κεφάλαιο 10). (2D)

11.2: Θεραπεία της μηνοειδικής νεφρίτιδας της προρφύρας Henoch-Schönlein στα παιδιά

11.2.1

Προτείνεται τα παιδιά με μηνοειδική νεφρίτιδα της πορφύρας Henoch-Schönlein με νεφρωσικό σύνδρομο και / ή επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία να αντιμετωπίζονται παρόμοια με τη μηνοειδική IgA νεφροπάθεια (βλέπε οδηγία 10.6.3). (2D)

11.3: Πρόληψη της νεφρίτιδας της προρφύρας Henoch-Schönlein στα παιδιά

11.3.1

Συνιστάται να μη δίνονται κορτικοστεροειδή για την πρόληψη της νεφρίτιδας ης προρφύρας Henoch-Schönlein (1Β)

11.4: Νεφρίτιδα της προρφύρας Henoch-Schönlein στους ενήλικες

11.4.1

Προτείνεται η νεφρίτιδα προρφύρας Henoch-Schönlein σε ενήλικες να αντιμετωπίζεται όπως και στα παιδιά. (2D)

Κεφάλαιο 12: Νεφρίτιδα του λύκου

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για το LN σε ενήλικες και παιδιά. Οι επιπτώσεις στο κόστος για το παγκόσμιο εφαρμογή της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο Κεφάλαιο 2.

Πλαίσιο συζήτησης

Η εμπλοκή των νεφρών στον συστηματικό λύκο, γνωστή ως LN, είναι η μεγαλύτερη συχνά λόγω συσσώρευσης σπειραματικών ανοσοσυμπλεγμάτων, που οδηγεί σε σπειραματική φλεγμονή και, αν δεν ελεγχθεί, επίσης περιλαμβάνει το νεφρικό διάμεσο. Το νεφρό μπορεί επίσης να υποστούν βλάβη από άλλους μηχανισμούς, όπως θρόμβωση μικροαγγειοπάθεια. Οι ασθενείς με LN με LN έχουν χειρότερη αποτελέσματα από όσα δεν έχουν συμμετοχή νεφρών.586-588 Αυτή η κακή πρόγνωση εξηγείται μόνο εν μέρει από τον κίνδυνο CKD και ESRD, υποδεικνύοντας ότι το LN είναι μια εκδήλωση a πιο σοβαρή μορφή συστηματικού λύκου. Η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικού νεφρού Η νόσος του συστημικού λύκου είναι περίπου 38%. Από εκείνους που αναπτύσσουν κλινική LN, το 40-60% έχει εμφανή νεφρική νόσο την εποχή εκείνη ο διαβήτης διαγνωρίζεται.589-591 Η συχνότητα εμφάνισης της νεφρικής δυσλειτουργίας διαφέρει με την εθνικότητα. Καυκάσιοι (Ευρωπαίοι, Ευρωπαίοι Αμερικανοί. 12-33%) είναι λιγότερο πιθανό να έχουν LN από μαύρο (Αφρικανική αμερικανική, Αφρο-Καραϊβική, 40-69%), Ισπανόφωνος (36-61%) ή ασιατικούς (Ινδούς, Κινέζους, 47-53%). Με βάση τη βάση δεδομένων των Υπηρεσιών Νεφρικών Δεδομένων των Ηνωμένων Πολιτειών, μεταξύ του 1996 και του 2004 η επίπτωση του ΕΣΑΚ που αποδόθηκε στην Το LN σε ενήλικες ήταν 4,5 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο στον γενικό πληθυσμό πληθυσμό, 592 αλλά ήταν μεγαλύτερος στους μαύρους (17-20 / εκατομμύρια) και Ισπανόφωνοι (6 / εκατομμύρια) από τους Καυκάσιους (2,5 / εκατομμύρια). Ομοίως, μια αναδρομική κοόρτη από το Ηνωμένο Βασίλειο διαπίστωσε ότι το 19% του Καυκάσιοι και το 62% των μαύρων με LN προχώρησε ESRD.593 Σε πληθυσμό Σαουδικής Αραβίας, το 12% των ασθενών με LN αναπτύχθηκε ESRD.589,594 Ο επιπολασμός του CKD στο οι ασθενείς με συστηματικό λύκο είναι δύσκολο να εκτιμηθούν, αλλά επειδή οι τρέχουσες θεραπείες προκαλούν πλήρη ύφεση μόνο περίπου το 50% των ατόμων με LN, CKD είναι πιθανό να είναι συνηθισμένα. Η παρουσία LN πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε οποιοδήποτε ασθενή με λύκο με διαταραχή της λειτουργίας των νεφρών, πρωτεϊνουρία, υπέρταση ή εγκεφαλοπάθεια ενεργό ίζημα ούρων. Ένα ενεργό ίζημα περιλαμβάνει αιματουρία, ιδιαίτερα τα αγκανόκυττα που υποδηλώνουν σπειραματική αιμορραγία, λευκοκυτταρία απουσία μόλυνσης και ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια χτυπήματα. Το LN πρέπει να επιβεβαιωθεί με βιοψία νεφρού. Η ιστολογική τα ευρήματα παρέχουν τη βάση για τις συστάσεις θεραπείας για το LN.

12.1: Κλάσης I νεφρίτιδα του λύκου (ελάχιστη - μεσαγγειακή νεφρίτιδα του λύκου)

12.1.1

Προτείνεται οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου κλάσης I να αντιμετωπίζονται όπως υπαγορεύεται από τις εξωνεφρικές κλινικές εκδηλώσεις του λύκου. (2D)

12.2: Κλάσης II νεφρίτιδα του λύκου (μεσαγγειακή - υπερπλαστική νεφρίτιδα του λύκου)

12.2.1

Προτείνεται η αντιμετώπιση των ασθενών με νεφρίτιδα του λύκου κλάσης ΙΙ και πρωτεϊνουρία < 1g/d όπως υπαγορεύονται από τις εξωνεφρικές κλινικές εκδηλώσεις του λύκου. (2D)

12.2.2

Προτείνεται οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου κλάσης ΙΙ και πρωτεϊνουρία > 3g /d να υποβάλλονται σε θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή αναστολείς της καλσινευρίνης, όπως περιγράφεται για τη νόσο των ελάχιστων αλλοιπωσεων (βλέπε κεφάλαιο 5). (2D)

12.3: Κλάσης III (εστιακή) και κλάσης IV (διάχυτη) νεφρίτιδα του λύκου - αρχική θεραπεία

12.3.1

Συνιστάται ως αρχική θεραπεία τα κορτικοστεροειδή (1Α), σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (1Β) ή MMF. (1Β)

12.3.2

Σε περίπτωση επιδείνωσης της νεφρίτιδας του λύκου (αύξηση της κρεατινίνης, επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας) στη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας, προτείνεται, είτε να γίνει αλλαγή σε ένα εναλλακτικό συνιστώμενο αρχικό θεραπευτικό σχήμα, είτε να επαναληφθεί η βιοψία των νεφρών για την καθοδήγηση της περαιτέρω θεραπείας. (2D)

12.4: Κλάσης III (εστιακή) και κλάσης IV (διάχυτη) νεφρίτιδα του λύκου - θεραπεία συντήρησης

12.4.1

Συνιστάται, μετά την ολοκλήρωση της αρχικής θεραπείας, οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου κλασης III και IV να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη (1,5-2,5 mg/kg ημερησίως) ή MMF (1-2 g ημερησίως σε διηρημένες δόσεις) σε συνδυασμό με χαμηλή δόση κπρτικοστεροειδών από το στόμα (≤10 mg ημερησίως ισοδύναμου πρεδνιζόνης). (1Β)

12.4.2

Σε ασθενείς με δυσανεξία στο MMF και την αζαθειοπρίνη, προτείνεται να δοθεί  ως θεραπεία συντήρησης συνδυασμός αναστολέα της καλσινευρίνης με χαμηλή δόση κορτικοστεροειδούς. (2C)

12.4.3

Προτείνεται εφόσον επιετυχθεί πλήρης ύφεση, η θεραπεία συντήρησης να συνεχιστεί τουλάχιστον για 1 χρόνο πριν εξεταστεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της ανοσοκαταστολής. (2D)

12.4.4

Εάν δεν έχει επιτευχθεί πλήρης ύφεση μετά από 12 μήνες θεραπείας συντήρησης, εξετάστε το ενδεχόμενο επανάληψης της βιοψία νεφρού πριν αποφασισθεί εάν είναι ενδεδειγμένη η αλλαγή της θεραπείας. (μη διαβαθμισμένη)

12.4.5

Εάν στη περίοδο σταδιακής μείωσης της θεραπείας συντήρησης επιδεινωθεί η νεφρική λειτουργία και / ή η πρωτεϊνουρία, προτείνεται η αναβάθμιση της θεραπείας στο προηγούμενο επίπεδο ανοσοκαταστολής που έλεγχε τη νεφρίτιδα του λύκου. (2D)

12.5: Κλάσης IV νεφρίτιδα του λύκου (μεμβρανώδης νεφρίτιδα του λύκου)

12.5.1

Συστήνεται οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου κλάσης IV, που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία και μη-νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία να αντιμετωπίζονται με αντιπρωτεινουρικά και αντιυπερτασικά φάρμακα, και να λαμβάνουν κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες μόνο εφόσον και όπως υπαγορεύεται από τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις του συστημικού λύκου. (2D)

12.5.2

Προτείνεται οι ασθενείς με 'αμιγή" κλάσης IV νεφρίτιδα του λύκου και επίμονη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία να υποβάλλονται σε θεραπεία με συνδυασμό κορτικοστερεοειδούς με έναν πρόσθετο ανοσοκατασταλτικό παράγοντα: κυκλοφωσφαμίδη (2C), CNI (2C), MMF (2D) ή αζαθειοπρίνη (2D).

12.6: Γενική θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου

12.6.1

Προτείνεται σε όλους τους ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, οιασδήποτε τάξης, η χορήγηση υδροξυχλωροκίνης (μέγιστη ημερήσια δόση: 6-6,5 mg/kg ιδανικού σωματικού βάρους), εκτός εάν έχουν συγκεκριμένη αντένδειξη για αυτόν τον παράγοντα. (2C)

12.7: Κλάσης VI νεφρίτιδα του λύκου (προχωρημένη σκληρυντική νεφρίτιδα του λύκου)

12.7.1

Συνιστάται οι ασθενείς με κλάσης VI νεφρίτιδα του λύκου να θεραπεύινται με κορτικοστεροειδή και ανοσοκατασταλτικά μόνο εφόσον και όπως υπαγορεύεται από τις εξωνεφρικές εκδηλώσεις του συστημικού λύκου. (2D)

12.8: Υποτροπή της νεφρίτιδας του λύκου

12.8.1

Προτείνεται η υποτροπή της νεφρίτιδας του λύκου, μετά από πλήρη ή μερική ύφεση, να αντιμετωπιστεί με την αρχική θεραπεία ακολουθούμενη από τη θεραπεία συντήρησης που ήταν αποτελεσματική για την επίτευξη της αρχικής ύφεσης. (2Β)

12.8.1.1

Στη περίπτωση που η επανάληψη της αρχικής θεραπείας θέτει τον ασθενή σε κίνδυνο υπερβολικής έκθεσης σε κυκλοφωσφαμίδη, προτείνεται να χρησιμοποιηθεί ένα αρχικό σχήμα που δεν βασίζεται σε κυκλοφωσφαμίδη (Αγωγή D, Πίνακας 28). (2Β)

12.8.2

Εξετάστε το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας νεφρούς κατά την υποτροπή της νεφρίτιδας του λύκου όταν υπάρχει υποψία ότι η ιστολογική κλάση έχει αλλάξει ή όταν δεν είναι σαφές αν η αύξηση της κρεατινίνης ορού και / ή η επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας αντιπροσωπεύει δραστηριότητα ή χρονιότητα της νόσου. (μη διαβαθμισμένη)

12.9: Θεραπεία της ανθεκτικής νόσου

12.9.1

Σε ασθενείς με επιδείνωση της κρεατινίνης ορού και / ή της πρωτεϊνουρίας μετά την ολοκλήρωση ενός από τα αρχικά θεραπευτικά σχήματα, εξετάστε το ενδεχόμενο απαναληπτικής βιοψίας νεφρού για να διακρίνετε την ενεργό νεφρίτιδα του λύκου από τη δημιουργία ουλών. (μη διαβαθμισμένη)

12.9.2

Θεραπεύστε ασθενείς με επιδείνωση της κρεατινίνης ορού και / ή της πρωτεϊνουρίας που συνεχίζουν να έχουν ενεργό νεφρίτιδα του λύκου, με βάση τη βιοψία νεφρού, με ένα από τα εναλλακτικά αρχικά θεραπευτικά σχήματα (βλ. Ενότητα 12.3). (μη διαβαθμισμένη)

12.9.3

Προτείνεται σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε περισσότερα από ένα από τα συνιστώμενα αρχικά σχήματα (βλέπε Τμήμα 12.3) να εξετάζεταιτο ενδεχόμενο θεραπείας με rituximab, i.v. ανοσοσφαιρίνη ή CNI. (2D)

12.10: Συστηματικός λύκος και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια

12.10.1

Προτείνεται η αντιμετώπιση του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου (APS) που προσβάλλει και τους νεφρούς σε ασθενείς με συστηματικό λύκο, με ή χωρίς νεφρίτιδα του λύκου, με αντιπηκτική αγωγή (στόχος διεθνής κανονικοποιημένος λόγος [INR] 2-3).(2D)

12.10.2

Προτείνεται η αντιμετώπιση των ασθενών με συστηματικό λύκο και θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα (ΤΤΡ) με αλλαγή πλάσματος, όπως για τους ασθενείς με ΤΤΡ χωρίς συστηματικό λύκο. (2D)

12.11: Συστηματικός λύκος και εγκυμοσύνη

12.11.1

Προτείνεται να συμβουλεύονται οι γυναίκες να καθυστερούν την εγκυμοσύνη μέχρι να επιτευχθεί πλήρης ύφεση της νεφρίτιδας του λύκου. (2D)

12.11.2

Συνιστάται να μην χρησιμοποιούνται η κυκλοφωσφαμίδη, το MMF, οι ACE-I και ARBs κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. (1Α)

12.11.3

Προτείνεται η συνέχιση της αγωγής με υδροξυχλωροκίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. (2Β)

12.11.4

Συνιστάται η μετάβαση των ασθενών με νεφρίτιδα του λύκου που καθίστανται έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με MMF σε αζαθειοπρίνη. (1Β)

12.11.5

Συνιστάται οι ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου που υποτροπιάζουν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, να λαμβάνουν θεραπεία με κορτικοστεροειδή και, ανάλογα με τη σοβαρότητα της υποτροπής, αζαθειοπρίνη. (1Β)

12.11.6

Εάν οι έγκυοι ασθενείς λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ή αζαθειοπρίνη, προτείνεται να μη γίνεται σταδιακή μείωση της αγωγής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τουλάχιστον 3 μήνες μετά την παράδοση. (2D)

12.11.7

Προτείνεται η χορήγηση χαμηλής δόσης ασπιρίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την μείωση του κινδύνου απώλειας του εμβρύου. (2C)

12.12: Νεφρίτιδα του λύκου στα παιδιά

12.12.1

Προτείνεται τα παιδιά με νεφρίτιδα του λύκου να λαμβάνουν τις ίδιες θεραπείες με τους ενήλικες με νεφίτιδα του λύκου, σε δοσολογία υπολογισμένη με βάση το μέγεθος των ασθενών και το GFR. (2D)

Κεφάλαιο 13: Ανοσοπενική εστιακή και τμηματική νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για το LN σε ενήλικες και παιδιά. Οι επιπτώσεις στο κόστος για το παγκόσμιο εφαρμογή της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο Κεφάλαιο 2.

13.1: Αρχική θεραπεία της ανοσοπενικής εστιακής και τμηματικής νεκρωτικής σπειραματονεφρίτιδας

13.1.1

Συνιστάται για την αρχική θεραπεία η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης και των κορτικοστεροειδών. (1Α)

13.1.2

Συνιστάται η χρήση του rituximab και των κορτικοστεροειδών ως εναλλακτικής αρχικής θεραπείας σε ασθενείς χωρίς σοβαρή νόσο ή στους οποίους η κυκλοφωσφαμίδη αντενδείκνυται. (1Β)

13.2: Ειδικές ομάδες ασθενών

13.2.1

Συνιστάται η προσθήκη πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση ή παρουσιάζουν ταχεία αύξηση της κρεατινίνης ορού. (1C)

13.2.2

Προτείνεται η προσθήκη πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς με διάχυτη πνευμονική αιμορραγία. (2C)

13.2.3

Προτείνεται η προσθήκη πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς με σύνδρομο επικάλυψης ANCA αγγειίτιδας και αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδας, σύμφωνα με τα προτεινόμενα κριτήρια και θεραπευτικά σχήματα για την αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα (βλέπε κεφάλαιο 14). (2D)

13.2.4

Προτείνεται η διακοπή της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη μετά από 3 μήνες σε ασθενείς οι οποίοι παραμένουν εξαρτώμενα από τη κάθαρση και σε αυτούς που δεν έχουν εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου. (2C)

13.3: Θεραπεία συντήρησης

13.3.1

Συνιστάται θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που έχουν επιτύχει ύφεση. (1Β)

13.3.2

Προτείνεται τη συνέχιση της θεραπείας συντήρησης τουλάχιστον για 18 μήνες σε ασθενείς που παραμένουν σε πλήρη ύφεση. (2D)

13.3.3

Συνιστάται να μην δίνεται θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που εξαρτώνται από την αιμοκάθαρση και δεν έχουν εξωγενείς εκδηλώσεις της νόσου. (1C)

13.4: Επιλογή φαρμάκου για τη θεραπεία συντήρησης

13.4.1

Συνιστάται ως θεραπεία συντήρησης η αζαθειοπρίνη 1-2 mg/kg/ημέρα από το στόμα. (1Β)

13.4.2

Προτείνεται η χρήση του MMF, μέχρι 1 g δύο φορές ημερησίως, για τη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς που είναι αλλεργικοί ή εμφανίσζουν δυσανεξία στην αζαθειοπρίνη. (2C)

13.4.3

Προτείνεται η χορήγηση τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης ως συμπλήρωμα στη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με προσβολή της ανώτερης αναπνευστικής οδού. (2Β)

13.4.4

Προτείνεται η χρήση της μεθοτρεξάτης (αρχικά 0,3 mg/kg εβδομαδιαίως, μέγιστη 25 mg εβδομαδιαίως) για τη θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς δυσανεξία στην αζαθειοπρίνη και το MMF, αλλά όχι όταν το GFR είναι < 60 ml/min/1,73 m2. (1C)

13.4.5

Συνιστάται να μην χρησιμοποιείται το etanercept ως επικουρική θεραπεία. (1Α)

13.5: Θεραπεία της υποτροπής

13.5.1

Συνιστάται η θεραπεία ασθενών με σοβαρή υποτροπή της ANCA αγγειίτιδας  (απειλητική για τη ζωή ή για τα όργανα) σύμφωνα με τις ίδιες οδηγίες όπως και για την αρχική θεραπεία (βλέπε Ενότητα 13.1). (1C)

13.5.2

Προτείνεται η θεραπεία άλλων υποτροπών της ANCA αγγειίτιδας με την επανέναρξη της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας ή την αύξηση της δόσης της με παράγοντες άλλους από τη κυκλοφωσφαμίδη, συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγής ή αύξησης της δόσης των κορτικοστεροειδών, με ή χωρίς αζαθειοπρίνη ή MMF. (2C)

13.6: Θεραπεία της ανθεκτικής νόσου

13.6.1

ε ANCA σπειραματονεφρίτιδα ανθεκτική στην θεραπεία επαγωγής με κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοστεροειδή, συνιστάται η προσθήκη της ριτουξιμάμπης (1C) και προτείνεται η i.v. ανοσοσφαιρίνη (2C) ή πλασμαφαίρεση (2D) ως εναλλακτικές λύσεις.

13.7: Παρακολούθηση

13.7.1

Προτείνεται να μην γίνονται αλλαγές στην ανοσοκαταστολή με βάση τις μεταβολές του τίτλου των ANCA και μόνο. (2D)

13.8: Μεταμόσχευση

13.8.1

Συνιστάται η αναβολή της μεταμόσχευσης νεφρού μέχρις ότου οι ασθενείς επιτύχουν πλήρη εξωνεφρική ύφεση για 12 μήνες. (1C)

13.8.2

Συνιστάται να μην αναβάλλεται η μεταμόσχευση νεφρού σε ασθενείς που βρίσκονται σε πλήρη ύφεση αλλά εξακολουθούν να είναι ANCA-θετικοί. (1C)

Κεφάλαιο 14: Σπειραματονεφρίτιδα από αντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης

Εισαγωγή

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για το LN σε ενήλικες και παιδιά. Οι επιπτώσεις στο κόστος για το παγκόσμιο εφαρμογή της παρούσας κατευθυντήριας γραμμής εξετάζονται στο Κεφάλαιο 2.

14.1: Θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας από αντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα)

14.1.1

Συνιστάται η έναρξη ανοσοκαταστολής με κυκλοφωσφαμίδη και κορτικοστεροειδή και επιπροσθέτως πλασμαφαίρεση (βλέπε Πίνακα 31) σε όλους τους ασθενείς με αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα, εκτός από εκείνους που εξαρτώνται από την αιμοκάθαρση κατά την παρουσίαση και έχουν μηνοειδείς σχηματισμούς στο 100% των σπειραμάτων σε ένα επαρκές δείγμα βιοψίας νεφρού και δεν έχουν πνευμονική αιμορραγία. (1Β)

14.1.2

Να γίνεται έναρξη της θεραπείας για την αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα χωρίς καθυστέρηση μόλις επιβεβαιωθεί η διάγνωση. Εάν υπάρχει μεγάλη υποψία για τη διάγνωση, θα ήταν σκόπιμη η χορήγηση υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών και η έναρξη πλασμαφαίρεσης (Πίνακας 31), ενώ αναμένεται η επιβεβαίωση. (μη διαβαθμισμένη)

14.1.3

Δεν συνιστάται ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης για την αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα. (1D)

14.1.4

Αναστείλετε τη μεταμόσχευση νεφρού μετά από αντι-GBM σπειραματονεφρίτιδα μέχρις ότου τα  αντι-GBM αντισώματα να μην είναι ανιχνεύσιμα για τουλάχιστον 6 μήνες. (μη διαβαθμισμένη)

 


Εκτύπωση   Email

Βιβλιογραφία 1

Am J Nephrol. 1988;8(2):85-9.

The importance of sample size in the interpretation of the renal biopsy

Corwin HL1, Schwartz MM, Lewis EJ.

The number of abnormal glomeruli present in a renal biopsy can be viewed as a binomial distribution. Recognition of this fact permits a quantitative assessment of the effect of biopsy sample size in renal biopsy interpretation. If the percent of glomerular involvement in a biopsy is used to determine the severity of a focal glomerular lesion, a small biopsy sample size will lead to considerable misclassification of disease severity. In addition, a small biopsy sample size will make the exclusion of focal disease difficult.

Βιβλιογραφία 2

Clin Chem. 2005 Sep;51(9):1577-86. Epub 2005 Jul 14.

Use of protein:creatinine ratio measurements on random urine samples for prediction of significant proteinuria: a systematic review.

Price CP1, Newall RG, Boyd JC.

Proteinuria is recognized as an independent risk factor for cardiovascular and renal disease and as a predictor of end organ damage. The reference test, a 24-h urine protein estimation, is known to be unreliable. A random urine protein:creatinine ratio has been shown to correlate with a 24-h estimation, but it is not clear whether it can be used to reliably predict the presence of significant proteinuria.

METHODS: We performed a systematic review of the literature on measurement of the protein:creatinine ratio on a random urine compared with the respective 24-h protein excretion. Likelihood ratios were used to determine the ability of a random urine protein:creatinine ratio to predict the presence or absence of proteinuria.

RESULTS: Data were extracted from 16 studies investigating proteinuria in several settings; patient groups studied were primarily those with preeclampsia or renal disease. Sensitivities and specificities for the tests ranged between 69% and 96% and 41% and 97%, respectively, whereas the positive and negative predictive values ranged between 46% and 95% and 45% and 98%, respectively. The positive likelihood ratios ranged between 1.8 and 16.5, and the negative likelihood ratios between 0.06 and 0.35. The cumulative negative likelihood ratio for 10 studies on proteinuria in preeclampsia was 0.14 (95% confidence interval, 0.09-0.24).

CONCLUSION: The protein:creatinine ratio on a random urine specimen provides evidence to "rule out" the presence of significant proteinuria as defined by a 24-h urine excretion measurement.

Βιβλιογραφία 3

Kidney Int. 2009 Dec; 76(12): 1284–1288.

A prospective study of protein excretion using short-interval timed urine collections in patients with lupus nephritis

Fine DM, Ziegenbein M, Petri M, Han EC, McKinley AM, Chellini JW, Nagaraja HN, Carson KA, Rovin BH.

The 24-h urine protein-to-creatinine ratio is the gold standard in evaluating proteinuria in lupus nephritis; however, the urine collection is inconvenient to the patient. Random spot urine protein-to-creatinine ratios, although convenient, have poor agreement with the 24-h ratios in these patients. Here, we sought to define a timed collection interval providing accurate and precise data and patient convenience. Urine from 41 patients, in 2 medical centers, with biopsy-proven lupus nephritis was collected at 6-h intervals for 24 h. The protein-to-creatinine ratio of each short collection was then compared with that of a 24-h collection made by combining the 6-h samples. A first morning void and spot urine samples were collected before and after the 24-h collection, respectively. There was significant diurnal variation with peak proteinuria at 6-12 h and nadir at 18-24 h. Each 6-h collection showed excellent correlation and concordance with the 24-h protein-to-creatinine ratio, but the 12-24-h interval had the best agreement. In contrast to the random spot urines, the first morning void also had excellent correlation and concordance, but underestimated the 24-h protein-to-creatinine ratio. Our study shows that a 12-h overnight urine collection is the best surrogate, with excellent agreement with the 24-h protein-to-creatinine ratio, and it is convenient for patients. There was little variability between centers, an important feature for clinical trials.

Βιβλιογραφία 4

Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):707-11. Epub 2005 Feb 15.

Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome.

Branten AJ, Vervoort G, Wetzels JF.

BACKGROUND: In daily clinical practice creatinine clearance is used as marker of glomerular filtration rate (GFR). As a result of the tubular secretion process endogenous creatinine clearance (ECC) overestimates glomerular filtration rate, particularly in patients with impaired renal function. It has been suggested that the tubular handling of creatinine is altered in patients with a nephrotic syndrome.

METHODS: Inulin clearance (GFR) and creatinine clearance (ECC) have been simultaneously measured in a cohort of 42 patients with proteinuria and 45 healthy controls. The clearance of creatinine by tubular secretion (TScreat) can be estimated by ECC-GFR. TScreat was calculated in both groups. Regression analysis was performed to identify factors that independently influence tubular creatinine secretion.

RESULTS: The mean age (+/-SD) of the patients was 41+/-13 years, serum albumin 26+/-9 g/l, median (IQR) proteinuria 4.5 (3.6-8.2) g/10 mmol creatinine, serum creatinine 103 (84-143) micromol/l, ECC 85 (69-118) ml/min/1.73 m2, and GFR 54 (36-83) ml/min/1.73 m2. Median TScreat amounted to 29 (21-36) ml/min/1.73 m2. In the healthy controls serum creatinine was 75 (70-81) micromol/l, ECC 118 (109-125) ml/min/1.73 m2, GFR 106 (102-115) ml/min/1.73 m2, and TScreat 11 (3.5-19) ml/min/1.73 m2. By regression analysis serum albumin was identified as an independent predictor of tubular creatinine secretion. We divided the patients in two subgroups based on serum albumin levels. TScreat was 24 (14-29) ml/min/1.73 m2 in patients with serum albumin levels >25.8 g/l, and 36 (28-54) ml/min/1.73 m2 in patients with serum albumin levels

CONCLUSION: Serum albumin levels influence tubular creatinine secretion. As a result, the endogenous creatinine clearance as well as estimated GFR using a modified MDRD equation more pronouncedly overestimate glomerular filtration rate in nephrotic syndrome.

Βιβλιογραφία 5

Clin J Am Soc Nephrol. 2009 May;4(5):899-906. doi: 10.2215/CJN.05371008. Epub 2009 Apr 30.

Estimating glomerular filtration rate: Cockcroft-Gault and Modification of Diet in Renal Disease formulas compared to renal inulin clearance.

Botev R, Mallié JP, Couchoud C, Schück O, Fauvel JP, Wetzels JF, Lee N, De Santo NG, Cirillo M.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Evaluation of renal function by estimation of the glomerular filtration rate (GFR) is very important for the diagnosis and treatment of patients with chronic kidney disease (CKD). The Cockcroft-Gault (CG) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formulas are the most commonly used estimations.

DESIGN, SETTING, PARTICIPANTS, & MEASUREMENTS: Estimated GFR values by each formula were compared with measured GFR (mGFR) by renal inulin clearance in 2208 European adults (46% women, 1.4% Caribbean blacks), with and without CKD, and mean mGFR 72.4 +/- 39.0 (range 2.2 to 177.2) ml/min/1.73 m(2).

RESULTS: Overall, the CG and MDRD formulas showed bias (mean difference) -3.5 ml/min/1.73 m(2) (5.3%), P < 0.001, and -9.8 ml/min/1.73 m(2) (-6.4%), P < 0.001; precision (SD of bias) 21.5 ml/min/1.73 m(2) (43.1%) and 20.0 ml/min/1.73 m(2) (33.0%); limits of agreement (2 SD by Bland-Altman method) 39.5 to -46.5 (range 86.0) ml/min/1.73 m(2) and 30.2 to -49.8 (range 80.0) ml/min/1.73 m(2); and accuracy within +/-30% of mGFR 70.8 and 69.0%, respectively. Both formulas showed a trend for decreasing accuracy with lower mGFR levels. According to the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)-CKD classification's five GFR groups, the CG and MDRD formulas properly assigned 61.6 and 57.1% of the entire population and had a range of positive predictive values 42.6 to 81.8% and 39.6 to 85.2% and of negative predictive values 81.7 to 96.6% and 76.4 to 97.5%, respectively.

CONCLUSION: The CG and MDRD formulas had some limitations for proper GFR estimation and K/DOQI-CKD classification by GFR levels alone.

Βιβλιογραφία 6

Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Oct;4(10):1670-6. doi: 10.2215/CJN.04140609. Epub 2009 Sep 17.

Can we personalize treatment for kidney diseases?

Rovin BH, McKinley AM, Birmingham DJ.

The idea of individualizing therapies to obtain optimal clinical results is not new but has only recently been applied to kidney diseases. Nonetheless, kidney disorders present a variety of opportunities to personalize medicine. Here, the heterogeneity of kidney disorders is reviewed to provide a rationale for pursuing personalized medicine. Data on adjusting therapy on the basis of pharmacogenetics/genomics and pharmacodynamics are summarized to demonstrate where the field is, and biomarker studies that reflect the future of personalized medicine are discussed. The goal of this review is to demonstrate that we can personalize therapy for kidney diseases but that considerable investment in new research will be required for personalized medicine to be routinely used in nephrology clinics.

Βιβλιογραφία 7

Ann Intern Med. 2011 Apr 19;154(8):541-8. doi: 10.7326/0003-4819-154-8-201104190-00335. Epub 2011 Mar 14.

Systematic review: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier.

Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K.

BACKGROUND: The optimal blood pressure target in patients with chronic kidney disease (CKD) is unclear.

PURPOSE: To summarize trials comparing lower versus higher blood pressure targets in adult patients with CKD and focus on proteinuria as an effect modifier.

DATA SOURCES: MEDLINE and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (July 2001 through January 2011) were searched for reports from randomized, controlled trials with no language restriction.

STUDY SELECTION: Authors screened abstracts to identify reports from trials comparing blood pressure targets in adults with CKD that had more than 50 participants per group; at least 1-year follow-up; and outcomes of death, kidney failure, cardiovascular events, change in kidney function, number of antihypertensive agents, and adverse events.

DATA EXTRACTION: Reviewers extracted data on study design, methods, sample characteristics, interventions, comparators, outcomes, number of medications, and adverse events and rated study quality and quality of analyses for proteinuria subgroups.

DATA SYNTHESIS: Three trials with a total of 2272 participants were included. Overall, trials did not show that a blood pressure target of less than 125/75 to 130/80 mm Hg is more beneficial than a target of less than 140/90 mm Hg. Lower-quality evidence suggests that a low target may be beneficial in subgroups with proteinuria greater than 300 to 1000 mg/d. Participants in the low target groups needed more antihypertensive medications and had a slightly higher rate of adverse events.

LIMITATIONS: No study included patients with diabetes. Trial duration may have been too short to detect differences in clinically important outcomes, such as death and kidney failure. Ascertainment and reporting of adverse events was not uniform.

CONCLUSION: Available evidence is inconclusive but does not prove that a blood pressure target of less than 130/80 mm Hg improves clinical outcomes more than a target of less than 140/90 mm Hg in adults with CKD. Whether a lower target benefits patients with proteinuria greater than 300 to 1000 mg/d requires further study.

Βιβλιογραφία 8

In: Molony DA, Craig JC (eds). Evidencebased Nephrology, 1st edn. John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2008, pp 311–322.

Progression of kidney disease: diagnosis and management

Agarwal A, Haddad N, Hebert LA.

Βιβλιογραφία 9

Pediatrics. 2004 Aug;114(2 Suppl 4th Report):555-76.

The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in children and adolescents.

National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents.

Βιβλιογραφία 10

N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1639-50. doi: 10.1056/NEJMoa0902066.

Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children.

ESCAPE Trial Group, Wühl E, Trivelli A, Picca S, Litwin M, Peco-Antic A, Zurowska A, Testa S, Jankauskiene A, Emre S, Caldas-Afonso A, Anarat A, Niaudet P, Mir S, Bakkaloglu A, Enke B, Montini G, Wingen AM, Sallay P, Jeck N, Berg U, Caliskan S, Wygoda S, Hohbach-Hohenfellner K, Dusek J, Urasinski T, Arbeiter K, Neuhaus T, Gellermann J, Drozdz D, Fischbach M, Möller K, Wigger M, Peruzzi L, Mehls O, Schaefer F.

BACKGROUND: Although inhibition of the renin-angiotensin system delays the progression of renal failure in adults with chronic kidney disease, the blood-pressure target for optimal renal protection is controversial. We assessed the long-term renoprotective effect of intensified blood-pressure control among children who were receiving a fixed high dose of an angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor.

METHODS: After a 6-month run-in period, 385 children, 3 to 18 years of age, with chronic kidney disease (glomerular filtration rate of 15 to 80 ml per minute per 1.73 m(2) of body-surface area) received ramipril at a dose of 6 mg per square meter of body-surface area per day. Patients were randomly assigned to intensified blood-pressure control (with a target 24-hour mean arterial pressure below the 50th percentile) or conventional blood-pressure control (mean arterial pressure in the 50th to 95th percentile), achieved by the addition of antihypertensive therapy that does not target the renin-angiotensin system; patients were followed for 5 years. The primary end point was the time to a decline of 50% in the glomerular filtration rate or progression to end-stage renal disease. Secondary end points included changes in blood pressure, glomerular filtration rate, and urinary protein excretion.

RESULTS: A total of 29.9% of the patients in the group that received intensified blood-pressure control reached the primary end point, as assessed by means of a Kaplan-Meier analysis, as compared with 41.7% in the group that received conventional blood-pressure control (hazard ratio, 0.65; confidence interval, 0.44 to 0.94; P=0.02). The two groups did not differ significantly with respect to the type or incidence of adverse events or the cumulative rates of withdrawal from the study (28.0% vs. 26.5%). Proteinuria gradually rebounded during ongoing ACE inhibition after an initial 50% decrease, despite persistently good blood-pressure control. Achievement of blood-pressure targets and a decrease in proteinuria were significant independent predictors of delayed progression of renal disease.

CONCLUSION: Intensified blood-pressure control, with target 24-hour blood-pressure levels in the low range of normal, confers a substantial benefit with respect to renal function among children with chronic kidney disease. Reappearance of proteinuria after initial successful pharmacologic blood-pressure control is common among children who are receiving long-term ACE inhibition. (ClinicalTrials.gov number, NCT00221845.)

Βιβλιογραφία 11

Am J Kidney Dis. 1994 Sep;24(3):427-36.

Risk factors for infection and immunoglobulin replacement therapy in adult nephrotic syndrome.

Ogi M, Yokoyama H, Tomosugi N, Hisada Y, Ohta S, Takaeda M, Wada T, Naito T, Ikeda K, Goshima S, et al.

Infection has been recognized as an important cause of morbidity and mortality in children with nephrotic syndrome. However, the incidence and severity of infection and the mechanisms responsible for the increased susceptibility to infection are still unclear in adults. We studied 86 consecutive adult patients with nephrotic syndrome but no diabetic nephropathy. Risk factors for infection were evaluated by logistic regression analysis. Infections were found in 16 patients (19%), of whom six died of infection and two developed end-stage renal failure associated with infection. The relative risk for bacterial infection among patients with serum immunoglobulin G (IgG) levels below 600 mg/dL was 6.74 compared with that for patients with serum IgG levels over 600 mg/dL (95% confidence interval, 1.22 to 36.32; P = 0.029). In patients with serum creatinine levels over 2.0 mg/dL, the relative risk of bacterial infection was 5.31 compared with patients with serum creatinine levels below 2.0 mg/dL (95% confidence interval, 1.08 to 26.09; P = 0.040). Intravenous immunoglobulin (10 to 15 g) was administered prospectively every 4 weeks to 18 patients with serum IgG levels below 600 mg/dL until serum IgG levels increased to over 600 mg/dL. Administration of immunoglobulin resulted in a decreased rate of bacterial infections to a level equal to that in patients with endogenous levels over 600 mg/dL. These data indicate that hypogammaglobulinemia and renal insufficiency are independent risk factors for bacterial infection in adult patients with nephrotic syndrome. The effects of intravenous immunoglobulin suggest that maintenance of serum IgG levels over 600 mg/dL may reduce the risk of infection.

Βιβλιογραφία 12

J Pediatr. 2003 Feb;142(2):145-8.

Varicella vaccination in children with nephrotic syndrome: a report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.

Furth SL, Arbus GS, Hogg R, Tarver J, Chan C, Fivush BA; Southwest Pediatric Nephrology Study Group.

OBJECTIVE: To evaluate the safety and immunogenicity of varicella vaccine in children with nephrotic syndrome, including those taking low-dose, alternate-day prednisone.

STUDY DESIGN: Prospective, open-label, multicenter clinical trial of varicella vaccine in a 2-dose regimen in US and Canadian children (12 months to <18 years) with nephrotic syndrome. Varicella Zoster Virus (VZV) antibody levels were measured after the first and second vaccine dose and yearly for 2 years. Patients were monitored for adverse reactions to vaccine, exposure to varicella, dermatomal zoster, and chickenpox.

RESULTS: Twenty-nine children, mean age 4.9 (SD 1.9) years, 45% receiving every-other-day steroids, received 2 vaccine doses. All patients seroconverted and had VZV antibody levels considered protective against breakthrough varicella (>or=5 gpELISA units) after 2 doses. At 2-year follow-up, all patients retained detectable antibody, and 91% (21 of 23) had levels >or=5 gpELISA units. There were no adverse events associated with vaccination.

CONCLUSIONS: Varicella vaccine was generally well tolerated and highly immunogenic in children with nephrotic syndrome, including those on low-dose, alternate-day prednisone.

Βιβλιογραφία 13

Nat Clin Pract Nephrol. 2008 Oct;4(10):550-9. doi: 10.1038/ncpneph0915. Epub 2008 Aug 26.

Remission of proteinuria in primary glomerulonephritis: we know the goal but do we know the price?

Philibert D, Cattran D.

Membranous nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis and IgA nephropathy are the most commonly recognized types of primary glomerulonephritis that progress to end-stage renal disease. Persistent proteinuria is a major determinant of such progression. Reduction of proteinuria slows progression of renal disease and improves renal survival, but many of the agents used to reduce proteinuria carry a considerable risk of toxicity. The assessment of benefit versus risk of these medications can be further complicated by the temporal disconnect between the onset of benefit and of serious adverse events. In addition, relapses are common in these disorders and there is often a need for retreatment. Such retreatment might lead to repeated and/or prolonged drug exposure and to the oversight or underestimation of the cumulative dose of these agents because of the potentially extended interval between relapses. Consequently, it is very important to constantly review each patient's status and take into account their age, comorbid conditions and cumulative drug exposure when assessing treatment options. The potentially delayed development of adverse events also emphasizes the need for long-term surveillance of patients who receive immunosuppressive treatment for glomerular disease, often well beyond their drug exposure period and even when the treatment has been successful.

Βιβλιογραφία 14

Pediatr Nephrol. 2001 Dec;16(12):1040-4.

Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome in Yorkshire, UK.

McKinney PA, Feltbower RG, Brocklebank JT, Fitzpatrick MM.

Against the background of the increasing incidence of many immune mediated childhood conditions, this study aimed to identify recent time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome. A population-based cohort of children (0-15 years) diagnosed according to strict criteria with nephrotic syndrome (NS) was ascertained within the northern UK region of Yorkshire between 1987 and 1998. South Asian ethnicity was assigned based on the child's full name using a dedicated computer algorithm and expert individual checks. NS was diagnosed in 194 children, 170 (88%) of whom were steroid sensitive. The incidence of steroid sensitive NS was 2.0/100,000 pyrs (95% CI 1.7-2.3), peaking in 1-4 year olds (4.1/100,000 pyrs). Over the 12-year study period incidence rates of steroid sensitive NS were fairly stable although south Asian children displayed significantly higher rates than non-south Asians (P<0.01). The size of our population-based series reflects the relative rarity of paediatric nephrotic syndrome but is nonetheless recent and includes larger numbers than previous reports. The absence of any increase in incidence over the last decade contrasts with other paediatric immune mediated conditions such as asthma and diabetes.

Βιβλιογραφία 15

Kidney Int. 1981 Dec;20(6):765-71.

Primary nephrotic syndrome in children: clinical significance of histopathologic variants of minimal change and of diffuse mesangial hypercellularity. A Report of the International Study of Kidney Disease in Children.

[No authors listed]

Βιβλιογραφία 16

Am J Kidney Dis. 2003 Mar;41(3):550-7.

Steroid-sensitive nephrotic syndrome: from childhood to adulthood.

Fakhouri F, Bocquet N, Taupin P, Presne C, Gagnadoux MF, Landais P, Lesavre P, Chauveau D, Knebelmann B, Broyer M, Grünfeld JP, Niaudet P.

BACKGROUND: The clinical presentation, treatment, and outcome of steroid-sensitive nephrotic syndrome (SSNS) during childhood have been extensively studied. Conversely, few data regarding the outcome in adulthood of childhood SSNS have been published previously. We undertook to conduct a retrospective study of the outcome in adulthood of a large cohort of patients diagnosed with an SSNS during childhood.

METHODS: We identified all children born between 1970 and 1975 who had been admitted to our institution for an SSNS. Data regarding the outcome in adulthood of these patients were obtained through mailed questionnaires or phone calls to patients and/or their parents or through attending physicians.

RESULTS: One hundred seventeen patients were identified. Data regarding the outcome of SSNS in adulthood were available for 102 patients (87.2%). Forty-three patients (42.2%) experienced at least one relapse of nephrotic syndrome in adulthood. By univariate analysis, young age at onset (

CONCLUSIONS: The incidence of childhood SSNS relapses in adulthood was relatively high in our study. Further studies are required to assess long-term complications in adults with relapses and a history of prolonged steroid and immunosuppressor use.

Βιβλιογραφία 17

Arch Dis Child. 1982 Jul;57(7):544-8.

Long-term outcome of primary nephrotic syndrome.

Koskimies O, Vilska J, Rapola J, Hallman N.

One hundred and fourteen children with primary nephrotic syndrome were followed up prospectively for periods of between 5 and 14 years. Urine samples from 94 of them became protein-free during the initial 8-week course of prednisone, and the outcome for these children was good: 74 of them have been free of symptoms for at least 3 years, 18 have had relapses during the last 3 years, and only one child still has proteinuria. All these children have normal renal function and blood pressure. One child died accidentally. Twenty children did not respond to the initial prednisone treatment. Thirteen of them had remissions later, of whom 2 have had relapses during the last 3 years. Seven were totally resistant to prednisone 4 of whom died in renal failure, the remaining 3 have persistent proteinuria with normal levels of creatinine; one has high blood pressure too. Remission during the initial treatment indicated a good prognosis, but two-thirds of the initial non-responders also fared well.

Βιβλιογραφία 18

J Am Soc Nephrol. 1997 May;8(5):769-76.

Prognostic significance of the early course of minimal change nephrotic syndrome: report of the International Study of Kidney Disease in Children.

Tarshish P, Tobin JN, Bernstein J, Edelmann CM Jr.

The ability to predict the course in children with newly diagnosed minimal change nephrotic syndrome (MCNS) may have significant therapeutic implications. Previous attempts based on data available at disease onset have not been successful. Therefore, it was investigated whether characterization of the initial response to adrenocortical steroids and the course during the early months of disease are predictive of the subsequent outcome. Three hundred-eighty-nine children with MCNS, diagnosed at onset, were treated with standard prednisone regimens and monitored for up to 17 yr (mean, 9.4 yr). They were classified, after 8 wk of therapy, as initial responders (complete remission) or initial nonresponders (continued proteinuria). Subsequent classifications included nonrelapsers, infrequent relapsers, and frequent relapsers. At 8 yr of follow-up, 80% of patients were in remission. Three-fourths of initial responders who remained in remission during the first 6-month period after initial therapy (nonrelapsers; 40% of the entire series) either continued in remission during their entire course or relapsed rarely. In contrast, initial relapsers, both frequent and infrequent, achieved a nonrelapsing course only after an average of 3 yr. Unremitting proteinuria during the initial 8 wk of treatment was followed by progression to ESRD in 21%. When proteinuria during the initial 8 wk continued through the subsequent 6 months, progression to renal failure occurred for 35%. Although 95% of children with MCNS do well, 4 to 5% die from complications or undergo progression to ESRD. Documentation of the early course aids in identifying those at increased risk for a poor outcome. More aggressive therapy may be indicated for these individuals.

Βιβλιογραφία 19

Lancet. 1961 Nov 18;2(7212):1103-10.

164 children with nephrosis.

Arneil GC.